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萘在P450酶作用下的致癌代谢活化和致癌机理研究

萘在P450酶作用下的致癌代谢活化和致癌机理研究

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作者：鲍雷山东大学

学位级别：硕士

多环芳烃(Polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs)作为一种有机污染物会在环境中迁移、转化和富集,被人体吸收之后可能产生致癌的健康风险,其中以苯并[aa]芘为代表性的强致癌性大环PAHs的代谢活化和致癌机理较多地被人们关注和探索。... 详细信息

多环芳烃(Polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs)作为一种有机污染物会在环境中迁移、转化和富集,被人体吸收之后可能产生致癌的健康风险,其中以苯并[aa]芘为代表性的强致癌性大环PAHs的代谢活化和致癌机理较多地被人们关注和探索。以萘为代表的弱致癌性小环PAHs这方面的工作也需我们进一步地研究和了解,探究其致癌活化通道和可疑致癌性的分子学基础。本文结合计算化学中的QM/MM和DFT方法,研究了萘在机体广泛存在的细胞色素P450酶作用下的代谢活化过程,探讨了其初始代谢活化位点的选择性,进一步研究了其致癌活化中间体的转化过程,最后对其终致癌物和DNA上碱基分子的相互作用进行了研究,探究其可能的致癌机理。该研究主要的内容和解决的问题包括,其一,萘存在Cα和Cβ的活化代谢位点,从分子动力学出发,研究了筛选的十五个构象下的萘和P450酶CYP1B1的复合物结构中萘环加成位点选择性,结果发现Cβ位点和在传统意义上认为活性较高的Cα位点具有竞争关系,而且前者比后者的平均势垒较低2.6 kcal·mol-1,据此推断在酶代谢活化研究中需要考虑实际酶体系的空间结构和反应环境;其二,萘的活化代谢中间产物1,2-萘环氧化物极不稳定,能分别在氢离子、羟基离子和羟基自由基、水分子的作用下发生快速转化,产生1,2-二氢-1,2-二萘醇和1,2-萘酚,两者可能进一步产生终致癌物1,2-禁醌;其三,该研究还甄别了 1,2-萘醌在碱基鸟嘌呤优势加成位点为N7,同时进行了后续的反应机理分析,发现生成最终共价结合物1,2-萘酚-N7-鸟嘌呤的六步反应的势垒在16.0～30.0 kcal·mol-1之间,据此推测两者相互作用的反应产率较低。基于此,本文较为系统地完成了对萘的活化过程及其与DNA上碱基分子相互作用的探究,这能在分子水平上为人们窥探萘以及其它PAHs的致癌性提供一定的帮助。其一,萘代谢活化位点的选择性和致癌活化中间体的转化方式,在其它小环以及大环PAHs也可能存在;其二,对萘终致癌物和DNA上碱基分子的相互作用而形成共价结合物的研究,提供了萘的致癌性为何表现较弱的一种机理性见解;其三,结合实验数据分析萘在不同P450酶环境中的代谢活化后,本文推断萘可能是一个综合复杂的酶环境中完成代谢从而产生致癌性。总之,该项计算为萘的致癌性提供了计算化学和预测毒理学方面的洞察和分析,在一定程度上为往后的研究提供了机理方面的理论支撑。

关键词：萘细胞色素P450酶 QM/MM方法 DFT方法代谢活化和致癌机理

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