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mTOR—Cdc42信号通路对慢性阻塞性肺疾病小鼠肺泡巨噬细胞吞噬功能的影响

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中华医学杂志 2016年第46期96卷 3745-3750页

作者：王云洁刘晓菊党苗苗曾晓丽包海荣兰州大学第一医院老年呼吸科 730000

目的探讨雷帕霉素靶蛋白（mTOR）-细胞分裂周期蛋白42（Cdc42）信号通路对慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）小鼠肺泡巨噬细胞（AM）吞噬功能的影响。方法40只小鼠按随机数字表法随机分为对照组、模型组各20只。模型组采用烟草烟雾暴露法... 详细信息

目的探讨雷帕霉素靶蛋白（mTOR）-细胞分裂周期蛋白42（Cdc42）信号通路对慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）小鼠肺泡巨噬细胞（AM）吞噬功能的影响。方法40只小鼠按随机数字表法随机分为对照组、模型组各20只。模型组采用烟草烟雾暴露法建立慢阻肺模型；不连续密度梯度离心法分离AM。对照组AM分为健康对照组、雷帕霉素对照组、模型组AM分为慢阻肺组、雷帕霉素慢阻肺组，其中雷帕霉素对照组和雷帕霉素慢阻肺组AM培养基中加入终浓度10 nmol/L雷帕霉素干预24 h；流式细胞术测AM吞噬荧光素标记大肠杆菌的能力；实时荧光定量PCR及Western印迹法测mRNA和蛋白；小G蛋白活性试剂盒测Cdc42活性；激光共聚焦显微镜观察细胞骨架。结果慢阻肺组平均荧光强度（MFI）和吞噬荧光素标记大肠杆菌阳性细胞百分比（吞噬%）均显著低于健康对照组[4 060±590比9 190±988和（28.65±1.26）%比（67.50±4.56）%]；雷帕霉素慢阻肺组[4 856±762、（38.31±1.71）%]均显著高于慢阻肺组（均P〈0.05）。慢阻肺组mTOR mRNA、蛋白及活性（p-mTOR）均显著高于健康对照组（2.62±0.46、1.30±0.52、1.46±0.43比1.00±0.00、0.48±0.27、0.58±0.26）；雷帕霉素慢阻肺组（1.40±0.36、0.90±0.66、0.92±0.28）均显著低于慢阻肺组（均P〈0.05）。慢阻肺组Cdc42 mRNA、蛋白及活性均显著高于健康对照组（2.56±0.50、1.61±0.37、0.46±0.09比1.00±0.00、0.67±0.22、0.30±0.07）；雷帕霉素慢阻肺组（1.38±0.34、0.91±0.48、0.36±0.06）均显著低于慢阻肺组（均P〈0.01）。健康对照组及雷帕霉素对照组AM细胞骨架未见丝状伪足；慢阻肺组可见丝状伪足伸出杂乱；雷帕霉素慢阻肺组可见长伪足。基础状态、雷帕霉素干预后，mTOR和Cdc42 mRNA、蛋白及活性均与MFI呈负相关。结论mTOR-Cdc42信号通路活化与慢阻肺小鼠AM细胞吞噬功能低下有关，其可能参与慢阻肺的发病。

关键词：肺疾病,慢性阻塞性巨噬细胞,肺泡他克莫司结合蛋白质类细胞周期蛋白质类吞噬作用

他克莫司诱导的骨髓间充质干细胞成骨细胞分化和体内骨形成

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中华医学杂志 2007年第3期87卷 190-194页

作者：董健戴文达方涛林林红 Toshimasa Uemura 上海复旦大学附属中山医院骨科复旦大学上海医学院外科学系 200032 Biomedical Department Medical school of Tokyo University Japan

目的研究免疫抑制剂他克莫司(FK506)对大鼠骨髓来源的间充质干细胞(MSC)的成骨细胞分化诱导,及对 MSCs 结合多孔β三磷酸钙(β-TCP)的体内成骨作用。方法原代 MSCs 按实验目的随机分组。对照组生长培养液中加入 L-抗坏血酸-2-磷酸(AsAp... 详细信息

目的研究免疫抑制剂他克莫司(FK506)对大鼠骨髓来源的间充质干细胞(MSC)的成骨细胞分化诱导,及对 MSCs 结合多孔β三磷酸钙(β-TCP)的体内成骨作用。方法原代 MSCs 按实验目的随机分组。对照组生长培养液中加入 L-抗坏血酸-2-磷酸(AsAp)和β-甘油磷酸(β-GP);FK506处理组在对照组基础上加入50 nmol/L FK506。实验分成体外体内两部分相继进行。体外实验细胞分别于培养第4、8、12、16大时行碱件磷酸酶(APase)活性,钙含量,扫描电镜和骨钙素 mRNANorthern 印迹分析;体内实验将细胞载入多孔β-TCP 立方块形成 MSCs/β-TCP 复合物,继续成骨诱导培养2周后植入大鼠背部皮下,4周和8周后取出复合物作组织学检查。结果 FK506处理组碱性磷酸酶活性、钙含量、骨钙素 mRNA 均明显高于对照组(均 P<0.05);体内成骨情况亦明显优于对照组。结论免疫抑制剂 FKS06能显著促进大鼠骨髓来源间充质干细胞(MSCs)的体外成骨细胞分化和动物体内继续成骨的作用,并提示 FK506可作为一种新型成骨生长因子,在临床有潜在的应用价值。

关键词：髓样组细胞他克莫司结合蛋白质类骨生成

他克莫司联合小剂量激素治疗儿童激素抵抗型肾病综合征21例临床分析

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中华儿科杂志 2011年第11期49卷 825-828页

作者：姚盛华毛建华夏永辉王大燕陈一芳方澄清刘爱民杜立中浙江大学医学院附属儿童医院肾内科杭州310003 浙江大学医学院附属儿童医院新生儿科杭州310003 金华市中心医院儿科

目的分析评估他克莫司对治疗儿童激素抵抗型肾病综合征的疗效及其安全性。方法采用回顾性纵向研究分析21例激素抵抗型肾病综合征患儿，他克莫司初始剂量0．10～0．15mg／（kg·d），每12小时1次，定期监测血药浓度、尿常规、血常规及肝... 详细信息

目的分析评估他克莫司对治疗儿童激素抵抗型肾病综合征的疗效及其安全性。方法采用回顾性纵向研究分析21例激素抵抗型肾病综合征患儿，他克莫司初始剂量0．10～0．15mg／（kg·d），每12小时1次，定期监测血药浓度、尿常规、血常规及肝肾功能等指标。同时口服小剂量泼尼松0．20～0．75mg／（kg·d）。结果1～3个月后观察近期疗效，完全缓解者14例，部分缓解者7例，完全缓解率66．7％。16例患儿接受了肾活检，其中6例微小病变型肾病患儿中3例完全缓解，3例部分缓解；4例局灶节段性肾小球硬化患儿中2例完全缓解，2例部分缓解；5例IgM肾病及1例系膜增生性肾小球肾炎患儿均完全缓解。服药期间6例患儿出现一过性不良反应，经对症处理后均缓解。20例患儿获随访，1年内共4例复发，第2年共4例6次出现复发。结论他克莫司对儿童激素抵抗型肾病综合征有较好的疗效，不良反应较少，大多可耐受，但服药1～2年内复发率较高，因此其长期疗效仍有待于进一步随访观察。

关键词：他克莫司结合蛋白质类儿童肾病综合征复发激素抵抗

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Ⅱ型局灶性皮质发育不良特征性病变气球细胞及形态异常神经元哺乳动物雷帕霉素靶蛋白异常激活

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中华病理学杂志 2013年第5期42卷 311-315页

作者：林堃林元相康德智叶忠兴王行富福建医科大学附属第一医院神经外科福州350005 福建医科大学附属第一医院病理科福州350005

目的探讨难治性癫痫相关性Ⅱ型局灶性皮质发育不良（FCD）特征性病变气球细胞及形态异常神经元哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是否异常激活。方法2008至2010年福建医科大学附属第一医院神经外科手术的12例FCDⅡ型相关性难治性癫痫患者... 详细信息

目的探讨难治性癫痫相关性Ⅱ型局灶性皮质发育不良（FCD）特征性病变气球细胞及形态异常神经元哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是否异常激活。方法2008至2010年福建医科大学附属第一医院神经外科手术的12例FCDⅡ型相关性难治性癫痫患者病灶脑组织为实验组，上述实验组病灶周围的“正常脑组织”8例作为对照组。用免疫组织化学染色及免疫荧光双标染色检测p-mTOR（Ser2448）及其下游靶分子p-AKT（Ser473）、p-P70S6K（Thr389）在上述脑组织中的表达及细胞分布情况。结果FCDⅡ型病灶特征性病变气球细胞和形态异常神经元p-mTOR（Ser2448）、p-AKT（Ser473）和p-P70S6K（Thr389）呈不同程度的阳性表达，对照组只有少量的锥体神经元呈弱阳性表达。结论局灶性皮质发育不良特征性病变气球细胞及形态异常神经元mTOR异常激活，可能是其组织学改变及反复癫痫发作的一个重要分子机制。

关键词：皮质发育畸形癫痫他克莫司结合蛋白质类

钙神经调节蛋白抑制剂对狼疮性肾炎治疗作用的Meta分析

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中华儿科杂志 2011年第4期49卷 287-293页

作者：周杜鹃吴小川中南大学湘雅二医院小儿肾脏病研究室长沙410011

目的系统评价钙神经调节蛋白抑制剂环孢素A和他克莫司治疗狼疮性肾炎的临床治疗作用。方法采用Cochrane系统综述方法，检索时间截至2010年5月，检索范围包括***，***，***／cpgsnew／cpgs／***，***，***，***，***，Cochrane图书馆、EM... 详细信息

目的系统评价钙神经调节蛋白抑制剂环孢素A和他克莫司治疗狼疮性肾炎的临床治疗作用。方法采用Cochrane系统综述方法，检索时间截至2010年5月，检索范围包括***，***，***／cpgsnew／cpgs／***，***，***，***，***，Cochrane图书馆、EMBASE、MEDLINE、万方数据库，中国期刊全文数据库，重庆维普中文科技期刊数据库，同时手工检索了相关杂志、专业资料和网络信息，对同质资料进行研究。采用Cochrane协作网提供的RevMan4．2软件进行Meta分析。结果共检索出符合纳入标准的共7篇随机对照试验（RCT），其中环孢素A与环磷酰胺（CTX）治疗对照的RCT4篇，他克莫司与CTX治疗对照的RCT3篇。无论是环孢素A治疗组还是他克莫司治疗组，24h尿蛋白量均有明显下降。与CTX治疗组比较，他克莫司治疗组24h尿蛋白下降量差异有统计学意义（Z=2．8，P=0．005），但环孢素A治疗组差异无统计学意义（Z=1．08，P=0．28）。他克莫司治疗组完全缓解率大于CTX治疗组（Z=3．64，P=0．0003），不完全缓解率两组差异无统计学意义（Z=0．53，P=0．6），总有效率他克莫司治疗组优于CTX治疗组（Z=2．2，P=0．03）。结论钙神经调节蛋白抑制剂能明显降低狼疮性肾炎患者24h蛋白尿，且他克莫司的疗效优于CTX，但可靠的结论仍需要大样本、多中心、设计良好的RCT的进一步验证。

关键词：环孢菌素他克莫司结合蛋白质类狼疮性肾炎随机对照试验 Meta分析

神经干细胞移植联合FK506对脊髓损伤病理和超微结构变化的影响

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中华创伤杂志 2012年第8期28卷 748-753页

作者：武俏丽唐帆李庆国孔繁明孙异临刘暌任欢哈尔滨医科大学免疫学教研室、天津市神经外科研究所 150086 天津市环湖医院病理科神经外科北京市神经外科研究所天津市人民医院神经外科

目的探讨脊髓损伤后神经干细胞（neural stem cells，NSCs）移植对大鼠损伤脊髓病理和超微结构的影响，以及免疫抑制剂他克莫司（FKS06）对神经再生的保护作用。方法采用成年SD大鼠，制作B节段脊髓压迫损伤模型。动物按随机数字表法分... 详细信息

目的探讨脊髓损伤后神经干细胞（neural stem cells，NSCs）移植对大鼠损伤脊髓病理和超微结构的影响，以及免疫抑制剂他克莫司（FKS06）对神经再生的保护作用。方法采用成年SD大鼠，制作B节段脊髓压迫损伤模型。动物按随机数字表法分为对照组、FKS06组、NSCs组和NSCs＋FKS06组。伤后7，14，28，56d应用运动诱发电位（motor-evoked potential，MEP）监测、HE染色、免疫组织化学染色、超微结构观察及有髓纤维图像分析比较各组神经再生差异。结果伤后28dNSCs＋FKS06组MEP潜伏期与其他各组比较明显缩短（P〈0．05）。HE染色显示，56d时NSCs＋FKS06组只出现灶性坏死。与对照组比较，BrdU和NF-200免疫组织化学染色示各组阳性细胞数增多，且NSCs＋FKS06组阳性细胞数高于其他两组。电镜扫描结果显示，56d时对照组仍可见大的神经髓鞘轴膜下水肿，NSCs＋FKS06组可见典型的新生髓鞘和轴索，神经纤维再生效果均比其他各组好（P〈0．01）。结论脊髓损伤大鼠移植NSCs后，早期联合应用FKS06可改善神经再生纤维的病理和超微结构，具有良好的促神经再生作用。

关键词：脊髓损伤他克莫司结合蛋白质类干细胞移植病理学超微结构

辛伐他汀对2型糖尿病认知功能障碍的保护作用及其机制研究

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中国全科医学 2019年第2期22卷 167-173页

作者：张禾伟房辉孙雪玲张雅中田金莉河北省唐山市工人医院内分泌二科 063000

背景 2型糖尿病(T2DM)是常见的代谢紊乱性内分泌疾病,以高血糖为特征,长期高血糖状态可引起认知功能损害,表现为记忆和学习障碍、定向障碍、执行力障碍等。与T2DM常见并发症相比,关于中枢神经系统并发症的研究较少。目的观察辛伐他汀对T... 详细信息

背景 2型糖尿病(T2DM)是常见的代谢紊乱性内分泌疾病,以高血糖为特征,长期高血糖状态可引起认知功能损害,表现为记忆和学习障碍、定向障碍、执行力障碍等。与T2DM常见并发症相比,关于中枢神经系统并发症的研究较少。目的观察辛伐他汀对T2DM大鼠学习记忆能力的影响,探讨哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/p70核糖体蛋白S6激酶(p70S6K)信号通路在辛伐他汀改善认知功能中的作用。方法于2016年9月采用随机数字表法将120只健康雄性SD大鼠分为对照组(40只)、糖尿病组(40只)和辛伐他汀组(40只),糖尿病组和辛伐他汀组采用腹腔注射链脲佐菌素分别成功制备T2DM大鼠模型38、37只;辛伐他汀组大鼠采用辛伐他汀灌胃,对照组和糖尿病组大鼠灌胃等体积0.9%氯化钠溶液。饲养至32周行Morris水迷宫实验评估大鼠的记忆能力;显微镜下观察各组大鼠海马组织结构的改变,行Western blotting对mTOR、p70S6K、tau、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)表达水平进行分析。结果糖尿病组和辛伐他汀组大鼠空腹血糖均高于对照组,体质量均低于对照组(P<0.01)。糖尿病组和辛伐他汀组第2、3、4、5天的逃避潜伏期均长于对照组(P<0.05);辛伐他汀组第2、3、4、5天的逃避潜伏期均短于糖尿病组(P<0.05)。显微镜观察显示,糖尿病组海马神经元数量减少,且排列紊乱,细胞膜皱褶,胞核缺失,细胞器减少;辛伐他汀组海马神经元细胞结构大致正常,数量略减少。糖尿病组和辛伐他汀组的p-mTOR/mTOR、p-p70S6K/p70S6K、p-tau/t-tau均高于对照组(P<0.01);辛伐他汀组的p-mTOR/mTOR、p-p70S6K/p70S6K、p-tau/t-tau均低于糖尿病组(P<0.01)。糖尿病组和辛伐他汀组的MDA/β-actin、GSH/β-actin均高于对照组(P<0.01);辛伐他汀组的MDA/β-actin、GSH/β-actin均低于糖尿病组(P<0.01)。结论辛伐他汀能够改善T2DM大鼠认知功能,可能与mTOR/p70S6K信号通路的抑制和氧化应激产物生成减少有关。

关键词：糖尿病,2型认知障碍辛伐他汀他克莫司结合蛋白质类核糖体蛋白质S6激酶类

CYP3A5基因多态性对胆道闭锁儿童活体肝移植术后早期他克莫司血药浓度的影响

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中华小儿外科杂志 2014年第6期35卷 452-456页

作者：郑章强朱志军孙丽莹曲伟魏林李代红刘伟巫强隋晓军曾志贵刘颖天津医科大学研究生院天津300070 首都医科大学附属北京友谊医院天津市第一中心医院

目的分析儿童活体肝移植中供受体CYP3A5基因多态性及其与患儿肝移植术后他克莫司浓度／剂量比的关系，为肝移植术后他克莫司的个体化用药提供可靠的参考指标，优化用药方案并减少不良反应。方法收集本治疗组活体肝移植中供受体外周血标... 详细信息

目的分析儿童活体肝移植中供受体CYP3A5基因多态性及其与患儿肝移植术后他克莫司浓度／剂量比的关系，为肝移植术后他克莫司的个体化用药提供可靠的参考指标，优化用药方案并减少不良反应。方法收集本治疗组活体肝移植中供受体外周血标本，使用PCR-SSP法测定CYP3A5基因型，收集患儿术后他克莫司用药剂量以及血药浓度相关数据。根据受体基因型可将所有患儿分为受体表达组和受体非表达组，根据供体基因型可将所有患儿分为供体表达组和供体非表达组，根据供受体基因型分为3组：即供体非表达／受体非表达组、供体／受体单一表达组、供体表达／受体表达组，分别进行统计分析。结果78例供受体中CYP3A5＊3＊347例（60．3oA），CYP3A5＊1＊328例（35．9％），CYP3A5＊1＊13例（3．8％）。受体基因表达组比受体基因非表达组术后1、2、4、8周C0／D明显更低，差异有统计学意义（P〈0．05）；供体基因表达组比供体基因非表达组受体术后1、2、4周C0／D明显更低，差异有统计学意义（P〈0．05）；供体非表达／受体非表达组术后第1、2、4、8周C0／D显著高于供体／受体单一表达组及供体表达／受体表达组，差异有统计学意义（P〈0．05）；供体／受体单一表达组与供体表达／受体表达组相比术后1、2、4、8周C0／D差异均无统计学意义（P〉0．05）。结论供受体CYP3A5基因多态性与肝移植术后早期受体的他克莫司用药剂量及所达到的全血谷值浓度的个体化差异密切相关，在儿童活体肝移植中需要同时考虑供受体基因对受体术后他克莫司药代动力学的影响，要达到相同的血药浓度，供体／受体基因型中只要其中一方含有CYP3A5＊1等位基因，术后所需的他克莫司剂量就会相应增加。分析供受体CYP3A5基因多态性可以为肝移植术后他克莫司的个体化用药提供可靠的参考指标，指导最佳的用药剂量，提高药效并减少不良反应。

关键词：细胞色素P450 他克莫司结合蛋白质类胆道闭锁肝移植

他克莫司结合蛋白5基因多态性与抑郁症的关联研究

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中华精神科杂志 2012年第4期45卷 218-222页

作者：喻妍赵靖平杨栋吴仁容郭文斌湖南省人民医院临床心理科长沙410005 中南大学湘雅二医院精神卫生研究所湖南省第二人民医院心身疾病科广西医科大学第一附属医院

目的探讨他克莫司（FK506）结合蛋白5（FKBP5）基因多态性与抑郁症之间的关系。方法采用高温连接酶检测反应法，检测254例抑郁症患者（患者组）和231名正常对照者（对照组）的FKBP5基因rs3800373，rs13607802个位点基因型，分析基因型... 详细信息

目的探讨他克莫司（FK506）结合蛋白5（FKBP5）基因多态性与抑郁症之间的关系。方法采用高温连接酶检测反应法，检测254例抑郁症患者（患者组）和231名正常对照者（对照组）的FKBP5基因rs3800373，rs13607802个位点基因型，分析基因型和等位基因频率在2组间的分布差异，及其与患者临床症状表型之间的关系。结果（1）患者组FKBP5基因rs3800373位点GG、GT、TT基因型频率分别为4．7％、41．9％、53．4％，对照组分别为6．6％、38．2％、55．3％，2组比较差异无统计学意义（X^2=1．252，P〉0．05）；患者组FKBP5基因rs1360780位点CC、CT、TT基因型频率分别为55．4％、39．9％、4．7％，对照组分别为56．8％、37．0％、6．2％，2组比较差异无统计学意义（X。=0．739，P〉0．05）；FKBP5基因rs3800373和rs13607802个位点等位基因频率在2组之间分布的差异无统计学意义（P均〉0．05）；（2）单倍型分析显示，rs3800373-rs13607802个位点单倍型在患者组和对照组之间分布的差异无统计学意义（P均〉0．05）；（3）rs3800373和rs13607802个位点不同基因型患者之间汉密尔顿抑郁量表、汉密尔顿焦虑量表和简明精神病评定量表各因子分值的差异均无统计学意义（P均〉0．05）。结论FKBP5基因rs3800373，rs1360780多态性可能与抑郁症缺乏关联。

关键词：抑郁症他克莫司结合蛋白质类基因多态性限制性片段长度