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两个亨廷顿舞蹈病大家系的临床、影像学特征及基因突变分析

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两个亨廷顿舞蹈病大家系的临床、影像学特征及基因突变分析

作者：殷鑫浈浙江大学

学位级别：硕士

研究目的无明显痴呆及精神异常的舞蹈病大家系(家系1)的临床、脑影像学特征及IT15、DRPLA、JPH3、TBP基因突变情况和有典型临床及脑影像学特征的亨廷顿舞蹈病大家系(家系2)的IT15基因突变情况,从分子水平了解这两个中国亨廷顿舞蹈病家... 详细信息

研究目的无明显痴呆及精神异常的舞蹈病大家系(家系1)的临床、脑影像学特征及IT15、DRPLA、JPH3、TBP基因突变情况和有典型临床及脑影像学特征的亨廷顿舞蹈病大家系(家系2)的IT15基因突变情况,从分子水平了解这两个中国亨廷顿舞蹈病家系的发病机制,为该病的基因诊断和遗传咨询提供科学依据。方法对家系1中的5例已发病患者和家系2中3例已发病患者的临床及脑影像学特征进行分析;用聚合酶链反应技术、8%变性聚丙烯酰胺凝胶电泳以及测序分析等方法,对家系1的18名家系成员的IT15、DRPLA、JPH3、TBP基因和家系2的24名家系成员的IT15基因的CAG/CTG重复序列进行检测与分析。结果在家系1中5例患者主要表现为舞蹈样不自主运动;2例患者头颅MRI显示无尾状核萎缩,但先证者头颅SPECT提示双侧基底节血流受损;1例患者头颅MRI检查提示仅有轻度尾状核头部萎缩及侧脑室扩大;检测出18名成员中有9名(其中5名病人,4名症状前患者)分别有一(CAG)重复拷贝数大于40次的IT15基因,而不存在DRPLA、JPH3、TBP基因的突变。在家系2中2名患者都有典型的舞蹈样不自主运动、痴呆及精神异常,另外1名18岁患者仅有行为异常表现;先证者头颅CT检查提示严重的尾状核萎缩和侧脑室扩大;已发病的3名患者分别有一(CAG)重复拷贝数高达50次及以上的IT15基因,其中18岁患者的(CAG)重复拷贝数高达70次:还检测到两名症状前患者,分别携带有55次和57次的(CAG)重复拷贝数;其余19名成员均不存在IT15基因的突变。另外在这两个家系中当患者的(CAG)重复拷贝数目介于40～50之间时,患者的发病年龄分布范围较广,与(CAG)重复拷贝数之间没有明显的相关性,而当其(CAG)重复拷贝数大于50时,(CAG)重复拷贝数与发病年龄则呈较为明显的负相关性。结论 IT15基因中

关键词：亨廷顿舞蹈病 IT15基因三核苷酸重复动态突变

新疆一回族家系亨廷顿舞蹈病基因诊断与遗传分析

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新疆一回族家系亨廷顿舞蹈病基因诊断与遗传分析

作者：陈静新疆医科大学

学位级别：硕士

目的:对新疆亨廷顿舞蹈病（HD）一回族家系进行临床分析与致病基因诊断。为该家系成员提供遗传咨询服务,讨论新疆回族人群亨廷顿舞蹈病临床表现与致病基因,验证该回族家系亨廷顿舞蹈病致病基因及相关遗传现象与国内外报道是否一致,并为... 详细信息

目的:对新疆亨廷顿舞蹈病（HD）一回族家系进行临床分析与致病基因诊断。为该家系成员提供遗传咨询服务,讨论新疆回族人群亨廷顿舞蹈病临床表现与致病基因,验证该回族家系亨廷顿舞蹈病致病基因及相关遗传现象与国内外报道是否一致,并为新疆地区开展该病基因诊断奠定基础。方法:对临床诊断亨廷顿舞蹈病的新疆回族患者1人及其家系成员接受实验的7人进行详细神经系统查体,应用改良降落聚合酶链反应（modified touchdown PCR）、分子克隆及测序技术对家系成员8人及正常回族对照10人进行亨廷顿舞蹈病致病基因（IT15）检测。结果:家系中先证者Ⅱ1异常片段（CAG）n重复次数为46次,其子症状前患者Ⅲ1异常片段（CAG）n重复次数为44次。正常受试家系成员及正常回族对照基因检测结果发现2种等位基因,（CAG）n重复次数为18次、19次,其中19次（CAG）n重复次数最常见,频率为72.22%。结论:该回族家系为国内首次报道的回族亨廷顿舞蹈病家系。应用上述方法可以对亨廷顿舞蹈病患者及其症状前患者做出确定诊断。该实验中受试的回族正常人群及回族亨廷顿舞蹈病患者IT15基因上的（CAG）n重复序列扩增范围与国内外报道一致,该家系存在母系传递过程中IT15基因上（CAG）n重复序列缩减的遗传现象。

关键词：亨廷顿舞蹈病 (CAG)n重复序列 IT15基因基因诊断

3-硝基丙酸改良剂量建立亨廷顿舞蹈病大鼠模型研究

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3-硝基丙酸改良剂量建立亨廷顿舞蹈病大鼠模型研究

作者：盛莉莉浙江大学

学位级别：硕士

目的：明确改良剂量的3-硝基丙酸（3-nitropropionic acid，3NP）处理Sprague-Dawley（SD）大鼠建立亨廷顿舞蹈病慢性及亚急性模型的成功率，两组在体重、症状等方面的差别，探索建模的合适剂量。方法：选用4月大雄性SD大鼠... 详细信息

目的：明确改良剂量的3-硝基丙酸（3-nitropropionic acid，3NP）处理Sprague-Dawley（SD）大鼠建立亨廷顿舞蹈病慢性及亚急性模型的成功率，两组在体重、症状等方面的差别，探索建模的合适剂量。方法：选用4月大雄性SD大鼠共20只（体重453±31g），10只慢性模型采用埋植皮下微泵均匀持续给药（2.5ul／h，16mg／kg／d），5只亚急性模型采用每日1次腹腔内注射3NP（16mg／kg／d），5只对照组采用腹腔内注射生理盐水。每日测体重，给予神经症状评分。结果：慢性组症状出现相对缓慢，10日后症状出现率为90％，体重减轻，死亡率为10％。亚急性组症状出现较快，体重减轻明显，5日后100％出现症状，其中死亡率为40％。结论：采用改良的3NP剂量，症状学上建模成功率明显提高;慢性模型较亚急性模型更适合作建模及药物探索之用。

关键词：亨廷顿舞蹈病大鼠模型 3-硝基丙酸

运动对亨廷顿舞蹈病小鼠神经炎症的影响及其机制研究

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运动对亨廷顿舞蹈病小鼠神经炎症的影响及其机制研究

作者：孙艳玲苏州大学

学位级别：硕士

目的:亨廷顿舞蹈病（Huntington’s disease,HD）是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病,其主要病理特征为纹状体和皮层内的神经元丢失以及神经炎症。本研究利用亨廷顿舞蹈病转基因小鼠构建长期运动模型,研究运动对亨廷顿舞蹈病小鼠... 详细信息

目的:亨廷顿舞蹈病（Huntington’s disease,HD）是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病,其主要病理特征为纹状体和皮层内的神经元丢失以及神经炎症。本研究利用亨廷顿舞蹈病转基因小鼠构建长期运动模型,研究运动对亨廷顿舞蹈病小鼠神经炎症的影响及其机制。方法:采用含128 CAG重复序列的YAC128亨廷顿舞蹈病转基因小鼠为研究对象。其中,同窝阴性小鼠为野生型对照组（WT）,正常饲养的YAC128小鼠为HD组,长期规律性运动训练的HD小鼠作为HD运动组（HD+EXE）。在YAC128小鼠脑内出现亨廷顿蛋白聚集体前约10月龄时,利用小鼠轮转式疲劳仪对HD运动组小鼠进行每天40分钟的有氧运动训练（转速18转/分钟）,每周6天,共8个月。通过转棒、平衡木、足迹等行为学实验检测小鼠的运动能力;通过免疫组织化学荧光染色技术及蛋白质免疫印迹法检测小鼠脑内突变亨廷顿蛋白（mutant huntingtin,mHTT）的蓄积情况;随后通过尼氏染色及电镜观察小鼠脑内神经元的状态。为了检测小鼠脑内小胶质细胞的活化情况,采用小动物正电子发射断层显像（positron emission tomography,PET）检测活体小鼠脑部的小胶质细胞活化情况;通过免疫组织化学荧光染色技术观察小胶质细胞的形态;并通过实时荧光定量PCR技术检测小鼠脑组织中的促炎因子水平。最后分析运动对小胶质细胞自噬溶酶体功能的影响,采用免疫组织化学荧光染色技术观察小胶质细胞内亨廷顿蛋白与自噬相关蛋白LC3、p62及溶酶体膜蛋白LAMP1的共定位;机械法分离成年小鼠小胶质细胞,实时荧光定量PCR技术检测小鼠脑组织中内吞溶酶体相关基因转录的水平;溶酶体抑制剂氯喹处理BV-2小胶质细胞,分别利用荧光测定仪和实时荧光定量PCR技术检测氯喹对细胞吞噬功能与促炎因子基因转录水平的影响。结果:转棒、平衡木、足迹等行为学实验结果显示,随着年龄的增长,HD小鼠的运动平衡能力逐渐失调,但是长期运动训练可以显著恢复HD小鼠的运动平衡能力。与同月龄WT小鼠相比,HD小鼠皮层及纹状体部位的mHTT蓄积增加,运动可以显著减少HD鼠脑内mHTT蓄积。此外,与WT小鼠相比,HD皮层及纹状体部位出现大量受损神经元,而运动组HD小鼠神经元状态有所改善。PET扫描结果显示HD小鼠脑内转位蛋白（translocator protein,TSPO）水平升高,提示小胶质细胞的活化增多,而运动组小鼠的TSPO水平降低;免疫荧光染色结果显示,HD小鼠脑内的小胶质细胞呈阿米巴样,而运动组小鼠脑内小胶质细胞与WT小鼠相似,呈高度分枝状。实时荧光定量PCR结果显示运动可以显著减少促炎因子的基因转录水平。免疫荧光结果显示HD小胶质细胞内自噬相关蛋白LC3Ⅱ、p62、LAMP1均增加但呈现核周聚集性分布,而运动后LC3、p62、LAMP1有所降低,且在核周均匀分布。分离成年小鼠小胶质细胞发现,运动后小胶质细胞内吞溶酶体相关基因转录水平升高。体外实验发现溶酶体抑制剂氯喹处理小胶质细胞会抑制小胶质细胞对突变亨廷顿蛋白的内吞及降解,并进一步增加促炎因子基因转录水平。结论:长期规律性的运动训练可以增强HD小鼠的运动平衡能力,减少突变亨廷顿蛋白的蓄积,改善神经元状态;运动可能通过增强小胶质细胞自噬溶酶体功能,减少突变蛋白的蓄积,进而减少小胶质细胞的过度激活并抑制神经炎症的发生,延缓亨廷顿舞蹈病的疾病进程。

关键词：亨廷顿舞蹈病运动小胶质细胞自噬神经炎症

应用鞣花酸治疗亨廷顿舞蹈病转基因小鼠的研究

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应用鞣花酸治疗亨廷顿舞蹈病转基因小鼠的研究

作者：孙勋中国科学院大学(中国科学院过程工程研究所)

学位级别：硕士

亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease,HD)是由含有超长的多聚谷氨酰胺(polyQ)突变的HTT蛋白(mHTT)在神经元内异常聚集引起的神经退行性疾病,临床表现为舞蹈样动作、行动失调和认知功能下降。目前HD的治疗手段仅限于控制症状,尚无有效的... 详细信息

亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease,HD)是由含有超长的多聚谷氨酰胺(polyQ)突变的HTT蛋白(mHTT)在神经元内异常聚集引起的神经退行性疾病,临床表现为舞蹈样动作、行动失调和认知功能下降。目前HD的治疗手段仅限于控制症状,尚无有效的治疗药物应用于临床。mHTT易发生构象变化,其错误折叠和异常聚集导致神经炎症,氧化应激,自噬功能障碍和代谢功能紊乱,引起神经元死亡。因此,降低脑内mHTT蛋白水平,增强自噬功能,抑制神经炎症和氧化应激将是治疗HD的重要策略。鞣花酸(Ellagic Acid,EA)是一种来源于石榴等植物的天然多酚化合物,具有抗炎、抗氧化及多种神经保护作用。近年来的研究表明,EA可影响淀粉样蛋白的聚集、细胞毒性和脑部的炎症反应,对于阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病具有良好的潜在治疗作用,但EA对于HD的治疗作用尚不明确。在本论文工作中,我们通过大肠杆菌系统融合表达获得了 mHTT蛋白(HD53Q),并考察了 EA对HD53Q的聚集和细胞毒性的影响。结果表明,EA能够显著抑制HD53Q的聚集,明显降低HD53Q诱导的神经细胞毒性及细胞凋亡。我们进而将EA应用于HD转基因动物模型R6/2小鼠,对R6/2小鼠连续灌胃给予EA四周后,动物行为学实验结果显示,EA能够明显改善R6/2小鼠的运动协调能力,提高小鼠的记忆力和认知功能。对小鼠脑内病理学的研究表明,EA显著降低了小鼠脑内mHTT及寡聚体水平,减轻了胶质细胞的活化程度及炎症因子的释放,抑制了突触丢失、神经元凋亡及氧化应激水平,增强了自噬功能,这些结果表明,EA是一种较好的具有HD治疗潜力的天然化合物。

关键词：亨廷顿舞蹈病鞣花酸神经炎症寡聚体自噬

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亨廷顿舞蹈病的临床特征及基因分析

国际神经病学神经外科学杂志 2018年第5期45卷 461-465页

作者：张超田沃土詹飞霞朱泽宇曹茜曹立安徽理工大学医学院安徽省淮南市232001 上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科上海市200025 上海浦东风信子亨廷顿舞蹈病关爱中心上海市200001

目的研究亨廷顿舞蹈病(HD)患者的临床特征和遗传学特点,并探讨基因型和临床表型相关性。方法收集45个亨廷顿舞蹈病家系临床资料,并采用简易精神状态评价量表(MMSE)对HD患者及其家系成员的精神状态进行评分。使用聚合酶链式反应(PCR)扩增... 详细信息

目的研究亨廷顿舞蹈病(HD)患者的临床特征和遗传学特点,并探讨基因型和临床表型相关性。方法收集45个亨廷顿舞蹈病家系临床资料,并采用简易精神状态评价量表(MMSE)对HD患者及其家系成员的精神状态进行评分。使用聚合酶链式反应(PCR)扩增HTT基因1号外显子,再进行毛细管电泳片段分析。对取得的数据进行处理和分析。结果 HTT基因检测阳性[(CAG) n拷贝数大于39次]共56人,其中35人已发病,21人为症状前患者。患者平均发病年龄(39. 34±10. 93)岁。首发症状均为舞蹈样动作,部分患者伴有精神行为异常、认知功能障碍的组合形式同时出现。认知功能评估在不同病程组比较差异有统计学意义(P 病年龄和HTT基因CAG病理拷贝数呈负相关(r=-0. 769,P=0. 000)。结论 HD是一种具有高度临床异质性和遗传异质性的神经变性疾病。发病年龄越早HTT基因CAG病理拷贝数越高,反之越低。患者认知功能与病程密切相关,病程越长,认知功能障碍越易产生。精神行为异常最常见的表现为易激惹。

关键词：亨廷顿舞蹈病 HTT基因 CAG重复拷贝数

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亨廷顿舞蹈病的临床特征(附4家系报道)

临床神经病学杂志 2018年第4期31卷 291-293页

作者：雷晶张艳马建华张小宁新疆医科大学第一附属医院神经内科乌鲁木齐830054

目的探讨亨廷顿舞蹈病(HD)的临床特征。方法回顾性分析4个HD家系的临床资料。结果本研究4个家系经基因检测确定4例HD患者,3例症状前患者。HD患者主要临床表现为肢体舞蹈样动作、认知下降及精神异常,其次为构音障碍、吞咽困难。眼球运动... 详细信息

目的探讨亨廷顿舞蹈病(HD)的临床特征。方法回顾性分析4个HD家系的临床资料。结果本研究4个家系经基因检测确定4例HD患者,3例症状前患者。HD患者主要临床表现为肢体舞蹈样动作、认知下降及精神异常,其次为构音障碍、吞咽困难。眼球运动异常、肢体疼痛、抽搐、肌张力障碍等可能为其少见的临床表现。结论 HD患者除具有典型三联症外,可伴有眼球运动异常、肢体疼痛、肌张力障碍等少见症状。明确诊断仍需基因检测。

关键词：亨廷顿舞蹈病临床特征家系

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亨廷顿舞蹈病治愈有望

国外医学情报 2003年第4期24卷 28-29页

作者：宏宇

亨廷顿舞蹈病是8种遗传性和进行性神经变性疾病之一,这些疾病的潜在变异是基因编码顺序中的CAG扩增。该突变是一种“三核苷酸扩增(trinu-cleotide expansion)”,即存在于变异基因中的CAG三联体数量要多于在正常基因中所发现的数量。此外... 详细信息

亨廷顿舞蹈病是8种遗传性和进行性神经变性疾病之一,这些疾病的潜在变异是基因编码顺序中的CAG扩增。该突变是一种“三核苷酸扩增(trinu-cleotide expansion)”,即存在于变异基因中的CAG三联体数量要多于在正常基因中所发现的数量。此外,由于CAG具有遗传性,因而疾病状态下基因中的CAG三联体数量可持续增多。亨廷顿舞蹈病属于常染色体显性遗传性疾病。因此。

关键词：亨廷顿舞蹈病 CAG扩增辅酶Q remacemide 米诺环素干细胞移植

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亨廷顿舞蹈病一家系报道

中国实验诊断学 2016年第1期20卷 130-131页

作者：王一楠李君吴杰鲍跃于滋润南善姬吉林大学第二医院神经外一科吉林长春130041 吉林大学第二医院神经内科吉林长春130041

1临床资料先证者（Ⅱ2）男性,63岁,因认知功能下降8年,四肢多动2年于2014年1月就诊本院。患者8年前出现记忆力下降,不能胜任工作,后逐渐加重,并出现计算力下降、理解力降低,反应迟钝。病程中有入睡困难、焦虑、暴躁易怒。2年前患者出现... 详细信息

1临床资料先证者（Ⅱ2）男性,63岁,因认知功能下降8年,四肢多动2年于2014年1月就诊本院。患者8年前出现记忆力下降,不能胜任工作,后逐渐加重,并出现计算力下降、理解力降低,反应迟钝。病程中有入睡困难、焦虑、暴躁易怒。2年前患者出现双手扭动,并逐渐加重,发展为四肢舞蹈样不自主扭动,并伴有饮水呛咳、吞咽困难。

关键词：亨廷顿舞蹈病计算力入睡困难先证者神经系统查体认知功能暴躁易怒吞咽困难临床资料病理反射