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二苄基丁烷型木脂素新衍生物的设计合成及体外抗炎活性研究

二苄基丁烷型木脂素新衍生物的设计合成及体外抗炎活性研究

引用

作者：王珍烟台大学

学位级别：硕士

炎症是由感染或损伤引起的一种机体防御反应,与许多疾病的进展有关。主要的抗炎药物有甾体抗炎药和非甾体抗炎药,但大部分抗炎药都具有显著的副作用。因此,寻找高效、低毒、选择性更好的治疗药物迫在眉睫。活性天然产物及其衍生物治疗... 详细信息

炎症是由感染或损伤引起的一种机体防御反应,与许多疾病的进展有关。主要的抗炎药物有甾体抗炎药和非甾体抗炎药,但大部分抗炎药都具有显著的副作用。因此,寻找高效、低毒、选择性更好的治疗药物迫在眉睫。活性天然产物及其衍生物治疗炎症已成为近年来药物研究的一大趋势。课题组前期从药用植物豆豉姜中分离得到二苄基丁烷型木脂素LCA,研究发现其具有抗炎和抗骨质破坏作用。为丰富该类化合物的抗炎构效关系,本论文基于课题组前期工作基础,设计合成了34个LCA新衍生物:（1）保留LCA基本骨架,对LCA进行结构修饰,得到中间体二苄基丁二酸（8）,中间体8分别与取代苯基哌嗪、甲基哌嗪、吗啉和哌啶缩合,得到化合物A1～A16;（2）中间体8与脂环胺缩合,得到化合物B1～B8;（3）中间体8与取代吡啶甲胺/苄胺缩合,得到化合物C1～C10。经检索,所有目标化合物均为首次报道,均采用H NMR、C NMR和HRMS确证结构。采用CCK-8法检测新化合物对RAW 264.7细胞的细胞毒性,结果表明,20μM浓度下,所有LCA新衍生物的细胞存活率均高于LCA,说明所合成新化合物较LCA的细胞毒性低。用NO检测试剂盒检测LCA新衍生物对LPS诱导的RAW 264.7细胞中NO释放的影响,结果表明,衍生物A10（71.51±1.76%）、A13（74.32±1.12%）、A14（73.21±2.42%）和A15（73.29±3.27%）对NO的抑制作用高于LCA（70.48±0.58%）。采用ELISA法检测LCA新衍生物对LPS诱导的RAW 264.7细胞中IL-1β、IL-6和TNF-α分泌的影响,结果显示,衍生物A10（81.77±1.77%）、A13（83.29±1.23%）、A14（60.01±1.02%）和A15（74.90±1.16%）对IL-1β的抑制效果优于LCA（51.02±3.05%）,其中A13的IL-1β抑制率最高;A10（61.81±1.24%）和A13（55.17±1.89%）的TNF-α抑制率高于LCA（52.14±1.68%）。综上,新化合物A13对LPS诱导的RAW 264.7细胞中NO、IL-1β和TNF-α释放的抑制作用最强,抗炎活性最佳,为二苄基丁烷型木脂素类化合物抗炎活性的深入研究奠定了基础。

关键词：二苄基丁烷型木脂素衍生物合成体外抗炎活性

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豆豉姜中二苄基丁烷型木脂素及类似物的抗RA作用研究

豆豉姜中二苄基丁烷型木脂素及类似物的抗RA作用研究

引用

作者：沈慧中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

类风湿性关节炎(RA)是一种系统的全身性的慢性疾病,主要由自身免疫介导,其特征在于持续的慢性炎症和滑膜增生,可造成软骨和骨骼的破坏,导致人们生理功能和生活质量的降低。有研究显示关节滑膜中存在多种细胞,主要有巨噬细胞,T细胞,破骨... 详细信息

类风湿性关节炎(RA)是一种系统的全身性的慢性疾病,主要由自身免疫介导,其特征在于持续的慢性炎症和滑膜增生,可造成软骨和骨骼的破坏,导致人们生理功能和生活质量的降低。有研究显示关节滑膜中存在多种细胞,主要有巨噬细胞,T细胞,破骨细胞和滑膜成纤维细胞等,这些细胞会分泌大量的炎性细胞因子和炎症介质,造成类风湿性关节炎的发生。常见的炎性物质包括以下几种:肿瘤坏死因子、一氧化氮、基质金属蛋白酶、干扰素和白介素等。同时这些炎性物质增多后会形成炎症环境,加速破骨细胞(OB)的形成和分化,导致骨形成和骨吸收出现负平衡,从而造成骨质破坏,使得类风湿性关节炎在后期病变中出现骨质疏松的症状。山鸡椒(Litsea cubeba(Lour.)Pers)是樟科木姜子属的植物,以根入药,称“豆豉姜”。在我国常见于南部地区,例如江苏,浙江,云南等地。豆豉姜在中医和傣医学中被广泛用作民间方剂,用于治疗各种疾病,例如风湿病、感冒、胃痛、脑血栓等。在临床上也用于治疗类风湿疾病,但是其机制尚不明确。课题组前期采用佐剂性关节炎大鼠模型对豆豉姜的药理活性进行了初步的评价和分析,发现豆豉姜具有明显的抗RA活性。接着对豆豉姜的成分进行了系统的分离和研究,发现一种新颖二苄基丁烷型木脂素(LCA)可能具有同时抗炎和抗骨质破坏的双重药理作用,采用分子对接等手段初步预测出其靶点可能是MEK和组织蛋白酶K(Cathepsin K)。我们猜测其活性可能与这类化合物的结构有关。因此本研究我们对LCA的结构稍作修饰,合成了新的化合物,并将这类化合物进行活性比较,同时还对该类化合物的抗RA活性进行了更为系统的体内外药效学评价,并对其机制进行了探讨。综上,本文旨在对二苄基丁烷型木脂素的体内外活性及作用机理进行评价,并对其结构与生物活性之间的关系进行初步探讨。为未来对这类化合物的进一步研究提供参考。具体如下:一、LCA及类似物的体外抗类风湿活性评价首先采用LPS诱导的RAW264.7细胞模型和TNF-α诱导的滑膜细胞(FLSs)模型考察二苄基丁烷型木脂素LCA及类似物的体外抗炎和促凋亡活性,接着采用成骨细胞(OB)模型和破骨细胞(OC)模型评价二苄基丁烷型木脂素LCA及类似物对骨相关指标的影响。结果显示三种木脂素都具有一定的抑制细胞炎症,促进细胞凋亡和抑制骨质破坏的活性,并且LCA的活性强于LCA1,LCA2活性最弱。具体表现在以下几点:1.与模型组相比,三种化合物都能抑制NO在RAW264.7中的含量,其中LCA和LCA1还能抑制TNF-α在RAW264.7中的含量;2.与模型组相比,LCA和LCA1能呈时间和浓度依赖性的方式有效抑制滑膜细胞的增长,促进滑膜细胞的凋亡,从而抑制滑膜增生;3.与模型组相比,LCA和LCA1能有效抑制滑膜细胞分泌炎症物质,发挥抗炎效果;4.与空白组相比,LCA和LCA1能促进成骨细胞的增殖,提高碱性磷酸酶活性,促进骨结节的形成,抑制破骨细胞中酸性磷酸酶的活性,发挥其抑制骨质破坏的作用。二、LCA及类似物的体内抗类风湿活性评价采用二甲苯致小鼠耳肿胀,角叉菜胶致小鼠气囊滑膜炎,大鼠棉球肉芽肿及佐剂诱导大鼠模型(AA)对新颖木脂素进行体内活性评价,分别从急性、亚急性和慢性三个炎症等级对活性成分进行较为全面的考察。结果显示,LCA和LCA1的高剂量组能显著抑制耳肿胀,降低气囊渗出液中的细胞数和蛋白含量,减少渗出液中MPO和IL-1β的含量。此外,LCA还能显著减轻大鼠棉球肉芽组织增生及缓解AA大鼠关节炎症状。综上所述,这类木脂素具有一定的抗RA药理作用。三、LCA及类似物的作用机制研究本章内容从蛋白水平对活性成分LCA和LCA1可能的抗RA机制进行了研究。Western blot分析结果显示,LCA和LCA1可显著抑制滑膜细胞MEK-ERK信号通路中相关蛋白的磷酸化(主要包括P-MEK,P-ERK,P-c-Raf,P-90RSK及P-MSK1),高浓度还能抑制COX-2和MMP-9蛋白的表达,同时还对抑凋亡蛋白Bcl-2也有一定的抑制作用。但是对破骨细胞中组织蛋白酶K的蛋白含量无显著影响。以上数据显示新颖木脂素可能是通过抑制MEK-ERK信号通路的激活来发挥其抗RA作用。而对破骨性骨吸收的作用机制值得进一步深入研究。

关键词：类风湿性关节炎二苄基丁烷型木脂素活性评价作用机制

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