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miR-128a对胶质母细胞瘤亚型转换的影响及其作用机制

miR-128a对胶质母细胞瘤亚型转换的影响及其作用机制

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作者：何秉征郑州大学

学位级别：硕士

胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)是常见的神经系统恶性肿瘤,恶性程度高,侵袭性强,患者生存率低,中位生存期仅12-15个月。手术切除为其主要治疗手段,虽然术后替莫唑胺(temozolomide,TMZ)化疗联合放疗能有效提高患者生存率,但TMZ耐药严重... 详细信息

胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)是常见的神经系统恶性肿瘤,恶性程度高,侵袭性强,患者生存率低,中位生存期仅12-15个月。手术切除为其主要治疗手段,虽然术后替莫唑胺(temozolomide,TMZ)化疗联合放疗能有效提高患者生存率,但TMZ耐药严重限制了其临床治疗效果。因此,如何解决TMZ的耐药性问题至关重要。美国癌症基因组图谱计划(The Cancer Genome Atlas,TCGA)将胶质母细胞瘤分为四种亚型:经典亚型(Classical)、间充质亚型(Mesenchymal,Mes)、神经亚型(Neural)和前神经亚型(Proneural,PN)。其中,PN亚型侵袭性较弱,对放化疗较敏感,预后较好,而Mes亚型则呈浸润性生长,侵袭性强,对放化疗不敏感,预后较差。在一定条件下,Mes和PN两种亚型可相互转换,而抑制胶质母细胞瘤向Mes亚型转换可提高TMZ的敏感性,从而改善患者预后。因此,胶质母细胞瘤亚型转换的调节机制成为了研究的热点。微小RNA(microRNA,miRNA)是一种内源性短链非编码RNA,长度约为14-22个核苷酸。miRNA在多种肿瘤细胞和组织中表达量不同,miRNA主要通过结合靶基因mRNA的3’非翻译区(3’UTR)调控靶基因翻译,从而影响肿瘤细胞的生物学行为。研究发现,miRNA能通过调控靶基因调节GBM亚型转换。因此,明确miRNA的类型及其作用机制对GBM亚型转换具有重要意义。目的筛选出影响胶质母细胞瘤亚型转换的miRNA,明确该miRNA在胶质母细胞瘤亚型转换中的作用。通过生物信息学预测miRNA的靶基因,双荧光素酶报告基因试验验证miRNA是否能够与靶基因的3’UTR结合,验证miRNA是否调控靶基因的转录与翻译过程。为研究miRNA在胶质母细胞瘤亚型转换中的作用机制提供实验基础及理论依据。方法1.生物信息学筛选在PN亚型与Mes亚型中差异表达的miRNAs。2.以 miR-128a 为研究对象,miR-128a mimics、miR-128a inhibitor 和 scrambles分别转染U251细胞,并通过实时荧光定量PCR验证其转染效率。确定转染U251细胞成功后,Western Blot检测三组U251细胞中Mes亚型标记物的蛋白相对表达量。3.生物信息学预测miR-128a的靶基因CTDSP2,Starbase数据库进一步验证miR-128a与CTDSP2的表达相关性。4.构建野生型和突变型CTDSP2 3’UTR荧光素酶报告质粒,分别与miR-128a mimics、scrambles共转染293FT细胞,双荧光素酶基因报告试验验证miR-128a靶向结合CTDSP2的3’UTR。5.实时荧光定量PCR、Western Blot分别检测miR-128a对CTDSP2 mRNA和蛋白表达的影响。结果1.生物信息学筛选出22个在PN亚型与Mes亚型中差异表达的miRNAs。10个miRNAs在PN亚型中高表达,在Mes亚型中低表达;12个miRNAs在PN亚型中低表达,在Mes亚型中高表达。*** Blot 结果显示,与 scrambles 组相比,miR-128a mimics 组中 Mes 亚型标记物 CD44,VIM 和 YKL-40 蛋白表达减少(P亚型标记物CD44,VIM蛋白表达增加(P亚型标记物CD44,VIM和YKL-40蛋白的表达。3.生物信息学预测miR-128a与CTDSP2的3’UTR存在多个结合位点,Starbase数据库预测miR-128a与CTDSP2表达呈负相关(r=-0.163,P亚型标记物蛋白表达,从而抑制胶质母细胞瘤向Mes亚型转换。***-128a能够结合CTDSP2的3’UTR负向调控CTDSP2基因的转录和翻译。

关键词：胶质母细胞瘤 miR-128a CTDSP2 亚型转换

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