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栀子酰胺A-他克林杂合体的设计合成及其对6-羟多巴胺诱导的PC12细胞损伤的保护作用

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有机化学 2017年第4期37卷 873-880页

作者：张馨怡袁盛赵家强张磊张潮王日康陈河如暨南大学药学院中药及天然药物研究所广州510632 江西中医药大学中药固体制剂制造技术国家工程研究中心南昌330006 广东省中药药效物质基础及创新药物研究重点实验室广州510632

设计合成了7个栀子酰胺A(GA)-他克林杂合物.首先以京尼平为原料,经5步反应合成10-栀子酰胺A醛(DG),总收率20.4%;再以邻氨基苯甲酸甲酯为原料,经4步反应合成N-末端氨基烷基他克林(TN-n),总收率50.0%~65.4%;随后,DG与TN-n在合适的还原剂... 详细信息

设计合成了7个栀子酰胺A(GA)-他克林杂合物.首先以京尼平为原料,经5步反应合成10-栀子酰胺A醛(DG),总收率20.4%;再以邻氨基苯甲酸甲酯为原料,经4步反应合成N-末端氨基烷基他克林(TN-n),总收率50.0%~65.4%;随后,DG与TN-n在合适的还原剂作用下还原胺化获得目标化合物,收率37%~54%.所有目标产物的结构均由1H NMR,^(13)C NMR和ESI-MS确证.同时建立了六羟多巴胺(6-OHDA)诱导损伤的PC12细胞模型对系列杂合物进行生物活性评价.发现杂合物TNG-1和TNG-5具有比他克林、GA及其联合用药更好的神经保护作用,推测这两个杂合物可能具有比单体药物更好的类药性.

关键词：药物设计药物合成栀子酰胺A 他克林阿尔茨海默病

新型他克林-丁苯酞杂合物作为多靶点胆碱酯酶抑制剂的设计合成及活性评价（英文）

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有机化学 2019年第12期39卷 3505-3515页

作者：刘万冬杨雨李家明郭燕燕必金凡张斌安徽中医药大学药学院合肥230012 安徽省中医药科学院药物化学研究所合肥230012

设计合成并评价了一系列他克林-丁苯酞杂合物作为多功能胆碱酯酶(ChE)抑制剂治疗阿尔茨海默病的活性.结果表明,他克林-丁苯酞杂合物对两种胆碱酯酶均表现出抑制活性.其中3-丁基-6-((7-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)庚基)氧基)异苯并呋... 详细信息

设计合成并评价了一系列他克林-丁苯酞杂合物作为多功能胆碱酯酶(ChE)抑制剂治疗阿尔茨海默病的活性.结果表明,他克林-丁苯酞杂合物对两种胆碱酯酶均表现出抑制活性.其中3-丁基-6-((7-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)庚基)氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(10b)显示出最优的乙酰胆碱酯酶(AChE,IC50=38.65nmol·L-1)抑制活性,高于他克林(IC50=200.70 nmol·L-1)约5倍. 3-丁基-6-((8-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)庚基)氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(10g)显示出最好的丁酰胆碱酯酶(BuChE,IC50=33.69nmol·L-1)抑制活性,其值与他克林(IC50=27.12nmol·L-1)相似,高于多奈哌齐(IC50=7530nmol·L-1)约220倍.在大鼠海马体神经元细胞Aβ诱导损伤模型中,测试化合物对大鼠海马神经元细胞(Rat hippocampal neurons)中ROS水平的影响,结果显示,大多数化合物均能对Aβ1-42诱导的大鼠海马体神经元细胞分泌的ROS产生抑制作用.

关键词：阿尔茨海默病他克林丁苯酞胆碱酯酶 ROS水平

他克林-苯酚-联苯双酯杂合物的合成、胆碱酯酶抑制活性及肝毒性评价

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药学学报 2022年第9期57卷 2759-2766页

作者：洪琛赵永梅郭卉艳罗稳河南大学淮河医院河南开封475004 河南应用技术职业学院制药工程学院河南开封475004 河南大学天然药物与免疫工程重点实验室河南开封475004

本文设计合成了一系列他克林-苯酚-联苯双酯杂合物(7a~7e,8a~8e)作为胆碱酯酶抑制剂,并对其进行了肝毒性活性评价。结果表明,这些化合物具有较强的胆碱酯酶抑制活性,半数抑制浓度(IC_(50))值达到纳摩级,部分化合物优于对照药物他克林,其... 详细信息

本文设计合成了一系列他克林-苯酚-联苯双酯杂合物(7a~7e,8a~8e)作为胆碱酯酶抑制剂,并对其进行了肝毒性活性评价。结果表明,这些化合物具有较强的胆碱酯酶抑制活性,半数抑制浓度(IC_(50))值达到纳摩级,部分化合物优于对照药物他克林,其中8d对乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制活性最强,IC_(50)值为156.39 nmol·L^(-1),7b对丁酰胆碱酯酶的活性最强,IC_(50)值为16.33 nmol·^(L-1)。酶动力学及分子对接表明化合物8d能够同时作用于AChE的催化活性位点和外周结合位点。另外,这些化合物对肝细胞的体外毒性较低,8d没有明显增加HepG2细胞内活性氧水平。

关键词：他克林胆碱酯酶肝毒性阿尔茨海默症

他克林对星形孢菌素诱导NG108-15细胞凋亡的保护作用

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中国药科大学学报 2002年第4期33卷 344-347页

作者：彭芳芳张百芳章江洲武栋成武汉大学医学院生物化学教研室武汉430071

目的　用星形孢菌素诱导 NG1 0 8-1 5细胞损伤建立凋亡模型 ,观察乙酰胆碱酯酶 (ACh E)抑制剂他克林是否具有抗凋亡作用。方法　 LDH活性测定判断细胞损伤状况 ,DNA染料 Hoechst3 3 3 42染色观察细胞核形态 ,SDS-PAGE和 Western blot印... 详细信息

目的　用星形孢菌素诱导 NG1 0 8-1 5细胞损伤建立凋亡模型 ,观察乙酰胆碱酯酶 (ACh E)抑制剂他克林是否具有抗凋亡作用。方法　 LDH活性测定判断细胞损伤状况 ,DNA染料 Hoechst3 3 3 42染色观察细胞核形态 ,SDS-PAGE和 Western blot印迹分析 Bax及 Bcl-2的蛋白表达水平。结果　 NG1 0 8-1 5细胞经 0 .1μmol/ L星形孢菌素处理 2 4h,细胞内大量 LDH释放至培养液中 ,用 0 .1 mmol/ L 他克林预处理 2 h可使 LDH释放量由 45 %减至 3 2 % (P他克林预处理能延迟和减少星形孢菌素诱导的 Bax表达的上调 ,同时增加了星形孢菌素诱导 1 2～ 2 4h后 Bcl-2的表达水平。结论　他克林预处理对星形孢菌素诱导的凋亡性损伤有显著保护作用 ,可能通过抑制或延迟 Bax表达及促进

关键词： NG108-15细胞他克林星形孢菌素乙酰胆碱酯酶抑制剂阿尔茨海默病细胞凋亡

他克林对培养大鼠海马神经元延迟整流钾电流和瞬间外向钾电流的影响

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药学学报 2004年第2期39卷 93-96页

作者：张炜金宏伟徐少锋屈林涛王晓良中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所北京100050

目的　研究他克林对培养大鼠海马神经元上延迟整流钾电流 (IK)和瞬间外向钾电流 (IA)的影响。方法大鼠海马神经元原代培养 ,全细胞膜片钳记录培养大鼠海马神经元上电压依赖性外向钾电流和瞬间外向钾电流变化。结果　他克林明显抑制海马... 详细信息

目的　研究他克林对培养大鼠海马神经元上延迟整流钾电流 (IK)和瞬间外向钾电流 (IA)的影响。方法大鼠海马神经元原代培养 ,全细胞膜片钳记录培养大鼠海马神经元上电压依赖性外向钾电流和瞬间外向钾电流变化。结果　他克林明显抑制海马神经元延迟整流钾电流和瞬间外向钾电流 ,呈浓度依赖性 ,对延迟整流钾电流的敏感性高于瞬间外向钾电流。 3 0 μmol·L- 1他克林显著影响IK 和IA 稳态激活曲线 ,使所有电流的V1 2 左移。结论　他克林明显抑制延迟整流钾电流和瞬间外向钾电流。

关键词：他克林钾通道延迟整流钾电流瞬间外向钾电流阿尔茨海默病

基于他克林的多靶点乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展

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中国药理学通报 2008年第12期24卷 1549-1554页

作者：叶敏忠成志毅皮荣标广州中山大学药学院药理毒理实验室广东广州510080 广州中山大学药物化学实验室广东广州510080

乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)是目前治疗阿尔采末病(Alzheimer’s disease,AD)的一个重要靶点。其中基于他克林的二联体(dimeric)和杂合体(hybrid)的研究得到广泛重视。设计思路正由同时结合AChE双位点提高抑制活性和选择... 详细信息

乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)是目前治疗阿尔采末病(Alzheimer’s disease,AD)的一个重要靶点。其中基于他克林的二联体(dimeric)和杂合体(hybrid)的研究得到广泛重视。设计思路正由同时结合AChE双位点提高抑制活性和选择性转变为针对AD多靶点定向作用的开发。该文综述了基于他克林的二联体或杂合体的抗AD研究进展及对其展望。

关键词：他克林乙酰胆碱酯酶多靶点阿尔采末病

他克林对猪精子冻后质量、抗氧化能力及糖代谢的影响

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西北农业学报 2021年第7期30卷 981-988页

作者：陈志英胡传活唐胤晟邓祝新许鹏冯显钤许春荣刘德玉冯妮谢运法李铭广西大学动物科技学院南宁530004 广西畜禽品种改良站南宁530001 广西科达畜禽改良有限责任公司南宁530001 来宾市畜牧站广西来宾546100

旨在研究他克林对猪精液冻后质量、抗氧化能力及糖代谢的影响机制。手握法采集12头18~24月龄健康杜洛克种公猪精液,在其冷冻保存稀释液中加0.10 mmol/L他克林并冷冻保存,检测冻后精子活率、质膜完整率、顶体完整率和畸形率、线粒体膜电... 详细信息

旨在研究他克林对猪精液冻后质量、抗氧化能力及糖代谢的影响机制。手握法采集12头18~24月龄健康杜洛克种公猪精液,在其冷冻保存稀释液中加0.10 mmol/L他克林并冷冻保存,检测冻后精子活率、质膜完整率、顶体完整率和畸形率、线粒体膜电位、DNA完整性,同时利用试剂盒检测总抗氧能力、丙二醛含量、超氧化物歧化酶活性、总胆固醇含量、丙酮酸含量及己糖激酶活性。结果表明,与鲜精相比,冻融后精子活率和质膜完整率、顶体完整率、线粒体膜电位、DNA完整性、抗氧化能力及糖代谢指标均极显著下降,畸形率极显著升高。与空白组相比,他克林显著提高冻后精子顶体完整率、DNA完整率、超氧化物歧化酶、丙酮酸含量;极显著提高精子活率、质膜完整率、线粒体膜电位、总抗氧能力、丙二醛含量、总胆固醇含量及己糖激酶活性,极显著降低畸形率。总之,猪精液冷冻前添加浓度为0.10 mmol/L的他克林可能通过提高抗氧化能力和糖代谢水平改善冻融后猪精子的质量。

关键词：他克林猪精液冷冻

他克林治疗阿尔采末病:在中国的多中心双盲研究

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中国新药与临床杂志 2000年第1期19卷 7-10页

作者：徐一峰高之旭汤洪川翁正金弘敏马辛马永兴张明廉上海市精神卫生中心上海200030 中国人民解放军301医院北京100853 山东省精神卫生中心山东济南250014 回龙观医院北京100085 安定医院北京100085 华东医院上海200040 广济医院江苏苏州215008

目的：验证他克林治疗轻至中度阿尔采末病（ＡＤ）的疗效。方法：轻至中度ＡＤ病人６８例完成验证，其中３４例（男性１８例，女性１６例，年龄６７ａ±７ａ）用他克林自１０ｍｇ，ｐｏ，ｑｉｄ起，另外３４例（男性１８例，女性... 详细信息

目的：验证他克林治疗轻至中度阿尔采末病（ＡＤ）的疗效。方法：轻至中度ＡＤ病人６８例完成验证，其中３４例（男性１８例，女性１６例，年龄６７ａ±７ａ）用他克林自１０ｍｇ，ｐｏ，ｑｉｄ起，另外３４例（男性１８例，女性１６例，年龄６７ａ±９ａ）用安慰剂（淀粉）自１０ｍｇ，ｐｏ，ｑｉｄ起。２组每６Ｗｋ日量各增加４０ｍｇ，最高日量４０ｍｇ，ｐｏ，ｑｉｄ。总疗程均为２４ｗｋ。结果：他克林组在认知功能、日常生活及总体疗效方面改善率均显著高于安慰剂组（Ｐ＜０．０５或０．０１），他克林副作用主要为胃肠道反应，包括ＡＬＴ升高（１４％）。结论：他克林治疗轻至中度ＡＤ病人有效。

关键词：早老性痴呆药物疗法他克林双盲法

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他克林体外抗细粒棘球蚴作用研究

中国人兽共患病学报 2018年第7期34卷 608-612页

作者：刘丛珊尹建海姚嘉青薛剑陶奕张皓冰中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所卫生部寄生虫病原与媒介生物学重点实验室科技部国家级热带病国际联合研究中心世界卫生组织热带病合作中心上海200025

目的研究乙酰胆碱酯酶抑制剂他克林体外抗细粒棘球蚴的作用效果。方法体外分离和培养细粒棘球蚴原头节和生发层细胞,经浓度为4、8、10、20和40μg/mL的他克林作用3d后经0.1%亚甲基蓝染色观察,记录死活原头节的数目以计算原头节死亡率,... 详细信息

目的研究乙酰胆碱酯酶抑制剂他克林体外抗细粒棘球蚴的作用效果。方法体外分离和培养细粒棘球蚴原头节和生发层细胞,经浓度为4、8、10、20和40μg/mL的他克林作用3d后经0.1%亚甲基蓝染色观察,记录死活原头节的数目以计算原头节死亡率,另外用CCK-8试剂盒检测药物对生发层细胞活性的影响并计算细胞活性抑制率。同时用透射电镜和扫描电镜分别观察药物对细粒棘球蚴原头节和生发层细胞超微结构造成的影响。结果经20μg/mL和40μg/mL的他克林体外作用3d后,原头节的死亡率高达100%,其中死亡原头节的体壁出现轻微肿胀且伴随着外部轮廓的消失,同时超微结构亦发生明显改变,原头节体壁组织中出现了大量的空泡和脂肪滴。当他克林浓度为40μg/mL时,可造成生发层细胞全部死亡。细粒棘球蚴生发层细胞粘附于培养介质的基质消失、细胞发生聚集且数目减少。扫描电镜可观察到他克林作用3d后的细胞出现塌陷或者萎缩。结论他克林可直接影响体外培养的细粒棘球蚴原头节和生发层细胞的活性,是潜在的包虫病治疗药物。

关键词：他克林细粒棘球蚴原头节生发层细胞