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青龙衣化学成分及其体内外抗肿瘤实验研究

青龙衣化学成分及其体内外抗肿瘤实验研究

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作者：孟颍黑龙江中医药大学

学位级别：硕士

青龙衣是胡桃科胡桃属植物胡桃楸(Juglansmandshurica Maxim)未成熟果实的干燥果皮,近年来作为一种抗癌药物,已经被广泛应用于临床,尤其在消化系统肿瘤治疗中应用较多。目前开发研制中的六类新药,包括青龙衣糖膏,复方青龙衣颗粒、青龙... 详细信息

青龙衣是胡桃科胡桃属植物胡桃楸(Juglansmandshurica Maxim)未成熟果实的干燥果皮,近年来作为一种抗癌药物,已经被广泛应用于临床,尤其在消化系统肿瘤治疗中应用较多。目前开发研制中的六类新药,包括青龙衣糖膏,复方青龙衣颗粒、青龙衣口服液等在提高肿瘤患者生存质量,延长生命,降低死亡率等方面取得较满意的疗效。目前对青龙衣的研究主要以粗提物的形式开展相关药理活性筛选,该形式存在成分体系复杂、杂质干扰严重等问题制约更深入开展抗肿瘤作用机制的研究。本研究结合以往文献报道对青龙衣氯仿层及乙酸乙酯层有效部位进行系统成分分离获得一系列单体成分,并重点对分离获得的萘醌类单体成分进行了体内外活性筛选和初步抗肿瘤作用机理研究。本实验首先用95%乙醇对青龙衣进行温浸提取,得到的乙醇浸膏依次用氯仿、乙酸乙酯萃取,萃取液再通过硅胶柱色谱、聚酰胺柱色谱等方法进行反复分离,最终通过其理化性质以及UV、MS、1H-NMR、13C-NMR等波谱学测试手段,确定了其中12个化合物的化学结构,其中6个萘醌类化合物分别为:胡桃醌(1)、黄杞醌(2)、3-甲氧基胡桃醌(3)、2-乙氧基胡桃醌(4)、3-乙氧基胡桃醌(5)、4,8-二羟基-1-四氢萘酮(6);1个蒽醌类化合物:1,8二羟基蒽醌(7);3个三萜类化合物:20(S)-原人参二醇-3-酮(8)、齐墩果酸(9)、熊果酸(10);2个黄酮类化合物:槲皮素(11)和山奈酚(12)。萘醌类化合物2、3、4、5为首次从青龙衣中分离得到。采用MTT法测定6个萘醌类化合物对人胃癌细胞株BGC-823、人肝癌细胞株HepG-2和人宫颈癌细胞株HeLa的细胞毒活性,并对6个萘醌类化合物中得率高、活性好的胡桃醌、黄杞醌、3-乙氧基胡桃醌化合物进行急性毒性实验,结果显示胡桃醌、黄杞醌、3-甲氧基胡桃醌、2-乙氧基胡桃醌、3-乙氧基胡桃醌对BGC-823细胞的增殖抑制作用最显著,其中又以胡桃醌的细胞毒作用最强,IC50值为1.17±0.3μmol/L,2-乙氧基胡桃醌次之,IC50值为12.71±1.65μmol/L;急性毒性实验得知胡桃醌对昆明鼠机体的损伤较大,毒性最强,LD50值为33.57mg/kg,黄杞醌和3-乙氧基胡桃醌毒性相比胡桃醌小,LD50值分别为195.20mg/kg和144.34mg/kg,进而得知三种化合物发挥药效的安全剂量范围。同时,本文为了探究萘醌类成分的体内抗肿瘤作用机制,建立了人胃癌BGC-823荷瘤裸鼠模型,测定胡桃醌、黄杞醌、3-乙氧基胡桃醌对荷瘤裸鼠的体重、抑瘤率、脾指数等指标的影响;并采用酶联免疫法检测荷瘤裸鼠外周血清中TNF-a、IL-2、IL-6的含量变化;免疫组化法分析荷瘤裸鼠瘤体细胞的HE染色以及Bax、Bcl-2、VEGF的蛋白表达情况。结果表明胡桃醌、黄杞醌、3-乙氧基胡桃醌均具有明显的体内抗肿瘤活性,其中以3-乙氧基胡桃醌的抑瘤效果最好,抑瘤率为71.28±3.12%;三种化合物不同程度的上调裸鼠外周血清中TNF-a、IL-2、IL-6的含量,其中胡桃醌组荷瘤裸鼠外周血中TNF-a、IL-2的表达含量最多,分别为400.25±22.05ng、1202.92±85.90pg,而黄杞醌组、3-乙氧基胡桃醌组又可抑制由于患病裸鼠外周血中IL-6的过度表达,进而增强裸鼠机体抗肿瘤的免疫能力,协调免疫调节因子之间的平衡;同时胡桃醌、黄杞醌、3-乙氧基胡桃醌抑制人胃癌BGC-823荷瘤裸鼠瘤体细胞的生长可能与上调Bax的蛋白和下调Bcl-2蛋白的表达有关;抑制肿瘤微血管生长,可能与下调VEGF的蛋白表达有关,进而促进瘤体细胞凋亡发挥抗肿瘤生长作用。大量文献证实,胡桃醌有很强的体外抗肿瘤作用,但由于机体毒性较大,因此无临床应用报道。本文通过对已获得的萘醌类成分进行药理活性比较,发现某些以胡桃醌为母核的衍生物,如3-乙氧基胡桃醌对机体毒性明显降低,体内活性依然较好。因此今后要对萘醌类成分还需深入挖掘,以阐明此类成分的结构与抗肿瘤作用之间的构效关系,为探寻青龙衣中发挥抗肿瘤作用的有效成分提供了进一步的物质基础研究。

关键词：青龙衣萘醌 MTT法胃癌瘤株体内外抗肿瘤

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甘草黄酮醇抗肝癌及作用机制研究

甘草黄酮醇抗肝癌及作用机制研究

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作者：康顺凯石河子大学

学位级别：硕士

目的:本研究考察甘草黄酮醇体内外抗肿瘤作用及甘草黄酮醇对细胞自噬及凋亡的影响。并探讨对蛋白酶体的作用,为其成药研发和应用于肝癌的治疗提供理论依据。方法:细胞毒性MTT实验检测甘草黄酮醇对Hep G2、A549、ECA-109细胞增殖活力的影... 详细信息

目的:本研究考察甘草黄酮醇体内外抗肿瘤作用及甘草黄酮醇对细胞自噬及凋亡的影响。并探讨对蛋白酶体的作用,为其成药研发和应用于肝癌的治疗提供理论依据。方法:细胞毒性MTT实验检测甘草黄酮醇对Hep G2、A549、ECA-109细胞增殖活力的影响,利用H22肝癌小鼠动物模型,以瘤重评价甘草黄酮醇抗肿瘤效应,以小鼠脏器指数变化评价其毒性。流式细胞术检测甘草黄酮醇对Hep G2细胞的自噬和凋亡的影响,Western blot法分析甘草黄酮醇对P53、Bcl-2、Bax、Beclin-1、LC3表达的影响。荧光底物法检测甘草黄酮醇对蛋白酶体活性的影响。结果:(1)MTT法检测结果表明甘草黄酮醇抑制Hep G2、A549、ECA-109细胞增殖,在6.25～100μM范围内,随甘草黄酮醇作用浓度的增大抑制作用逐渐增强。(2)荷瘤小鼠实验结果显示,与模型组比较,甘草黄酮醇两个剂量组(6.25mg/kg、25mg/kg)抑制肿瘤生长有显著性差异。甘草黄酮醇对动物体重、心、肝、脾、肾没有影响。(3)细胞自噬染色结果显示,甘草黄酮醇可诱导Hep G2细胞自噬具有浓度和时间依赖性。(4)细胞凋亡结果显示,随着作用时间的延长和甘草黄酮醇浓度的增加,细胞的凋亡率逐渐增加,具有良好的浓度和时间依赖性。(5)Western blot结果显示,随甘草黄酮醇作用时间延长和浓度增加,Hep G2细胞内Beclin-1、LC3Ⅱ、P53、Bax、Bcl-2表达显著增加。(6)荧光底物法检测结果说明,甘草黄酮醇对细胞内、外提取的26S中两个β催化亚基caspase-like(β1,半胱天冬酶样),Chymotrypsin-like(β5,糜蛋白酶样)有抑制作用,且对催化亚基具有一定选择性。结论:证实甘草黄酮醇具有抑制多种肿瘤细胞生长的作用,且对Hep G2细胞敏感。荷瘤小鼠实验证甘草黄酮醇具有抑制体内肿瘤细胞生长的作用,并且与5-FU相比毒性较小。研究其抗癌作用机理可能与促进细胞自噬从而诱导细胞凋亡有关。荧光底物实验证明甘草黄酮醇具有抑制蛋白酶体活性的作用。

关键词：甘草黄酮醇蛋白酶体抑制剂体内外抗肿瘤自噬凋亡

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红豆杉种子中抗肿瘤活性成分的筛选及其肺部吸入给药系统的研究

红豆杉种子中抗肿瘤活性成分的筛选及其肺部吸入给药系统的研究

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作者：夏小莉江苏大学

学位级别：硕士

研究背景红豆杉（*** Nutt.）是世界公认的天然珍稀抗肿瘤植物之一,而红豆杉种子属于资源丰富且未被充分利用的红豆杉部位,具有可再生,易获取,保存时间长等优势,但是国内外对其抗肿瘤活性成分的研究及应用较少。此外,我们课题组前期研... 详细信息

研究背景红豆杉（*** Nutt.）是世界公认的天然珍稀抗肿瘤植物之一,而红豆杉种子属于资源丰富且未被充分利用的红豆杉部位,具有可再生,易获取,保存时间长等优势,但是国内外对其抗肿瘤活性成分的研究及应用较少。此外,我们课题组前期研究表明,红豆杉种子具有一定的抗肿瘤活性,所以有必要对其抗肿瘤活性进行比较系统的研究。肺癌的发病率高,生存率低,还伴有脑转移的风险,而传统治疗手段存在一定的局限性。因此需要寻找新途径来治疗肺癌。研究目的本课题拟从红豆杉种子中筛选出抗肿瘤效果较好的部位,将其制备成脂质体吸入制剂,同时考察脂质体吸入制剂的肺癌抑制效果,为红豆杉种子和脂质体吸入制剂的研究与应用提供理论依据,为肺癌的治疗拓宽思路。研究方法采用石油醚对红豆杉种子进行脱脂处理,计算红豆杉种子中的油含量;以浸膏提取率作为考察指标,以提取溶剂、提取时间、料液比和提取温度作为考察因素,采用单因素实验对脱脂后的红豆杉种子的浸膏的提取工艺进行优化;随后,通过AB-8大孔吸附树脂和硅胶（300-400目）对红豆杉种子提取得到的浸膏进行分离纯化,同时采用MTT法利用A549细胞筛选出较优抗肿瘤活性部位;采用薄层色谱（TLC）、液质联用（LC-MS）和高效液相色谱（HPLC）对活性部位（B2）进行成分分析。建立B2的HPLC体外分析方法,测定B2在超纯水、p H7.4 PBS溶液、含2%Tween80的超纯水和含2%Tween80的p H7.4PBS溶液中72 h的平衡溶解度以及测定其在超纯水中的油水分配系数。采用单因素对B2脂质体的处方进行优化;对优化后的脂质体进行体外评价;对脂质体的稳定性进行考察;采用浆法对脂质体的体外溶出度进行考察;通过MTT法考察B2和B2脂质体对A549细胞的抑制作用;采用斑马鱼毒性实验考察B2和B2脂质体的安全性。对制备的脂质体吸入制剂进行质量评价;选用大黄素作为B2的内标,乙酸乙酯萃取法作为组织样品的处理方法,建立用于小鼠组织分布学研究的体内HPLC分析方法;考察腹腔注射给药B2、腹腔注射给药B2脂质体和雾化给药B2脂质体在小鼠体内的组织分布情况。采用皮下接种的方式构建A549荷瘤裸鼠模型;以裸鼠生长情况、肿瘤体积、抑瘤率、脾脏指数和肿瘤组织的病理学形态作为观察指标,比较腹腔注射B2和B2脂质体以及雾化给药B2脂质体对肺癌的治疗效果。研究结果红豆杉种子中的油含量为44.11±0.65%,通过单因素筛选出的提取条件为溶剂为60%乙醇,提取时间为40 min,料液比为1:50 g/m L,提取温度为60℃;浸膏提取率为40.87±1.24%。筛选出最佳抗肿瘤活性部位为B2,B2中紫杉醇占比为61.46±0.72%,三尖杉宁碱占比为5.07±0.32%,此外,B2中还含有其他具有抗肿瘤作用的成分,例如七叶苷、小檗碱、甜菜碱等。建立了符合方法学要求的B2的体外HPLC分析条件,并以紫杉醇和三尖杉宁碱为参照分别建立了线性良好的B2的体外标准曲线。测定的平衡溶解度结果表明B2是难溶于水的物质,2%Tween80可增加B2的溶解度,B2的油水分配系数值大于2.6,为疏水性极强的物质,为后续将B2制备成脂质体以改善其水溶性提供了前提条件。首先确定B2脂质体的制备方法为乙醇注入法,随后,通过单因素实验筛选出的处方为:蛋黄卵磷脂和药物质量比为2:1,蛋黄卵磷脂-胆固醇质量比为2:1,水合介质体积为30m L;B2脂质体粒径为115.77±3.35 nm,PDI为0.240±0.012,Zeta电位为-29.79±0.95 m V。B2脂质体丁达尔现象明显,透射电镜下B2脂质体脂质双分子层结构较为明显,以紫杉醇为参照测得B2的包封率为88.09±1.83%,以三尖杉宁碱为参照测得B2的包封率为82.80±0.77%,包封率较高,结合X射线衍射（XRD）分析结果,进一步验证了B2几乎全部已包封于脂质体中。以紫杉醇为参照测得B2的载药量为22.02±0.46%,以三尖杉宁碱为参照测得B2的载药量为20.70±0.19%,说明B2脂质体的载药量较高。此外,稳定性实验也证明了B2脂质体在4℃和25℃储存10天以内是相对稳定的,而将其制备成冻干粉后可延长其储存时间。体外溶出实验结果也表明,与B2相比,B2脂质体的溶出量和溶出率均明显提高;紫杉醇、B2和B2脂质体对A549细胞的IC值分别为115.12±16.70 ng/m L、67.22±8.49 ng/m L和31.14±1.91 ng/m L,结果表明B2脂质体对A549细胞的抑制作用强于B2和紫杉醇。斑马鱼毒性考察结果表明,B2和B2脂质体与紫杉醇相比,相对安全,将B2包封于脂质体后,能进一步提高B2的安全性。B2脂质体经雾化后外观、粒径、Zeta电位和PDI没有明显变化,包封率有所下降,

关键词：红豆杉种子肺癌脂质体吸入制剂组织分布体内外抗肿瘤

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药用真菌发酵番荔枝子持效减毒及番荔枝内酯生物转化研究

药用真菌发酵番荔枝子持效减毒及番荔枝内酯生物转化研究

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作者：邱海龙南京中医药大学

学位级别：硕士

真菌发酵技术已越来越广泛地应用于中药研究,其可以改变主要成分含量、改变单一化合物结构、扩大药源和对有毒中药进行持效减毒。本研究论文为药用真菌发酵番荔枝子持效减毒的基础研究,主要从以下方面展开研究。第一章文献综述较为系统... 详细信息

真菌发酵技术已越来越广泛地应用于中药研究,其可以改变主要成分含量、改变单一化合物结构、扩大药源和对有毒中药进行持效减毒。本研究论文为药用真菌发酵番荔枝子持效减毒的基础研究,主要从以下方面展开研究。第一章文献综述较为系统地总结了番荔枝主要化学成分、药理活性等方面的研究概况,并从药用真菌固、液体发酵技术及在中药研究中的应用等方面对药用真菌发酵工程进行了较为详细的概述。第二章真菌发酵对番荔枝子的适应性考察及总内酯含量的影响参考前人研究的经验,并结合菌种自身的生长特点,初步选用5种药用真菌进行活化,根据活化时间及菌体生长情况确定选用灵芝等4种真菌对番荔枝子进行发酵研究。结果显示,4种药用真菌基本都能较好地适应在番荔枝子基质上生长,各菌质番荔枝总内酯含量得到提高,且能不同程度地影响不同类型番荔枝内酯之间的含量。第三章番荔枝子不同部位提取物总内酯含量及急性毒性测定了番荔枝子醇提物的总内酯含量,并依次测定了其石油醚萃取物、氯仿萃取物、乙酸乙酯萃取物及正丁醇萃取物的总内酯含量,发现番荔枝子中存在大量低极性番荔枝内酯,且存在于石油醚萃取物中。同时,考察了番荔枝子醇提物及石油醚萃取物的急性毒性,发现醇提物的毒性较大。初步推测大量低极性番荔枝内酯的存在可能与石油醚萃取物的毒性降低有关。第四章药用真菌发酵番荔枝子体外抗氧化活性采用DPPH自由基清除率模型及还原Fe3+模型来考察番荔枝子经发酵前后的体外抗氧化活性变化。结果表明,AA、DA、FA菌质的抗氧化活性较好,VA菌质次之。提示,番荔枝子经发酵之后,抗氧化活性的提高可能与番荔枝内酯含量升高有关,也有可能生成新的抗氧化活性成分。第五章药用真菌发酵番荔枝子体外抗肿瘤活性及毒性选用肝正常细胞LO2、肾正常细胞HK-2考察番荔枝子发酵前后的体外毒性,结果发现,番荔枝子经发酵后,对肝、肾正常细胞的毒性降低。选用5种肿瘤细胞株HepG2、SMMC-7721、HeLa、MCF-7及A549细胞考察番荔枝子发酵前后的体外抗肿瘤活性,结果发现,番荔枝子各菌质仍保持原有的体外抗肿瘤活性,且各组药对乳腺癌细胞MCF-7有较强的抑制作用。第六章药用真菌发酵番荔枝子前后的体内抗肿瘤活性及急性毒性考察了番荔枝子经4种药用真菌(A、V、D、F)发酵前后的急性毒性,发现VA、AA菌质的毒性降低较为明显,而DA、FA菌质的毒性降低次之,不明显。同时,采用移植性肉瘤S180荷瘤小鼠模型考察了 4种菌质的体内抗肿瘤活性。结果发现,VA、AA菌质的抑瘤作用较生品组保持或有所提高,且保持或提高了小鼠的免疫能力;DA、FA菌质的抑瘤作用较发酵前下降,且对小鼠的免疫器官有一定的损害。提示,VA、AA菌质的抗肿瘤活性提高可能与其提高小鼠免疫能力有关。因此,V、A菌可能是番荔枝子持效减毒研究中较为优良的菌种。第七章V菌液体发酵对番荔枝内酯annosquatin-Ⅰ的结构转化选用一种间双型番荔枝内酯annosquatin-Ⅰ作为底物,采用液体发酵技术,用V菌对其进行发酵。结果发现,V菌可以使得间双型番荔枝内酯annosquatin-Ⅰ转化生成新的物质,新的物质结构中引入含N基团,且初步推测在两个四氢呋喃环之间发生断裂。提示,新的成分可能与VA菌质的低毒持效有关。

关键词：番荔枝子真菌发酵体外抗氧化体内外抗肿瘤毒性 V菌番荔枝内酯

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