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达格列净调控p38丝裂原活化蛋白激酶通路对高糖诱导足细胞增殖、凋亡及炎症反应影响的研究

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中国糖尿病杂志 2024年第2期32卷 117-124页

作者：王东刘娟段瑞祥张勇胡春华张海萍赵会文王小磊山东第一医科大学附属内分泌与代谢病医院内分泌科济南250000 济南市第五人民医院内分泌科

目的探讨达格列净通过p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)通路对高糖诱导的足细胞增殖及凋亡的影响。方法将人肾小球足细胞(HGPC)分为正常对照(Con)组、低、中、高D-葡萄糖组(Glu 10、Glu 20、Glu 30)、高糖组(HG)、HG+低、中、高浓度... 详细信息

目的探讨达格列净通过p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)通路对高糖诱导的足细胞增殖及凋亡的影响。方法将人肾小球足细胞(HGPC)分为正常对照(Con)组、低、中、高D-葡萄糖组(Glu 10、Glu 20、Glu 30)、高糖组(HG)、HG+低、中、高浓度达格列净组(HG+Dap 12.5、HG+Dap 25、HG+Dap 50)、HG+达格列净组(HG+Dap)、HG+抑制剂组(HG+SB 203580)、HG+达格列净+抑制剂组(HG+Dap+SB 203580)、达格列净+激活剂组(HG+Dap+C16-PAF),干预24 h,检测各组细胞活力、增殖率、凋亡率和相关因子水平。结果与Con组比较,HG组IL-1β、TNF-α、细胞凋亡率、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)mRNA和蛋白表达、p53、p-p38 MAPK蛋白表达升高(P细胞增殖率、细胞周期素D1(Cyclin D1)mRNA和蛋白表达降低(P细胞凋亡率、Caspase-3 mRNA和蛋白表达、p53、p-p38 MAPK蛋白表达降低(P细胞增殖率、Cyclin D1 mRNA和蛋白表达升高(P细胞凋亡率、Caspase-3 mRNA和蛋白表达、p53、p-p38 MAPK蛋白表达降低(P细胞凋亡率、Caspase-3 mRNA和蛋白表达、p53、p-p38 MAPK蛋白表达升高(P细胞增殖率、Cyclin D1 mRNA和蛋白表达降低(P细胞凋亡及炎症反应,其作用机制可能与抑制p38 MAPK通路信号转导相关。

关键词：糖尿病肾脏疾病人肾小球足细胞达格列净 D-葡萄糖 p38丝裂原活化蛋白激酶通路增殖凋亡炎症

双氢青蒿素抑制TLR4/NF-κB信号通路对高糖刺激的足细胞功能障碍的改善作用

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中药新药与临床药理 2023年第8期34卷 1075-1082页

作者：张云陈小青李月婷施书涵林长达福建医科大学附属第二医院肾脏内科福建泉州362000 福建医科大学附属第二医院风湿免疫科福建泉州362000

目的探究双氢青蒿素通过调控Toll样受体4(TLR4)/核因子-κB(NF-κB)信号通路对D-葡萄糖诱导的人肾小球足细胞(HGPC)炎症、增殖、迁移和侵袭的影响。方法体外培养HGPC细胞,将HGPC细胞分为对照组(5 mmol·L^(-1)D-葡萄糖)、高糖组(30 mmol... 详细信息

目的探究双氢青蒿素通过调控Toll样受体4(TLR4)/核因子-κB(NF-κB)信号通路对D-葡萄糖诱导的人肾小球足细胞(HGPC)炎症、增殖、迁移和侵袭的影响。方法体外培养HGPC细胞,将HGPC细胞分为对照组(5 mmol·L^(-1)D-葡萄糖)、高糖组(30 mmol·L^(-1)D-葡萄糖)和不同浓度双氢青蒿素组(30 mmol·L^(-1)D-葡萄糖+5、10、20、40μmol·L^(-1)双氢青蒿素),筛选出合适的双氢青蒿素作用浓度;随后将细胞分为对照组、高糖组、双氢青蒿素组(30 mmol·L^(-1)D-葡萄糖+20μmol·L^(-1)双氢青蒿素)、抑制剂组(30 mmol·L^(-1)D-葡萄糖+5μmol·L^(-1)NF-κB通路抑制剂BAY 11-7082)、双氢青蒿素+抑制剂组(30 mmol·L^(-1)D-葡萄糖+20μmol·L^(-1)双氢青蒿素+5μmol·L^(-1)BAY 11-7082)和双氢青蒿素+激活剂组(30 mmol·L^(-1)D-葡萄糖+20μmol·L^(-1)双氢青蒿素+1μmol·L^(-1)NF-κB通路激活剂Prostratin),干预24 h。细胞计数试剂盒细胞8(CCK-8)法检测细胞活力;酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测炎症因子白细胞介素(IL)-1β和IL-8的表达水平;5-乙炔基-2’脱氧尿嘧啶核苷(EdU)法检测细胞的增殖能力;Transwell小室法检测细胞迁移和侵袭能力;蛋白免疫印迹(Western Blot)法检测细胞周期蛋白D1(CyclinD1)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)和TLR4/NF-κB通路相关蛋白表达水平。结果CCK-8法检测结果显示20μmol·L^(-1)双氢青蒿素对D-葡萄糖HGPC细胞活力恢复效果最好,因此选择20μmol·L^(-1)双氢青蒿素用于后续实验。与对照组比较,高糖组细胞增殖率和CyclinD1蛋白相对表达量明显降低(P细胞的上述作用(P细胞的作用(P细胞的作用(P细胞迁移和侵袭,并促进其增殖,能有效改善D-葡萄糖刺激对HGPC细胞的炎症损伤,其作用机制可能与阻滞TLR4/NF-κB信号通路信号转导有关。

关键词：糖尿病肾病人肾小球足细胞 D-葡萄糖双氢青蒿素 Toll样受体4/核因子-κB信号通路(TLR4/NF-κB) 炎症增殖迁移侵袭

来氟米特抑制高糖环境下smad通路所致的足细胞凋亡及其机制研究

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来氟米特抑制高糖环境下smad通路所致的足细胞凋亡及其机制研究

作者：吕欣山西医科大学

学位级别：硕士

研究背景糖尿病肾病是糖尿病最常见、最严重的慢性并发症之一。尽管糖尿病肾病的发病机制尚未完全清楚,但大量研究证明,足细胞的损伤与糖尿病肾病的形成与发展密切相关。TGF-?/smad信号通路在糖尿病肾病的发病中具有重要作用,研究... 详细信息

研究背景糖尿病肾病是糖尿病最常见、最严重的慢性并发症之一。尽管糖尿病肾病的发病机制尚未完全清楚,但大量研究证明,足细胞的损伤与糖尿病肾病的形成与发展密切相关。TGF-?/smad信号通路在糖尿病肾病的发病中具有重要作用,研究表明:高糖环境下可以激活TGF-?系统,经smads蛋白发生磷酸化介导TGF-?信号由细胞膜进入细胞核,诱导足细胞凋亡,促进肾小球硬化。来氟米特作为一种新型免疫抑制剂,近年来广泛应用于肾脏病的治疗。有研究报道,在体外培养的肾小球系膜细胞,来氟米特能部分阻断TGF-β/Smad信号传导通路的激活,而在人肾小球足细胞来氟米特是否可通过该通路发挥作用尚未有过进一步研究,本实验即通过高糖刺激下足细胞凋亡与smad通路的关系来研究来氟米特是否可以通过抑制smad信号转导途径从而抑制足细胞凋亡,为糖尿病肾病的治疗提供更多的理论和实验依据。方法 1.传代培养人肾小球足细胞后根据不同的实验目的进行分组:⑴正常糖对照组:D-葡萄糖10mmol/L;⑵高渗对照组:20 mmol/L甘露醇+ D-葡萄糖10mmol/L;⑶高糖刺激组:D-葡萄糖30mmol/L;⑷来氟米特干预组:终浓度为20μmol/L的来氟米特+ D-葡萄糖30mmol/L;⑸抑制剂Staurosporine组:终浓度为5umol/L的Staurosporine+ D-葡萄糖30mmol/L。所有实验用足细胞均在5-10代。 2.用western blotting法检测各组smad2/3蛋白及p-smad2/3蛋白的表达,并用流式细胞仪检测不同时间点足细胞的凋亡。 3.观察高糖环境下p-smad2/3蛋白的表达及足细胞的凋亡率,并观察p-smad2/3特异性抑制剂Staurosporine及来氟米特活性代谢产物A771726对高糖环境下p-smad2/3蛋白表达及足细胞凋亡的影响。结果 ⑴各组之间总smad2/3蛋白表达无明显差异。正常糖及高渗对照组足细胞仅有微量p-smad2/3蛋白表达,高糖刺激组足细胞于24h时smad2/3蛋白发生磷酸化,开始激活,72h达高峰,72h后蛋白表达开始下降。在高糖刺激72h蛋白表达的高峰点时,来氟米特组及p-smad2/3特异性抑制剂Staurosporine组p-smad2/3的表达明显抑制,其中来氟米特组的p-smad2/3蛋白表达与高糖组相比有统计学意义（P＜0.05）,其作用呈一定的时间依赖关系。 ⑵各组细胞分别培养24h、48h、72h、96h后流式细胞仪检测凋亡。与对照组相比,各组刺激24h细胞凋亡百分率无明显变化,高糖刺激48h后,细胞凋亡百分率开始显著升高（P＜0.05）,并且随着时间的延长而增加。与高糖组相比,来氟米特组及抑制剂组细胞凋亡百分率显著下降,其中来氟米特组较高糖组下降了（24±2.3）%（P＜0.05）。总之,高糖刺激下足细胞表达p-smad2/3蛋白增加,且足细胞凋亡增加;与高糖组相比,加入抑制剂及来氟米特后,足细胞表达p-smad2/3蛋白均减少,且足细胞凋亡减少。结论来氟米特能部分阻断高糖环境下smad通路所致的足细胞凋亡,减轻肾脏的硬化程度,其机制可能与减少TGF-β的表达阻止其激活smad蛋白从而阻止caspase家族诱导的细胞凋亡有关,进而延缓糖尿病肾病的进展。

关键词：人肾小球足细胞高糖来氟米特 smad通路凋亡

基于NF-κB信号通路探讨低分子量肝素对糖尿病肾病足细胞增殖、凋亡和炎症的影响

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检验医学与临床 2024年第10期21卷 1365-1370,1376页

作者：王淮淮赵学慧王会芳魏晓岩贾军利河北北方学院附属第二医院肾内科河北张家口075000

目的基于核转录因子-κB(NF-κB)信号通路的变化探讨低分子量肝素(LMH)对糖尿病肾病足细胞增殖、凋亡和炎症的影响。方法体外培养人肾小球足细胞(HGPC),将HGPC分为对照(Con)组(以含5 mmol/L D-葡萄糖的培养基培养)、高D-葡萄糖(Glu-H)组... 详细信息

目的基于核转录因子-κB(NF-κB)信号通路的变化探讨低分子量肝素(LMH)对糖尿病肾病足细胞增殖、凋亡和炎症的影响。方法体外培养人肾小球足细胞(HGPC),将HGPC分为对照(Con)组(以含5 mmol/L D-葡萄糖的培养基培养)、高D-葡萄糖(Glu-H)组(以含30 mmol/L D-葡萄糖的培养基培养)、LMH组(以含30 mmol/L D-葡萄糖的培养基培养,并分别给予1、5、10、15、20μmol/L的LMH进行干预)、BAY11-7082组(以含30 mmol/L D-葡萄糖的培养基培养,并给予1μmol/L的BAY11-7082干预)、LMH+BAY11-7082组(以含30 mmol/L D-葡萄糖的培养基培养,并给予最适剂量LMH联合1μmol/L的BAY11-7082干预)、LMH+Prostratin组(以含30 mmol/L D-葡萄糖的培养基培养,并给予最适剂量LMH联合20μmol/L的Prostratin干预)。先用细胞计数试剂盒-8(CCK-8)将不同浓度LMH对高糖诱导的HGPC细胞活力进行检测,以筛选出最适的LMH;采用Hoechst 33258染色法检测HGPC的凋亡情况;采用5-乙炔基-2′-脱氧尿苷(EDU)法检测HGPC的增殖情况;采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测HGPC裂解液中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β水平;采用蛋白免疫印迹法检测HGPC中NF-κBp65、磷酸化(p)-NF-κBp65、半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase-3)、细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)的表达量。结果经1、5、10、15、20μmol/L LMH处理的HGPC细胞活力逐渐升高,选用20μmol/L作为LMH最适剂量。与Con组比较,Glu-H组细胞凋亡率升高(P细胞增殖率及Cyclin D1蛋白相对表达量则下降(P细胞凋亡率降低(P细胞增殖率及Cyclin D1蛋白相对表达量明显升高(P细胞凋亡率降低(P细胞增殖率及Cyclin D1蛋白相对表达量明显升高(P细胞凋亡率升高(P细胞增殖率及CyclinD1蛋白相对表达量明显降低(P足细胞凋亡和炎症反应,并促进细胞增殖,这种作用可能是通过抑制NF-κB信号通路的活化来完成的。

关键词：糖尿病肾病人肾小球足细胞高糖低分子量肝素细胞增殖炎症 NF-κB信号通路

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来氟米特抑制高糖环境smad通路所致足细胞凋亡

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中国实用医刊 2011年第6期38卷 4-7页

作者：吕欣于为民李荣山山西医科大学第二医院肾内科太原030001

目的体外培养足细胞,探讨高糖刺激下足细胞凋亡与smad通路的关系,并研究来氟米特是否可以通过该通路来抑制足细胞凋亡.方法传代培养人肾小球足细胞后分组实验,用western blotting法检测smad2/3蛋白及p-smad2/3蛋白的表达,并用流式细... 详细信息

目的体外培养足细胞,探讨高糖刺激下足细胞凋亡与smad通路的关系,并研究来氟米特是否可以通过该通路来抑制足细胞凋亡.方法传代培养人肾小球足细胞后分组实验,用western blotting法检测smad2/3蛋白及p-smad2/3蛋白的表达,并用流式细胞仪检测足细胞的凋亡.结果高糖刺激下足细胞表达p-smad2/3蛋白及足细胞凋亡均增加;加入抑制剂及来氟米特后,二者均显著减少.其中来氟米特组较高糖组足细胞凋亡率下降了（24.0±2.3）%,P＜0.05.结论来氟米特能部分阻断高糖环境下smad通路所致的足细胞凋亡.

关键词：人肾小球足细胞高糖来氟米特 smad通路凋亡

低分子量肝素对糖尿病肾病足细胞损伤的影响及机制

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山东医药 2023年第22期63卷 41-45页

作者：王淮淮赵学慧王会芳魏晓岩贾军利河北北方学院附属第二医院肾内科河北张家口075000

目的探讨低分子量肝素(LMH)对糖尿病肾病(DN)足细胞损伤的影响及机制。方法将人肾小球足细胞(HGPC)分为对照(NC)组、高浓度葡萄糖(HG)组、1、5、10、15、20μmol/L LMH组,NC组细胞以含5 mmol/L葡萄糖的培养基培养;HG组细胞以含30 mmol/... 详细信息

目的探讨低分子量肝素(LMH)对糖尿病肾病(DN)足细胞损伤的影响及机制。方法将人肾小球足细胞(HGPC)分为对照(NC)组、高浓度葡萄糖(HG)组、1、5、10、15、20μmol/L LMH组,NC组细胞以含5 mmol/L葡萄糖的培养基培养;HG组细胞以含30 mmol/L的葡萄糖培养基培养;1、5、10、15、20μmol/L LMH组细胞以含30 mmol/L葡萄糖+不同浓度(1、5、10、15、20μmol/L)LMH的培养基共同培养,筛选出最佳浓度15μmol/L LMH后,又将细胞分为NC组、HG组、LMH组、BAY11-7082组、LMH+BAY11-7082组、LMH+Prostratin组。LMH组细胞以含30 mmol/L葡萄糖+15μmol/L LMH的培养基共同培养;BAY11-7082组细胞以含30 mmol/L的葡萄糖+1μmol/L BAY11-7082的培养基培养;LMH+BAY11-7082组细胞以含30 mmol/L葡萄糖+15μmol/L LMH+1μmol/L BAY11-7082的培养基培养;LMH+Prostratin组细胞以含30 mmol/L葡萄糖+15μmol/L LMH+20μmol/L Prostratin的培养基培养。采用活细胞计数法(CCK-8)检测HGPC细胞的细胞活力;Hoechst 33258染色法检测HGPC细胞的凋亡状况;Transwell小室实验检测HGPC细胞的侵袭能力;酶联免疫吸附实验检测HGPC裂解液中肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6表达;蛋白免疫印迹法检测HGPC细胞中核转录因子kappa-B(NF-κB)p65、磷酸化(p)-NF-κBp65、波形蛋白(Vimentin)、纤连蛋白(FN)、神经型钙黏蛋白(N-cadherin)、上皮型钙黏蛋白(E-cadherin)表达。结果CCK-8结果显示,LMH的最适浓度为15μmol/L。药物处理24 h后,与NC组相比,HG组细胞凋亡率、侵袭细胞数升高(P均细胞凋亡率、侵袭细胞数下降(P均细胞凋亡率、侵袭细胞数下降(P均细胞凋亡率、侵袭细胞数升高(P均足细胞损伤,其机制可能是抑制NF-κB信号通路的活性和EMT进程。

关键词：糖尿病肾病人肾小球足细胞高糖低分子量肝素细胞凋亡 NF-κB信号通路