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基于伪敲除指标的基因调控网络节点重要性评价方法研究

基于伪敲除指标的基因调控网络节点重要性评价方法研究

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作者：王怡娟山东大学

学位级别：硕士

细胞的生命活动中,基因调控起着至关重要的作用。基因调控是一个动态的过程,在生物的生长发育中,基因间相互作用关系是不断变化的,进而控制基因的表达水平。基因调控网络(Gene Regulatory Network,GRN)是刻画基因之间调控关系的数学模型... 详细信息

细胞的生命活动中,基因调控起着至关重要的作用。基因调控是一个动态的过程,在生物的生长发育中,基因间相互作用关系是不断变化的,进而控制基因的表达水平。基因调控网络(Gene Regulatory Network,GRN)是刻画基因之间调控关系的数学模型,通常对应于通过其产物的互作调节关系,调控网络中基因间的相互作用抽象表示这种调节规则。基因调控网络为衡量网络中的节点重要性提供了可行性框架。其中节点重要性的评价可有效揭示网络中的关键基因,发现其在生物过程中的关键调控作用,如主调控因子和驱动基因等。现有的方法绝大多数是对复杂网络中的单个节点进行评估,且主要针对静态网络结构。同时需要特别指出的是,调控网络中基因组合的影响并不是单个基因效应的简单相加,组合中的基因通过相互作用,发挥着协作、对抗和相互替代等多重功能。发现重要的基因组合,特别是转录因子的组合,对发现功能基因集,揭示基因调控网络协同调节机制具有重要意义。近年来,随着测序技术,尤其是单细胞转录组测序(Single-Cell RNA Sequencing,scRNA-seq)技术的快速发展,单个细胞中全基因组层次的基因表达量化得以实现,这为识别生长发育与疾病发生发展过程的关键基因及基因集提供了基础。本文提出了一种新型的从基因调控网络中识别关键基因及集合的方法,称其为PKI(Pseudo Knockout Importance)方法。该方法能够利用时间序列单细胞转录组数据,结合先验基因调控知识,构建特异性的GRN;建立常微分方程模型,描述动态基因调控过程;节点及节点集的重要性基于伪敲除指标定量评价;建立数学规划的模型,快速准确发现重要的基因组合。本文将PKI方法应用于人类胚胎干细胞的核心GRN,以发现其中的关键转录因子与组合。论文主要研究内容如下:(1)利用先验基因调控知识与单细胞时序基因表达数据,通过逆向工程构建特异性的胚胎干细胞核心GRN,建立常微分方程(Ordinary Differential Equation,ODE)模型,描述网络的动态调控过程。(2)设计基因伪敲除实验方法,基于决定系数(Coefficient of Determination,R2),定义基因表达数据与调控网络结构吻合一致性的伪敲除指标,即PKI分数。为挖掘关键的基因组合,将其转化为量化基因敲除效应的组合优化问题,并设计启发式算法进行快速求解。从统计与优化的角度,识别出了 GRN中关键的节点与节点集合。(3)为了验证PKI方法的有效性和优越性,论文将基于PKI分数的单个节点重要性排序结果,与其他12种典型的单节点评价方法的排序结果进行了比较;对于重要节点组合,与网络最小支配集方法进行了比较研究。此外,论文利用功能富集分析,以及文献中通过湿实验发现的胚胎干细胞发育过程中的关键转录因子,验证了 PKI方法识别出的节点组合的重要性,从而证明了结果的可靠性。

关键词：基因调控网络节点重要性评价伪敲除指标常微分方程模型组合优化模型胚胎干细胞

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