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RGD印迹人工抑制剂的设计及其调控细胞行为的研究

RGD印迹人工抑制剂的设计及其调控细胞行为的研究

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作者：缪昊晗江苏大学

学位级别：硕士

为了满足日益增长的医学诊断和治疗需求,每年投入用于分子抑制剂、单克隆抗体等领域的研究费用高达数十亿美元。然而,天然抗体存在稳定性差、成本高以及非生理条件下性能差等问题;小分子抑制剂则存在合成过程复杂、筛选困难、工作量大... 详细信息

为了满足日益增长的医学诊断和治疗需求,每年投入用于分子抑制剂、单克隆抗体等领域的研究费用高达数十亿美元。然而,天然抗体存在稳定性差、成本高以及非生理条件下性能差等问题;小分子抑制剂则存在合成过程复杂、筛选困难、工作量大的缺点。因此,开发分子抑制剂或抗体的人工替代物或模拟物是研究人员的一个长期目标。分子印迹技术,是受天然分子识别作用启发的、制备人工抑制剂或抗体的最为简单有效的策略之一。由分子印迹技术制备而来的分子印迹聚合物(MIPs),可展现出媲美天然抑制剂、抗体或受体的分子识别能力。早期的MIPs多用于分离、吸附、有机合成等领域。近年来,MIPs的制备与应用逐渐向生物医学领域拓展,即设计具有生物分子识别作用的MIPs作为天然抗体或抑制剂的替代物。早期研究发现,细胞膜表面整合素与RGD(Arg-Gly-Asp)的特异性识别作用与多种生理和病理进程直接相关,如细胞贴附、增殖、分化,甚至组织炎症反应与免疫过程。因此,调控整合素与RGD的识别过程,对于探究组织再生、肿瘤发生以及自身免疫系统相关疾病至关重要。基于此,本论文以可逆抑制整合素相关的细胞识别为研究对象,通过固相模板印迹技术,制备出可识别整合素靶向多肽RGD的分子印迹纳米抑制剂,用于调控整合素介导的细胞行为。具体研究内容如下:(1)分子印迹固相合成法制备温敏性RGD印迹纳米粒子及其识别性能研究传统方法制备的MIPs常存在印迹位点识别能力弱和模板残留等关键问题。本文采用了固相合成分子印迹技术,利用固相合成的亲和性筛选过程,获得了温度敏感的、纳米尺度的高亲和性MIPs。首先,我们以RGD短肽为印迹模板,将其固定在玻璃珠(GBs)上。选用与RGD短肽中天冬氨酸上羧基具有强氢键作用的N-苯甲脒基丙烯酰胺(AB)作为功能单体,同时加入温敏性单体N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)制备预聚溶液,填充于充满GBs的色谱柱中。37℃氧化还原引发聚合,通过温度控制室温下将低亲和力纳米粒子和未反应的单体洗脱,低温下获取RGD印迹纳米粒子。本文通过透射电子显微镜(TEM)、动态光散射分析仪(DLS)、石英微天平分析仪(QCM)、表征了该分子印迹纳米材料的整体形貌、粒径尺寸以及其对模板分子RGD的温敏性分子结合能力。通过改变功能单体的组分获得最有识别性能的RGD印迹纳米粒子(MIP-RGD)。在37℃时,MIPRGD与模板分子RGD的解离常数为7.86 n M,表明所得MIPs对RGD短肽具有优异的亲和力。(2)RGD印迹纳米粒子用于抑制、调控整合素介导细胞行为的研究基于前一小节的高亲和性RGD印迹纳米粒子(MIP-RGD),我们将其用于抑制基材表面RGD与细胞膜整合素的识别作用,调控相关的细胞行为。本文首先构建了RGD修饰的生物活性表面,考察了MIP-RGD在其表面的温敏性结合能力。通过MIP-RGD纳米材料抑制基材表面RGD的生物活性,调控细胞在基材表面的粘附和巨噬细胞的表型变化。通过光学或荧光显微镜考察免疫荧光染色后的细胞状态。结果表明,在37℃时,MIPRGD具有优异的亲和性,能有效抑制基材表面的RGD与细胞膜表面整合素受体的结合,细胞因此无法完全粘附在基材表面,且巨噬细胞向M1表型极化(炎症促进型)。当温度降低时(25℃),MIP-RGD的高亲和性失去,MIP-RGD随即脱离,基材表面重新恢复RGD的活性,细胞呈现很好的贴附状态,且基材表面巨噬细胞向M2表型极化(炎症抑制型)。上述研究结果表明,分子印迹纳米抑制剂可有效控制整合素介导的典型细胞行为,在免疫调节和组织修复等领域具有巨大的潜力。

关键词：人工抑制剂分子印迹技术固相合成分子识别细胞行为调控

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