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低毒理效应与功能性增强的二苯甲酮类紫外吸收剂分子修饰与机理研究

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低毒理效应与功能性增强的二苯甲酮类紫外吸收剂分子修饰与机理研...

作者：肖家鹏华北电力大学(北京)

学位级别：硕士

二苯甲酮类化合物（Benzophenones,BPs）是一类广谱紫外吸收剂,常见于防晒霜、洗发露、沐浴露、化妆品等个人护理产品中和防紫外线织物中,BPs可以有效减轻紫外线对人体的伤害。因其吸收性能良好、安全性高、造价经济低廉而在全世界范围... 详细信息

二苯甲酮类化合物（Benzophenones,BPs）是一类广谱紫外吸收剂,常见于防晒霜、洗发露、沐浴露、化妆品等个人护理产品中和防紫外线织物中,BPs可以有效减轻紫外线对人体的伤害。因其吸收性能良好、安全性高、造价经济低廉而在全世界范围内得到广泛使用。BPs具有环境持久性、生物蓄积性、皮肤刺激性、生殖毒性、遗传毒性和内分泌干扰效应等多种毒理学效应,其对水体环境、水生生物和人体健康都存在潜在的危害。本文以降低BPs的毒理效应并增强其紫外吸收性能为切入点,开发了一种基于QSAR技术的新型BPs类紫外吸收剂设计、评价和筛选方法,耦合综合评价方法和分子修饰手段设计兼具安全低毒、高效吸光与稳定实用等特性的BPs类紫外吸收剂替代产品,旨在从源头降低其对环境产生的危害。首先,利用改进的极差法构建BPs生物富集性、毒性综合效应药效团模型,实验值与模型预测值具有较高的拟合值,且两者误差的绝对值均小于2,模型置信度高,具有稳健的预测能力。基于模型药效特征元素空间关系共设计23种BPs衍生物,经过分子稳定性与紫外吸光性评价以及生物富集性和毒性效应验证,最终筛选出1种兼具低生物富集性与低毒性,且稳定性与紫外吸光性均增强的新型分子BP-609。分子对接发现,范德华能和静电能是BPs分子与受体蛋白的结合的主要驱动力,BP-609分子与皮肤胶原蛋白和人血清白蛋白结合作用减弱,在一定程度上解释了其生物富集性和毒性降低的原因。BPs分子在人体肝脏微粒中的代谢路径模拟推断发现,BP-609与2,2’-二羟基-4,4’-二甲氧基二苯甲酮（BP-6）在人体内的代谢难易程度无明显差异。此外,利用综合指数法构建BPs紫外吸光性、皮肤渗透性和毒性综合效应CoMSIA模型,综合值与模型预测值线性拟合相关系数为0.87（P＜0.05）,模型拟合能力和预测能力较好。基于模型三维等势图信息共设计30种BPs衍生物,经过分子稳定性、挥发性与TOPKAT毒理性质评价以及紫外吸光性、皮肤渗透性和毒性评价,筛选出2种兼具高效吸光、低渗透性与低毒性,且具有良好实用性（安全、稳定、不易挥发）的新型分子Derivative-11和Derivative-22。电子激发分析发现,分子电性分布改变影响基态与激发态间的电子转移,导致衍生物紫外吸光性能增强。分子对接结果发现,皮肤角质蛋白中与BPs衍生物分子形成范德华相互作用的氨基酸数量减少,日本三角涡虫（Dugesiajaponica）的RNA解旋酶与BPs衍生物分子形成的疏水相互作用强度减弱且数量减少,以上结果再次表明筛选出的BPs衍生物具有较低的皮肤渗透性和毒性。本研究设计的3种新型BPs分子在保证功能特性（紫外吸光性能）增强的同时具有较低的毒理效应（生物富集性、毒性）,可以从源头降低因BPs类紫外吸收剂使用而带来的潜在环境健康危害。基于综合评价方法和QSAR技术构建的新型BPs分子设计、评价和筛选方法为高效、低毒、安全、稳定的新型BPs类紫外吸收剂替代产品研发提供了一种新的理论方法和解决策略。

关键词：二苯甲酮类紫外吸收剂药效团模型 CoMSIA模型分子修饰分子对接电子激发分析

二苯甲酮类紫外吸收剂在水环境中的光化学转化

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二苯甲酮类紫外吸收剂在水环境中的光化学转化

作者：张藤南京农业大学

学位级别：硕士

二苯甲酮类紫外吸收剂（BPs）广泛应用于防晒用品和化妆品等个人护理品中。它们可通过水上娱乐活动和污水处理厂的排放等途径进入环境。BPs具有内分泌干扰效应、生物积累性、基因毒性等多种危害,其潜在的生态风险备受关注。光化学转化是... 详细信息

二苯甲酮类紫外吸收剂（BPs）广泛应用于防晒用品和化妆品等个人护理品中。它们可通过水上娱乐活动和污水处理厂的排放等途径进入环境。BPs具有内分泌干扰效应、生物积累性、基因毒性等多种危害,其潜在的生态风险备受关注。光化学转化是BPs在天然水环境中的主要转化途径之一。亚硝酸盐（NO）是地表水环境中的一种重要的光敏化剂,它在光照下能生成羟基自由基（·OH）和氮氧自由基（NO、NO）等活性物质,从而促进地表水环境中有机污染物的转化。本文系统研究了NO存在下,2,4-二羟基二苯甲酮（BP1）、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮（BP3）、2-羟基-4-甲氧基-5-磺酸二苯甲酮（BP4）和2,2’-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮（BP8）四种BPs光降解动力学和机制。研究发现BPs本身光稳定性较好,2 h内直接光解并不明显。然而,在亚硝酸盐存在的条件下,365 nm紫外光照射可有效促使其降解,降解遵循一级反应动力学。亚硝酸盐光解产生的·OH和NO是导致BPs降解的主要活性物质。实验测得BP1、BP3、BP4和BP8与·OH的二级反应速率常数分别为1.1×10、9.2×10～9、7.5×10～9和8.1×10～9 Ms。通过构建动力学模型,计算得到了BP1、BP3、BP4和BP8与NO二级反应速率常数,分别为5.6×10～4、3.6×10～4、1.0×10～2和2.8×10～4 M s。尽管这些数值比相应的和·OH反应的二级反应速率常数的低约6个数量级左右,但动力学模型计算也发现NO的稳态浓度比·OH的高6个数量级左右,因此NO的贡献不可忽略。随着亚硝酸盐浓度的增加,BPs降解加速,NO的贡献也增加。在亚硝酸盐初始浓度为10μM时,·OH和NO对BP1降解的贡献分别为66.1%和21.5%。由于BP4分子中存在一个吸电子的磺酸基团,NO对BP4的反应活性很低,贡献相对很小。·OH和NO与BPs反应分别生成了羟基化和硝化产物。天然有机质（NOM）的存在可屏蔽光和清除自由基,从而抑制了BPs在亚硝酸盐光敏化过程中的降解。在四种BPs中,BP1的光稳定性相对略差,光照2 h降解了约12%,继续延长光照时间,发生了明显的加速降解现象,4 h后几乎完全降解。激发三重态和单线态氧（O）猝灭实验证实O是导致BP1降解的直接因素。而O最初由BP1的激发三重态和溶解氧反应生成,但O和BP1反应生成了2-[（2E）-1-氧-1,2-二氢萘-2-亚烷基]乙酸等产物,这些物质具有苯酮结构,因而光化学活性强于母体分子,在光照过程中,产生了更多的O,导致了BP1的加速降解。综上所述,本研究证明地表水中亚硝酸的存在可促使BPs转化,并生成硝化产物,这些产物通常具有生物毒性且更难降解。此外,BP1在光照下会发生自敏化光解,生成光化学活性较强的产物。BP1在作为防晒剂成分长时间暴露于阳光下可能皮肤造成伤害。

关键词：二苯甲酮类紫外吸收剂亚硝酸盐光降解动力学模型硝化

液相色谱-串联质谱法测定纺织品中4种二苯甲酮类紫外吸收剂的最大迁移量

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理化检验（化学分册） 2018年第8期54卷 869-874页

作者：方科益杨亮刘忠义刘蔓陈树兵宁波出入境检验检疫局检验检疫技术中心宁波315012 宁波中盛产品检测公司宁波315012 中国科学院宁波材料技术与工程研究所宁波315201

采用液相色谱-串联质谱法测定纺织品中二苯甲酮、2,4-二羟基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮和2-羟基-4-正辛氧基二苯甲酮等4种二苯甲酮类紫外吸收剂的最大迁移量。采用水、酸性汗液、碱性汗液、皂液等迁移模拟液。迁移模拟液加入到... 详细信息

采用液相色谱-串联质谱法测定纺织品中二苯甲酮、2,4-二羟基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮和2-羟基-4-正辛氧基二苯甲酮等4种二苯甲酮类紫外吸收剂的最大迁移量。采用水、酸性汗液、碱性汗液、皂液等迁移模拟液。迁移模拟液加入到纺织品样品中后,采用水浴摇床振荡,振荡频率为80r·min^(-1),迁移时间为90min,在水及皂液中迁移时水温为常温,在酸性汗液及碱性汗液中迁移时水温为(37±2)℃,迁移模拟液采用乙腈液液萃取。以Waters Atlantis T3色谱柱为分离柱,以不同体积比的乙腈和水的混合液为流动相进行梯度洗脱,串联质谱分析中采用电喷雾离子源和多反应监测模式。4种二苯甲酮类紫外吸收剂的质量浓度在一定范围内与其对应的峰面积呈线性关系,方法的检出限(3S/N)为1~3μg·L^(-1),测定下限(10S/N)为3~10μg·L^(-1)。以空白样品为基体进行加标回收试验,所得回收率为85.5%~102%,测定值的相对标准偏差(n=6)为4.4%~8.4%。对纺织品样品中4种二苯甲酮类紫外吸收剂进行迁移评估,结果表明:4种二苯甲酮类紫外吸收剂的最大迁移比例为0.02%~3.65%,最大迁移时间为60~90min。

关键词：液相色谱-串联质谱法纺织品二苯甲酮类紫外吸收剂最大迁移量

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贯流硅胶在生物色谱中的应用

贯流硅胶在生物色谱中的应用

作者：尹晨茹华中科技大学

学位级别：硕士

贯流硅胶作为一种新近发展起来的色谱固定相表现出良好的色谱性能。它同时具有中孔和大孔结构,前者有利于增大比表面积,后者有利于加快传质提高柱效并降低柱压[1]。在本论文中,我们以贯流硅胶为色谱基质,将其应用于生物分配胶束色谱(Bio... 详细信息

贯流硅胶作为一种新近发展起来的色谱固定相表现出良好的色谱性能。它同时具有中孔和大孔结构,前者有利于增大比表面积,后者有利于加快传质提高柱效并降低柱压[1]。在本论文中,我们以贯流硅胶为色谱基质,将其应用于生物分配胶束色谱(Biopartitioning Micellar Chromatography, BMC)、生物膜色谱(Cell Membrane Chromatography, CMC)以及生物膜固相萃取(Cell Membrane Solid Phase Extraction, CM-SPE)三种模式,分别用于模拟研究二苯甲酮类物质的毒性及透皮性、中药中抗癌活性成分的筛选。第一章利用BMC建立的定量保留-活性关系(Quantitative Retention-Activity Relationships, QRARs)来研究二苯甲酮类紫外吸收剂的生物毒性和透皮性。实验考察了流动相中brij35浓度(0.01,0.02,0.03M)以及流动相pH值(pH6.5,7.4)对紫外吸收剂保留行为的影响,并且将它们在六个色谱条件下的保留参数log K与毒性参数log BCF(生物富集因子(Bioconcentration Factor, BCF))和透皮分数(T)进行了多元线性回归并建立QRARs模型。log BCF与log K的二项式模拟结果的相关系数R2在0.9398～0.9753范围内;T与log K的二项式模拟结果的相关系数R2在0.7569～0.8434之间。结果表明基于贯流C18硅胶的BMC能够很好的模拟二苯甲酮类紫外吸收剂的生物毒性及透皮性。第二章采用以贯流C18硅胶为固定相基质的BMC系统,考察了流动相brij35浓度(0.01,0.02,0.03,0.04M)以及pH值(pH6.5,7.4)对十余种化药保留行为的影响,并利用其相关参数建立了口服药代参数模型,对西地那非及其类似物的口服药代参数进行了预测。第三章采用CMC及CM-SPE两种模式对几种中药中潜在的抗癌活性成分进行了筛选。将宫颈癌Hela细胞膜涂覆于贯流硅胶表面,成为细胞膜材料。该材料分别用于色谱柱固定相和SPE填料,利用癌细胞膜上丰富的表皮生长因子受体对莪术、当归、白花蛇草、黄连、山豆根、败酱草几种中药进行抗癌活性成分的筛选。

关键词：贯流硅胶生物分配胶束色谱透皮实验二苯甲酮类紫外吸收剂抗癌中药细胞膜色谱 SPE

磁固相萃取和分散液液微萃取在残留检测中的应用

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磁固相萃取和分散液液微萃取在残留检测中的应用

作者：薛舒文华中科技大学

学位级别：硕士

样品前处理,即分离和富集复杂样品体系中的痕量组分,使被分析物适于所选分析方法,是当今所有药物分析领域工作者面临的最为艰难的任务,更是药物分析过程中不可缺少的重要环节。随着环境监测、药物研发、食品安全等研究领域的不断发展,... 详细信息

样品前处理,即分离和富集复杂样品体系中的痕量组分,使被分析物适于所选分析方法,是当今所有药物分析领域工作者面临的最为艰难的任务,更是药物分析过程中不可缺少的重要环节。随着环境监测、药物研发、食品安全等研究领域的不断发展,传统的样品前处理方法如液相萃取、固相萃取等技术由于操作繁琐,耗时耗力,使用有毒有机溶剂,因而难以满足分析的需求;而且由于被测目标分析物的浓度越来越低,样品基质越来越复杂,更是给分析检测工作者带来了更多的困难。因此,发展简便快速且高效低廉的样品前处理方法十分必要。近年来,分散液液微萃取(DLLME)和磁固相萃取(MSPE)因具有操作便捷、成本低廉且富集倍数高等特点,备受分析学者的关注。本文围绕这两种方法,发展了药物残留检测新体系,主要内容包括以下部分:1.以DLLME结合在线衍生化气相色谱-质谱(GC-MS)分析,检测环境水中的二苯甲酮类紫外吸收剂,包括二苯甲酮、2,4-二羟基二苯甲酮、4-羟基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-辛氧基二苯甲酮、2,2’-二羟基-4,4’-二甲氧基二苯甲酮。实验系统优化了气相色谱在线衍生化条件,包括进样口温度、不分流时间、衍生化试剂用量,以及萃取剂种类、分散剂种类、萃取剂与分散剂比例、样品体积、盐浓度、样品溶液pH等DLLME条件。在最佳条件下,将实验建立的方法应用于汉江水、长江水、东湖水中BPs的含量检测。结果表明,本实验建立的方法操作简单、结果可靠、成本低廉、环境友好,在实际样品检测中具有广阔的应用前景。2.本章节通过“巯基-乙烯基点击化学反应”制备了一种同时具有二乙烯基苯基(DVB)和磺酸基(SO)修饰的新型磁性纳米颗粒(FeO-DVB-SOMNPs)。将FeO-DVB-SOMNPs用作MSPE吸附剂,结合GC-MS,对环境水样中的多环芳烃(PAHs),即萘、苊、芴、菲、蒽、荧蒽、芘进行检测。该材料中SO的亲水性可使此MNPs在水样中均匀分散均匀,DVB的疏水性能够与PAHs相互作用。因而能够保证操作方便性的同时提高萃取效率和重现性。实验系统地考察了解吸附溶剂、萃取模式、材料用量、萃取时间及解吸附时间、盐浓度等影响因素。在最优MSPE条件下,该方法重现性良好,日内精密度≤16.5%,日间精密度≤21.2%,最低检测限在0.6-2.1 pg/mL之间。将方法运用于实际环境水样东湖水、长江水和汉江水中PAHs的检测,结果显示,该方法所获结果与标准液-液萃取方法所获结果相当,说明所建立的方法可靠。FeO-DVB-SOMNPs在水样中具有良好的分散性和一定的疏水性,并且操作简便、结果可靠、重现性良好,因而在复杂基质的痕量分析物预处理中有很大的应用潜力。3.以FeO-DVB-SOMNPs作为MSPE基质,基于其疏水/阳离子交换混合模式机理,用于萃取人体尿样和血样中的血管紧张素II受体拮抗剂。在最优萃取条件下,使用高效液相色谱-荧光(HPLC-FLD)检测,实验提出的方法具有较好的准确度和精密度,相对标准偏差皆低于11.7%;回收率良好,在80.1%-119.5%之间。该方法在尿样和血样中的线性范围分别为0.2-2000 ng/mL和0.2-2500 ng/mL,线性相关系数分别不低于0.9923和0.9928,检测限分别在0.01-5.74 ng/mL和0.01-1.31 ng/mL范围内。说明实验提出的基于FeO-DVB-SOMNPs的疏水/阳离子交换混合模式的机理的MSPE样品前处理方法方便可靠,对生物样品中血管紧张素II受体拮抗剂的分离和富集具有较好的应用潜力。

关键词：样品前处理分散液液微萃取磁固相萃取二苯甲酮类紫外吸收剂多环芳烃血管紧张素II受体拮抗剂