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低血糖脑损伤继发婴儿痉挛症的临床及优势比分析

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低血糖脑损伤继发婴儿痉挛症的临床及优势比分析

作者：郭芪良郑州大学

学位级别：硕士

低血糖是新生儿科常见病症,超过50%健康新生儿有发生低血糖的高危因素,健康足月儿低血糖的发生率为1%%。长时间及严重低血糖可引起不可逆性脑神经细胞损伤,低血糖造成的脑损伤可导致患儿运动发育迟滞、视觉障碍、学习和行为困难及远期... 详细信息

低血糖是新生儿科常见病症,超过50%健康新生儿有发生低血糖的高危因素,健康足月儿低血糖的发生率为1%%。长时间及严重低血糖可引起不可逆性脑神经细胞损伤,低血糖造成的脑损伤可导致患儿运动发育迟滞、视觉障碍、学习和行为困难及远期癫痫发作等,损伤部位以枕叶为主。既往有研究认为婴儿痉挛症的发生可能与枕区受损有关,且婴儿痉挛症患儿的早期脑电图的癫痫样放电也易累及枕区。婴儿痉挛症（Infantile Spasms,IS）又称West综合征,是婴儿期起病的一种常见的年龄依赖性癫痫性脑病,病因复杂多样,发病机制尚不明确,典型临床特征有癫痫性痉挛发作、脑电图高峰失律、严重的精神运动发育迟滞,本病控制率低、复发率高,因此未得到有效控制的患儿远期预后不佳,预后不良主要表现为运动发育迟滞、智力行为障碍、自闭症谱系障碍、难治性癫痫发作等,部分患儿后期可转变成其它形式的癫痫,如L-G综合征（Lennox-Gastaut Syndrome）等,严重影响患儿的生活质量,甚至导致死亡。目前,已知常见可致婴儿痉挛症的病因包括围产期脑损伤、先天性脑发育异常、脑外伤、遗传代谢性疾病及感染因素等,在引起婴儿痉挛症的众多继发性因素中,已有大量关于缺氧缺血性脑病、早产儿脑损伤、颅内出血等方面的研究,但目前引起婴儿痉挛症的继发因素仍未完全阐明。既往对低血糖脑损伤和婴儿痉挛症关系的研究结果提示低血糖脑损伤与婴儿痉挛症可能在某种程度上存在联系,但对此方面的研究国内外甚少有报道。我们通过对既往诊治的婴儿痉挛症患儿病因分析中发现,低血糖脑损伤继发的婴儿痉挛症所占比例几乎超过了缺氧缺血性脑病,本研究拟通过对低血糖脑损伤继发婴儿痉挛症患儿的临床资料进行了分析,并对其结果进行优势比等相关统计学处理（优势比又称比值比或交叉乘积比,是分析疾病与暴露因素联系程度的指标）,以探求低血糖脑损伤与婴儿痉挛症之间的关联。研究目的本研究拟通过回顾性分析低血糖脑损伤继发婴儿痉挛症的相关临床资料,并对其治疗效果进行分析及随访,探讨:1.低血糖脑损伤与婴儿痉挛症之间的关系;2.与本课题组既往关于婴儿痉挛症疗效相关方面的研究相比较,观察有低血糖脑损伤病史的婴儿痉挛症患儿的治疗效果。研究方法收集2013年7月至2017年1月在郑州大学第三附属医院确诊的婴儿痉挛症患儿183例作为观察组,收集其年龄、性别、临床发作情况、脑电图及影像学、治疗及预后等资料并进行统计学分析,其中有39例患儿早期可追溯到低血糖脑损伤病史;同时,收集同期在我院就诊的未患有婴儿痉挛症的183例儿童作对照,其中有低血糖脑损伤病史者17例,将两组结果进行统计学分析。数据分析采用SPSS21.0统计学软件对两组临床病例资料进行描述性分析,实验数据采用中位数、均值±标准差（±s）的形式表示,统计分析采用单自变量Logistic回归分析,P低血糖脑损伤病史者39例,占观察组的21%,对照组中有低血糖脑损伤病史的有17例,对两组数据进行单自变量Logistic回归分析,结果显示低血糖脑损伤与婴儿痉挛症的相关系数即OR值为2.645,P低血糖脑损伤与婴儿痉挛症的发生呈正相关。2.观察组39例有低血糖脑损伤的婴儿痉挛症的患儿低血糖发生时间为生后2.69±1.40天,血糖值为1.10±0.52mmol/L,其中有74.36%的患儿影像学表现有明确的顶枕叶软化或胶质增生,经甲强龙联合其它抗癫痫药物治疗6月时控制率为7.69%。结论1.低血糖脑损伤是发生婴儿痉挛症的危险因素;2.低血糖脑损伤引起的婴儿痉挛症控制率低,预后差。

关键词：婴儿痉挛症低血糖脑损伤顶枕叶软化

磁共振扩散加权成像纹理分析对新生儿低血糖脑损伤预后的预测价值

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中华全科医师杂志 2022年第4期21卷 367-375页

作者：王瑞珠席艳丽徐化凤杨明王心杨凤邹芸苏孙耀金南京医科大学附属儿童医院放射科南京210008 南京医科大学附属儿童医院新生儿科南京210008 南京医科大学附属儿童医院康复科南京210008

目的探讨磁共振扩散加权成像的纹理分析对新生儿低血糖脑损伤(HBD)预后的预测价值。方法回顾性分析2013年7月至2020年9月南京医科大学附属儿童医院收治的119例新生儿HBD患儿的临床与头磁共振成像检查资料。根据患儿7~8个月时贝利婴幼儿... 详细信息

目的探讨磁共振扩散加权成像的纹理分析对新生儿低血糖脑损伤(HBD)预后的预测价值。方法回顾性分析2013年7月至2020年9月南京医科大学附属儿童医院收治的119例新生儿HBD患儿的临床与头磁共振成像检查资料。根据患儿7~8个月时贝利婴幼儿发展量表Ⅱ整体发育指数分判断,42例为神经系统正常(≥85分,A组)、46例为轻微发育迟缓(70~84分,B组)、31例为发育迟缓(≤69分,C组)。采用影像组学图像数据分析软件在扩散加权成像的表观扩散系数图上逐层勾画全脑区域(脑沟、池除外)作为感兴趣区,计算获得37个参数,并对3组患儿的临床资料、纹理参数(直方图特征、体积特征、灰度共生矩阵、灰度行程矩阵、邻域灰度差别矩阵、灰度区域矩阵)、临床参数联合纹理参数的诊断效能进行统计分析。采用多因素logistic回归分析差异有统计学意义的临床参数和纹理参数,并采用受试者工作特征(ROC)曲线评估其对新生儿HBD预后的预测效能。结果3组患儿的性别、胎龄、磁共振成像检查时年龄、分娩方式、血糖最低值差异均无统计学意义(均P>0.05)。A、B、C组出生体重[(3150±130)、(3020±220)和(2880±140)g,F=-3.10,P=0.015]、窒息史(10、18和20例,P=0.001)、妊娠期糖尿病/妊娠期高血压病史(14、29和21例,P=0.002)、低血糖持续时间[(5.0±0.2)、(8.0±0.4)和(14.0±1.7)d,F=-3.09,P=0.030]及新生儿神经行为评分[(32.0±3.2)、(28.0±2.6)和(22.0±1.9)分,F=-4.21,P=0.010],差异均有统计学意义。A、B、C组纹理参数的直方图峰度(2.57±1.12、3.66±0.98和4.23±0.37,F=3.54,P=0.010)和熵(5.89±1.09、7.67±2.12和8.92±1.62,F=-4.42,P=0.020),灰度共生矩阵的能量(0.48±0.01、0.36±0.02和0.23±0.01,F=-3.12,P=0.001),对比度(2419±21、3354±31和4313±26,F=-4.16,P=0.020)和异质性(126±14、153±23和344±43,F=-3.50,P低血糖持续时间、新生儿神经行为评分、能量、峰度、行程百分比和短区域因子是新生儿HBD预后不良的独立相关因素(OR值分别为7.43,4.09,1.10,2.11,1.36和1.68,P值分别为0.002,0.027,0.001,0.006,0.007和0.010)。ROC曲线显示将低血糖持续时间、新生儿神经行为评分与纹理参数联合,曲线下面积最大(AUC=0.94,P<0.001),诊断价值最大。结论磁共振扩散加权成像的纹理分析可早期预测HBD的预后,且联合临床特征预测效能更优化。

关键词：新生儿低血糖脑损伤磁共振成像弥散预后贝利婴幼儿发展量表

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新生儿低血糖脑损伤振幅整合脑电图特征研究

临床儿科杂志 2013年第11期31卷 1019-1023页

作者：郭志梅刘芳周春风暴丽莎吕少广杜志方白求恩国际和平医院儿科NICU 河北石家庄050000

目的探讨新生儿低血糖脑损伤的临床特征,研究低血糖脑损伤时振幅整合脑电图(aEEG)的变化特点,探讨aEEG在低血糖脑损伤时的预测作用。方法选取24例低血糖新生儿,在诊断低血糖当天行MRI检查,当天或隔天行aEEG描记,分析aEEG背景波的变异性... 详细信息

目的探讨新生儿低血糖脑损伤的临床特征,研究低血糖脑损伤时振幅整合脑电图(aEEG)的变化特点,探讨aEEG在低血糖脑损伤时的预测作用。方法选取24例低血糖新生儿,在诊断低血糖当天行MRI检查,当天或隔天行aEEG描记,分析aEEG背景波的变异性、睡眠-觉醒周期、下边界及振幅等变化特点,并与MRI结果比较。结果严重低血糖脑损伤新生儿出现不同程度的癫发作,并在血糖纠正后继续存在。低血糖脑损伤时aEEG的表现为帽状或锯齿形癫发作,睡眠-觉醒周期消失,而对下边界及振幅的影响不大。睡眠-觉醒周期恢复提示脑功能恢复良好。在监测低血糖脑损伤方面,aEEG与MRI有很好的一致性。结论 aEEG在监测低血糖脑损伤时有其特征意义的变化,可用来动态监测低血糖脑损伤。

关键词：低血糖脑损伤振幅整合脑电图磁共振成像新生儿

血清S100B蛋白、神经元特异性烯醇化酶与新生儿低血糖脑损伤的相关性

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山东大学学报（医学版） 2016年第4期54卷 51-54,59页

作者：臧丽娇仇杰庄根苗安丽潍坊医学院山东潍坊261053 山东大学附属济南市中心医院儿科山东济南250011

目的探讨新生儿血清S100B蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平与新生儿低血糖脑损伤(HBD)的关系。方法选取2014年10月至2015年9月低血糖新生儿48例,依据临床表现分为症状性低血糖组(n=22)和无症状低血糖组(n=26)。正常对照组选取同期... 详细信息

目的探讨新生儿血清S100B蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平与新生儿低血糖脑损伤(HBD)的关系。方法选取2014年10月至2015年9月低血糖新生儿48例,依据临床表现分为症状性低血糖组(n=22)和无症状低血糖组(n=26)。正常对照组选取同期健康足月新生儿40例。各组新生儿留取出生后24、72 h血清样本,采用Human S100B Elisa kit及酶标仪检测血清S100B水平;应用罗氏411电化学发光免疫分析仪测定血清NSE水平。各组新生儿均行脑电图检查。结果症状性低血糖组血糖水平低于无症状性低血糖组和正常对照组(P低血糖组血糖水平低于正常对照组(P低血糖组低血糖持续时间高于无症状低血糖组(P低血糖组均显著高于无症状低血糖组和正常对照组(P低血糖组高于正常对照组(P0.05);24 h血清NSE和S100B与血糖水平呈显著负相关性(P低血糖持续时间呈显著正相关性(P低血糖脑损伤时水平升高,且与患儿血糖降低程度以及低血糖持续时间相关,可作为反映新生儿HBD的早期敏感指标。

关键词：新生儿低血糖脑损伤 S100B蛋白神经元特异性烯醇化酶

新生儿低血糖脑损伤时脑电生理功能改变与临床预后的关系

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中国妇幼保健 2014年第8期29卷 1201-1203页

作者：祝伟张成云河南省郑州市第一人民医院儿科 450004

目的:探讨新生儿低血糖脑损伤时的脑电图改变与临床预后的关系。方法:针对56例低血糖脑损伤新生儿实施脑电生理功能检测,分析脑电生理功能改变与临床预后的关系。结果:EEG、aEEG、EP正常者生存率均显著高于死亡率(χ2=17.514、20.452、2... 详细信息

目的:探讨新生儿低血糖脑损伤时的脑电图改变与临床预后的关系。方法:针对56例低血糖脑损伤新生儿实施脑电生理功能检测,分析脑电生理功能改变与临床预后的关系。结果:EEG、aEEG、EP正常者生存率均显著高于死亡率(χ2=17.514、20.452、25.419,P低血糖脑损伤新生儿的脑电生理功能异常程度与临床预后密切相关。脑电生理功能测定能直观、准确地反映神经损伤状态,利于临床预后早期评估。

关键词：新生儿低血糖脑损伤脑电生理功能临床预后

磁共振成像对糖尿病母亲婴儿低血糖脑损伤的诊断价值

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中国妇幼保健 2012年第5期27卷 791-792页

作者：张永峰王永芹王雪芹潍坊医学院附属医院儿科山东潍坊261031

目的:探讨磁共振成像(MRI)对糖尿病母亲婴儿低血糖脑损伤的诊断价值。方法:随机回顾性地选择2005年3月～2009年3月住院的妊娠期糖尿病母亲所分娩的足月新生儿中48例低血糖患儿,均进行了动态血糖检测,颅脑MRI和扩散加权成像(DWI)检查评... 详细信息

目的:探讨磁共振成像(MRI)对糖尿病母亲婴儿低血糖脑损伤的诊断价值。方法:随机回顾性地选择2005年3月～2009年3月住院的妊娠期糖尿病母亲所分娩的足月新生儿中48例低血糖患儿,均进行了动态血糖检测,颅脑MRI和扩散加权成像(DWI)检查评估患儿低血糖脑损伤。结果:反复发作性低血糖比短暂性低血糖致脑损伤发生率率高,两者比较差异有统计学意义(P低血糖比无症状低血糖致脑损伤发生率高,两者比较差异有统计学意义(P低血糖持续时间和程度与脑损伤密切相关,MRI特别是DWI对新生儿低血糖脑损伤可做出早期诊断和预后的评估。

关键词：糖尿病母亲婴儿低血糖脑损伤磁共振成像扩散加权成像

胰岛素过量致低血糖脑损伤的法医学体液鉴定研究

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胰岛素过量致低血糖脑损伤的法医学体液鉴定研究

作者：刘子豪华中科技大学

学位级别：硕士

【研究背景】在法医病理学实践中,将胰岛素过量确定为死亡原因具有较大挑战性。因为胰岛素过量案件隐匿性强、尚无特异性组织病理学发现,目前主要通过案情调查和胰岛素毒物分析检测辅助诊断胰岛素过量死亡,但由于胰岛素死后生化改变使... 详细信息

【研究背景】在法医病理学实践中,将胰岛素过量确定为死亡原因具有较大挑战性。因为胰岛素过量案件隐匿性强、尚无特异性组织病理学发现,目前主要通过案情调查和胰岛素毒物分析检测辅助诊断胰岛素过量死亡,但由于胰岛素死后生化改变使得胰岛素检测的稳定性和可行性尚不足,因此,胰岛素过量的法医病理学检验迫切需要找到稳定的分子标记物和可靠的替代检材。本研究在课题组前期研究的基础上,初步探究血清、脑脊液中m Glu R4(glutamate receptor metabotropic 4)、PEX1(peroxisomal biogenesis factor 1)、PEX5(peroxisomal biogenesis factor 5)作为胰岛素过量体液分子标记物的潜在价值及上述分子进入血清、脑脊液中的机制,以及初步评估血清、脑脊液、玻璃体液、心包液和尿液中胰岛素、C肽和葡萄糖检测的可行性。【目的】1.研究胰岛素过量致低血糖脑损伤大鼠的血清、脑脊液中m Glu R4、PEX1、PEX5的变化规律并初步评估血清、脑脊液中上述分子作为胰岛素过量体液分子标记物的潜在价值;2.研究胰岛素过量致低血糖脑损伤大鼠的脑含水量的变化规律及初步分析m Glu R4、PEX1、PEX5进入血清、脑脊液的可能途径;3.研究未使用胰岛素死亡的非糖尿病患者死后血清、脑脊液、玻璃体液、心包液、尿液中胰岛素、C肽、葡萄糖的表达规律并初步评估上述体液检测胰岛素、C肽、葡萄糖的可行性。【方法】1.实验分组为对照组、急性胰岛素过量组、复苏24小时组、复苏7天组。将成年雄性Sprague Dawley大鼠,参考Auer的方法并对模型进行部分改良,构建胰岛素过量致低血糖脑损伤大鼠模型。2.通过酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测大鼠的血清、脑脊液中m Glu R4、PEX1、PEX5的含量,通过免疫组织化学验证大鼠脑组织m Glu R4、PEX1、PEX5的表达情况;通过苏木素-伊红染色和各部位脑组织含水量检测来评估大鼠脑部脑水肿情况,通过GFAP的免疫组织化学染色初步分析m Glu R4、PEX1、PEX5进入血清、脑脊液的可能途径。3.通过化学发光微粒子免疫检测法(Chemiluminescence microparticle immunoassay,CMIA)检测未使用胰岛素死亡的非糖尿病患者的死后血清、脑脊液、玻璃体液、心包液、尿液中胰岛素、C肽、葡萄糖的表达量,初步评估血清、脑脊液、玻璃体液、心包液和尿液中胰岛素、C肽和葡萄糖检测的可行性。【结果】1.m Glu R4:血清中,急性组、复苏24小时组相较于对照组表达量降低;脑脊液中,复苏24小时组、复苏7天组相较于对照组表达量升高。PEX1:血清中,急性组、复苏24小时组相较于对照组表达量升高;脑脊液中,急性组、复苏24小时组及复苏7天组相较于对照组表达量升高。PEX5:血清中,急性组、复苏24小时组相较于对照组表达量升高;脑脊液中,复苏24小时组相较于对照组表达量升高。2.组织病理学和脑含水量检测证实:急性组和复苏24小时组大鼠脑水肿显著。GFAP的免疫组织化学染色显示:星形胶质细胞有损伤,以小血管附近的棘突和星形胶质细胞足损伤为特征,第三脑室周围区域也观察到相似变化,初步表明胰岛素过量大鼠血脑屏障存在损伤,m Glu R4、PEX1、PEX5可能借此排入血清、脑脊液。3.未使用胰岛素的非糖尿病死者死后血清、心包液样本中胰岛素水平均低于检测限或位于临床血清参考值范围较低的位置,脑脊液、玻璃体液中胰岛素水平大多低于检测限或位于检测限附近;血清、脑脊液、玻璃体液、心包液及尿液中平均胰岛素/C肽摩尔比值均小于1.0;各体液中葡萄糖水平波动较大。【结论】1.本研究初步证明,血清、脑脊液中m Glu R4、PEX1、PEX5水平有成为胰岛素过量的诊断标志物的潜在价值。2.低血糖脑损伤会导致较为严重的脑水肿和血脑屏障的损伤,这可能是血清、脑脊液中上述分子发生变化的机制。3.死后血清、脑脊液、玻璃体液及心包液中胰岛素、C肽及胰岛素/C肽比值的测定对于胰岛素过量案件的诊断具有较大价值,死后各体液中葡萄糖浓度波动较大,诊断价值较小。

关键词：法医病理学胰岛素过量低血糖脑损伤分子标记物体液检测

大鼠胰岛素过量所致低血糖脑损伤中mGluR4的表达规律和作用研究

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大鼠胰岛素过量所致低血糖脑损伤中mGluR4的表达规律和作用研究

作者：黄芳华中科技大学

学位级别：硕士

【研究背景】胰岛素过量致死的死亡机制可被基本分为:严重低血糖脑损伤致中枢神经系统（Central nervous system,CNS）功能衰竭、胰岛素制剂成分过敏引起的过敏性休克、肺栓塞等。其中,严重的低血糖脑损伤致CNS功能衰竭是主要的致死机... 详细信息

【研究背景】胰岛素过量致死的死亡机制可被基本分为:严重低血糖脑损伤致中枢神经系统（Central nervous system,CNS）功能衰竭、胰岛素制剂成分过敏引起的过敏性休克、肺栓塞等。其中,严重的低血糖脑损伤致CNS功能衰竭是主要的致死机制。故而对胰岛素过量后CNS的研究有助于深入挖掘、发现其确切的病理生理学过程,进而寻找到相对稳定的诊断指标。由于胰岛素是人体生理情况即可产生的内源性物质,且其释放入血后降解速度快,所以胰岛素杀人存在一定的隐匿性。再者,死后血液自溶会破坏胰岛素的结构,使得胰岛检测浓度降低。分子标记物,是能够客观反应病理生理或药理过程的特征性指标,可用于疾病筛查、诊断、表征和监测。通过蛋白质组学,胰岛素过量低血糖脑损伤分子机制能进一步被阐明,并可能获得特异性分子标记物,对其法医病理诊断具有实际意义。代谢型谷氨酸受体4（Metabotropic glutamate receptor 4,m Glu R4）属于Ⅲ类代谢型谷氨酸受体。m Glu R4在大鼠脑内于大脑皮质、纹状体、基底节、海马、丘脑、小脑、脊髓均有分布,其中在小脑皮质、基底节、丘脑某些感觉延迟核团和部分海马区域有较强的分布。m Glu R4可影响学习、记忆、恐惧习得等认知活动,并且与多种疾病相关。蛋白质组学筛查显示m Glu R4在急性低血糖脑损伤时升高,复苏7天后降低,显示出与损伤的相关性。因此,作为胰岛素过量低血糖脑损伤的潜在生物标记物,m Glu R4在胰岛素过量低血糖脑损伤中是否具有一定的诊断意义,以及m Glu R4潜在的病理生理学作用,具有重要研究价值。【研究目的】1、研究大鼠低血糖脑损伤后m Glu R4的表达规律;2、对m Glu R4在大鼠低血糖脑损伤发生、发展过程中的功能进行初步探究;4、对m Glu R4作为胰岛素过量致死的分子标记物的应用价值进行探讨。【研究方法】1、实验分组分为对照组、急性低血糖脑损伤组及复苏组,使用成年雄性SpragueDawley（SD）大鼠,参照Auer经典模型并进行适当改良,建立大鼠胰岛素过量致低血糖脑损伤模型。对复苏组利用特异性m Glu R4正变构调节剂（Positive allosteric modulators,PAMs）Lu AF21934,以10mg/kg进行单次或连续7天干预。2、收集低血糖脑损伤后急性组、复苏组的大鼠脑组织,通过苏木素伊红染色（hematoxylin＆eosin staining,HE染色）评估其病理改变情况,验证模型可行性;利用Western Blot检测大鼠低血糖脑损伤后海马、皮质脑组织中m Glu R4表达量的变化;利用免疫荧光双标检测海马区域神经元内m Glu R4的空间表达情况,分析m Glu R4表达水平变化与低血糖脑损伤发展的关系。3、收集单次、连续7天Lu AF21934干预组的大鼠脑组织,利用Western Blot检测大鼠低血糖脑损伤后单次干预7天、连续干预7天Caspase 3表达量的变化;利用TUNEL染色方法,评估海马、皮质的细胞凋亡水平,探究m Glu R4在低血糖脑损伤后继发性损伤中的功能。【研究结果】1、实验组大鼠在注射胰岛素后,血糖降至3.0 mmol/L以下时,发生昏迷,呼吸浅慢甚至暂停,部分大鼠伴有肢体屈曲、角弓反张、抽搐痉挛、尿失禁等反应。脑电图（Electroencephalogram,EEG）在注射胰岛素后约1h呈现平波。2、低血糖急性期,大脑皮质脑水肿严重,神经元肿胀;急性低血糖组CA1区及CA3区神经元水肿明显,齿状回（Dentate gyrus,DG）颗粒细胞致密。复苏组大脑皮质部分神经元皱缩,皮质浅层神经元坏死,病变程度较急性低血糖组轻;海马DG脊部位的颗粒神经元脱失,并且我们亦观察到CA1区及CA3区发生了迟发性神经元坏死过Western Blot结果显示海马组织急性组m Glu R4表达水平升高,复苏组回落至和对照组无统计学差异的水平。皮质各组间无统计学差异。在Neu N及m Glu R4免疫荧光双标染色中,可以看见在海马DG、CA1、CA3,急性低血糖组m Glu R4阳性均有所增加,而复苏组又回落至与对照组无明显差异的水平。3、Western Blot检测结果显示:单次及连续7天Lu AF21934干预组（I组、K组）均相较溶剂组Caspase 3（cysteine-aspartic acid protease 3）表达量降低,I组和K组之间无显著性差异。I组、K组较溶剂组海马区域细胞凋亡情况减弱,皮质细胞凋亡状况差异不明显。【研究结论】1、mGluR4在急性低血糖脑损伤组海马组织中上调,其在海马DG、CA1、CA3区表达增强,而后在复苏组下降,指示低血糖脑损伤中m Glu R4的变化与兴奋性毒性损伤具有一

关键词：法医病理学胰岛素过量低血糖脑损伤分子标记物代谢型谷氨酸受体4

胰岛素急性中毒半数致死量测定及低血糖脑损伤模型的建立

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胰岛素急性中毒半数致死量测定及低血糖脑损伤模型的建立

作者：罗桑旦增（Lopsong Tinzin）华中科技大学

学位级别：硕士

【研究背景】胰岛素是一种内源性降糖激素,但外源性胰岛素过量会导致人体严重毒副作用,如惊厥、角弓反张、低血糖昏迷,甚至死亡。随着胰岛素的广泛使用,因胰岛素过量造成意外、自杀、甚至他杀案件也日趋增多。国内外报道胰岛素他杀的案... 详细信息

【研究背景】胰岛素是一种内源性降糖激素,但外源性胰岛素过量会导致人体严重毒副作用,如惊厥、角弓反张、低血糖昏迷,甚至死亡。随着胰岛素的广泛使用,因胰岛素过量造成意外、自杀、甚至他杀案件也日趋增多。国内外报道胰岛素他杀的案件已经愈发难以控制。由于胰岛素过量死亡缺乏特异性病理学改变,死后也难以进行药(毒)物分析,所以这个科学难题也一直困扰着国际司法鉴定领域,而因此,研究动物胰岛素过量急性中毒半数致死量,建立胰岛素过量低血糖脑损伤动物模型是研究其中毒症状、组织病理、死亡机制及对应法医鉴定对策的基础及前提。胰岛素中毒主要依据血液中测得的胰岛素、血糖水平进行诊断,但血胰岛素、血糖水平随着死亡时间变化而发生的死后化学变化,从而干扰其真实的浓度或含量导致无法应用于法医鉴定。由于死后红细胞自溶释放血红蛋白,导致胰岛素迅速降解、尸体血液中胰岛素远低于生前实际水平;从死后尸体血中尽快提取并分离血清,可更好地保存死后血清的质量、降低溶血的影响而被推荐于胰岛素中毒的法医鉴定。然而,在法医病理学领域,用于毒理学和生化检查的血液很少在死亡后能够立即收集和离心。的确,在法医尸检案件中,获得能够适用于死后胰岛素定量的血清样本是一种奢望。此外,由于基质干扰、各种循环抗体和胰岛素降解酶降解胰岛素,以及死后溶血的影响,死后血液中测定的胰岛素的数据也不能反映死者生前的胰岛素水平。因此,除非死后迅速解剖或保留死者生前血清,否则难以通过检测尸体血液中胰岛素或血糖水平进行胰岛素中毒致死的法医学诊断。目前,低血糖脑病(hypoglycemia encephalopathy,HE)被认为是胰岛素中毒致死的主要机制。葡萄糖是大脑内最主要的能量来源,当血糖≤2.0 mmol/L时,脑内葡萄糖浓度接近于零,出现意识模糊、昏迷等,如昏迷时间超过30min,则导致中枢神经系统(CNS)不可逆性损害。因此,本研究基于上述理论基础,拟首先测定胰岛素急性中毒半数致死量,在此基础上建立大鼠低血糖脑损伤的模型,为后续实验奠定坚实的基础。本实验首先通过研究小鼠胰岛素急性中毒来观察胰岛素急性中毒对小鼠的行为影响,并且测定小鼠胰岛素急性中毒半数及95%致死量,之后根据Auer等早期在Acta Neuropathold中推荐的方法,建立大鼠胰岛素过量致低血糖脑损伤模型,完成后续神经病理学研究。为全面揭示胰岛素过量致低血糖脑损伤的病变机制及胰岛素中毒死亡的法医学诊断提供科学依据。【研究目的】(1)测定小鼠胰岛素急性中毒半数致死量(LD50),并推测胰岛素中毒95%致死量(LD95);(2)观察并记录小鼠胰岛素急性中毒表现;(3)建立胰岛素过量致大鼠低血糖脑损伤的模型。【研究方法】(1)测定小鼠胰岛素急性中毒半数致死量(LD50):将60只昆明(KM)小鼠随机分为6组进行试验,每组10只,其中雌雄各半。随后将实验KM鼠进一步分为5个剂量的胰岛素急性染毒组和假手术对照组。其中急性染毒组分别给予单次0.7 IU/kg、1.9 IU/kg、4.9 IU/kg、13.0 IU/kg、34.5 IU/kg的胰岛素溶液腹腔注射;对照组小鼠给予单次生理盐水0.1ml腹腔注射;观察小鼠胰岛素急性中毒死亡的行为改变及存活率。根据上述5个染毒组(每组10只小鼠)所得的死亡率数据,使用孙氏改良寇氏法(点斜法)及Bliss法计算小鼠腹腔注射胰岛素急性中毒LD50;(2)观察小鼠胰岛素急性中毒后的行为表现;(3)建立胰岛素过量致大鼠低血糖脑损伤的模型:将55只SD(Sprague Dawley)成年的雄性大鼠随机分为急性低血糖组、复苏组及1个空白对照组(各9只)。根据Auer等早期在Acta Neuropathold中推荐的方法,建立大鼠胰岛素过量致低血糖脑损伤模型,完成后续神经病理学研究。(4)探讨大鼠胰岛素中毒大脑的病变特点。【结果】(1)小鼠胰岛素中毒的LD50:使用点斜法(孙氏改良寇氏法)及Bliss法计算小鼠胰岛素腹腔注射急性中毒LD50,得到LD50较为接近,为10.0 IU/Kg;(2)急性中毒表现:胰岛素中毒染毒组小鼠均出现2种较为稳定的症状,即呆滞及后肢无力。染毒后部分小鼠还出现如惊厥、角弓反张(表现为项背高度强直,使身体仰曲如弓状的病症)及二便失禁、昏迷等症状,其出现频率随时间的增长而增加;(2)神经病理学改变:大鼠胰岛素中毒模型可观察到海马(尤其CA1区、CA3区、齿状回嵴)、大脑皮质浅层(尤其第Ⅱ、Ⅲ层)等区域出现选择性神经元坏死,而海马神经元在病程迁延或低血糖葡萄糖再灌注后坏死更为明显;【结论】(1)通过应用单次0.7 IU/kg、1.9 IU/kg、4.9 IU/kg、13.0 IU/kg、34.5 IU/kg的胰岛素腹腔注射染毒,计算出小鼠LD50为10.481 IU/kg,LD95为99.75 IU/

关键词：胰岛素急性中毒半数致死量动物模型低血糖脑损伤神经病理学