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二氢丹参酮诱导非小细胞肺癌胀亡及其机制研究

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二氢丹参酮诱导非小细胞肺癌胀亡及其机制研究

作者：张东洁广西中医药大学

学位级别：硕士

目的:本课题主要研究DHT体外诱导A549细胞发生胀亡及其作用机制,二氢丹参酮(15,16-Dihydrotanshinone I,DHT)体内给药抑制小鼠Lewis肺癌细胞(Lewis lung cancer,LLC)荷瘤小鼠肿瘤生长,以期为DHT的临床应用提供理论支持。方法:体外实验:... 详细信息

目的:本课题主要研究DHT体外诱导A549细胞发生胀亡及其作用机制,二氢丹参酮(15,16-Dihydrotanshinone I,DHT)体内给药抑制小鼠Lewis肺癌细胞(Lewis lung cancer,LLC)荷瘤小鼠肿瘤生长,以期为DHT的临床应用提供理论支持。方法:体外实验:(1)利用DHT(2、4、8μM)干预A549细胞,再检测细胞活力、细胞LDH(Lactate dehydrogenase,LDH)释放水平和细胞死亡率,观察DHT给药是否能体外杀伤细胞。(2)用凋亡抑制剂Z-VAD-FMK(20 μM)和焦亡抑制剂VX765(60 μM)预先孵育1h,再使用DHT(8 μM)干预A549细胞,检测细胞活力、细胞凋亡率、细胞死亡率。(3)利用DHT(2、4、8μM)干预A549细胞,检测细胞活性氧、钙离子、porimin蛋白表达量、poriminmRNA表达量、线粒体膜电位和ATP水平。(4)用 ROS 抑制剂 N-乙酰半胱氨酸(N-Acetyl-L-cysteine,NAC)(10 mM)预先孵育1h,再使用DHT(8 μM)干预A549细胞,检测细胞活性氧、钙离子和ATP水平。体内实验:(1)体外培养LLC细胞构建小鼠肿瘤模型。(2)成瘤后,动物随机分组。通过体重秤记录肿瘤小鼠体重的变化情况,游标卡尺记录肿瘤小鼠肿瘤体积的变化情况,连续给药14天。(3)通过蛋白印迹法检测肿瘤组织porimin蛋白表达情况;通过qPCR检测肿瘤组织porimin mRNA表达情况;通过苏木精-伊红染色(HE染色)观察小鼠脏器及肿瘤组织病变情况。结果:体外结果表明:(1)与对照组相比,DHT(2、4、8 μM)能够降低A549细胞活性和升高LDH释放水平,且具有剂量依赖性,结果具有统计学意义。与对照组相比,DHT(2、4、8 μM)能够升高细胞死亡率,结果具有统计学意义。(2)与 DHT(8 μM)组相比,VX765(60 μM)+DHT(8 μM)组不能逆转DHT导致的细胞活性降低。与DHT(8 μM)组相比,Z-VAD-FMK(20 μM)+DHT(8 μM)组能逆转DHT导致的细胞活性降低,结果具有统计学意义。与DHT(8μM)组相比,Z-VAD-FMK(20 μM)+DHT(8 μM)组能提高细胞凋亡率但降低细胞死亡率。凋亡无法解释该细胞死亡率的下降。(3)与对照组相比,DHT(2、4、8 μM)能够上调A549细胞ROS水平、钙离子水平、porimin蛋白表达量,poriminmRNA表达水平,降低线粒体膜电位、ATP水平。DHT给药诱导A549细胞发生胀亡。(4)与 DHT(8 μM)组相比,NAC(10 mM)+DHT(8 μM)组能够提高细胞活性、ATP水平,抑制活性氧,不能抑制钙离子水平,结果具有统计学意义。DHT给药后,ROS介导线粒体功能障碍,参与A549细胞胀亡。体内结果表明:(1)LLC肿瘤小鼠模型构建成功,与对照组相比,荷瘤小鼠体重下降。与模型组相比,给药组小鼠肿瘤体积减小。DHT给药能在体内抑制肿瘤生长。(2)小鼠脾脏HE染色结果显示,与模型组相比,给药组小鼠脾脏结构改善,脾小结较清晰。(3)Western blotting实验结果显示,与模型组相比,DHT给药上调了小鼠肿瘤组织porimin蛋白表达量,免疫组化结果与之一致。DHT给药可能促使小鼠肿瘤组织细胞发生胀亡。结论:DHT能诱导A549细胞死亡,细胞死亡方式为胀亡。其机制可能是通过porimin蛋白/ROS/线粒体的路径发挥抗肿瘤作用。且DHT在体内能够有效抑制肿瘤生长,上调肿瘤组织porimin蛋白表达量,DHT给药可能促使小鼠肿瘤组织细胞发生胀亡。

关键词：二氢丹参酮非小细胞肺癌胀亡 A549细胞

二氢丹参酮对心肌细胞缺血再灌注损伤的保护作用

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西北药学杂志 2023年第6期38卷 77-82页

作者：嵇成锋王琛张和香田春铭淮安市康复医院心血管内科淮安211600

目的探讨二氢丹参酮对心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusion injury,MI/RI)大鼠心肌细胞损伤的改善作用和对NOD样受体热蛋白结构域3(NOD-like receptor pyrin domain containing 3,NLRP3)/半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1)信号通路的调节作用。方法将56只大鼠随机分为假手术组、模型组、二氢丹参酮低剂量组、二氢丹参酮高剂量组和阳性对照组,二氢丹参酮低剂量、二氢丹参酮高剂量组分别灌胃二氢丹参酮10、25 mg·kg^(-1),阳性对照组灌胃尼莫地平20 mg·kg^(-1),每日1次,连续14 d。除假手术组外,其余大鼠用冠状动脉左前降支结扎法建立MI/RI模型。检测血清肌钙蛋白Ⅰ(cardiac troponin Ⅰ,cTnⅠ)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)和乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)以及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素(interleukin,IL)-6和IL-1β的水平;TTC染色检测心肌梗死面积所占的百分比,HE染色观察心肌组织形态、结构变化,TUNEL染色检测心肌细胞凋亡率,蛋白印迹法检测NLRP3、caspase-1、B淋巴细胞瘤-2基因(Blymphoblastoma-2 gene,Bcl-2)和Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)的水平。结果模型组大鼠心肌纤维出现断裂、排列紊乱,间隙增宽,其他3组大鼠心肌纤维排列稍整齐,断裂减少。模型组大鼠心肌梗死面积所占百分比(23.27%±2.63%)显著高于二氢丹参酮低剂量、二氢丹参酮高剂量组和阳性对照组[(17.88%±2.76%)、(11.75%±1.97%)、(7.73%±1.74%)];模型组大鼠心肌细胞凋亡率(35.10%±4.35%)显著高于二氢丹参酮低剂量、二氢丹参酮高剂量组和阳性对照组[(27.72%±3.80%)、(18.62%±1.94%)、(12.96%±3.25%)]。与模型组比较,其他3组cTnⅠ、CK、LDH水平及TNF-α、IL-6、IL-1β水平及NLRP3、caspase-1、Bax蛋白水平降低,Bcl-2蛋白水平升高,其中以阳性对照组各指标的变化最显著,其次是二氢丹参酮高剂量组(P二氢丹参酮可改善MI/RI大鼠心肌细胞损伤,抑制心肌细胞凋亡,其可能是通过调节NLRP3/caspase-1信号通路发挥调控作用。

关键词：二氢丹参酮缺血再灌注凋亡 NLRP3/caspase-1信号通路

二氢丹参酮抑制人胃癌SGC7901细胞侵袭迁移作用及机制研究

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中草药 2017年第15期48卷 3138-3144页

作者：葛宇清程汝滨陈梦黄真张光霁浙江中医药大学第一临床医学院浙江杭州310006 浙江中医药大学药学院浙江杭州310053

目的研究二氢丹参酮(DHT)对人胃癌SGC7901细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响,并探讨其作用的分子机制。方法利用不同浓度的DHT处理细胞后,MTT法检测DHT对细胞生长活力的影响,划痕实验观察DHT对细胞运动能力的影响,Transwell小室模型研究DH... 详细信息

目的研究二氢丹参酮(DHT)对人胃癌SGC7901细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响,并探讨其作用的分子机制。方法利用不同浓度的DHT处理细胞后,MTT法检测DHT对细胞生长活力的影响,划痕实验观察DHT对细胞运动能力的影响,Transwell小室模型研究DHT对细胞迁移和侵袭的影响,q RT-PCR和Western blotting检测基质金属蛋白酶MMP2、MMP9和Hedgehog通路调控基因Gli1和HHIP的m RNA和蛋白表达水平。结果与对照组相比,DHT可显著抑制SGC7901细胞的体外增殖及迁移能力,Transwell实验表明药物处理后穿膜细胞数明显低于对照组,并且呈剂量依赖性。Western blotting和q RT-PCR实验结果表明,DHT可显著抑制SGC7901细胞中MMP9的表达,降低Gli1基因的m RNA和蛋白表达,并提高HHIP基因的表达水平。结论 DHT能够抑制SGC7901细胞的迁移和侵袭能力,其机制可能与MMP9蛋白的表达降低和Hedgehog通路活性抑制有关。

关键词：二氢丹参酮胃癌侵袭迁移基质金属蛋白酶 Hedgehog通路

二氢丹参酮调控胃癌细胞增殖、迁移和凋亡的作用和机制探讨

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中华中医药杂志 2017年第7期32卷 2936-2941页

作者：程汝滨楼招欢葛宇清石森林张光霁浙江中医药大学杭州310053 浙江中医药大学第一临床医学院杭州310006

目的:观察二氢丹参酮(DHT)对胃癌细胞MGC803增殖、迁移和凋亡能力的影响,并探讨其作用的分子机制。方法:利用不同浓度的DHT处理细胞后,MTT检测细胞增殖能力,细胞划痕实验观察细胞运动能力,Annexin V-FITC/PI检测细胞凋亡率,定量PCR和Wes... 详细信息

目的:观察二氢丹参酮(DHT)对胃癌细胞MGC803增殖、迁移和凋亡能力的影响,并探讨其作用的分子机制。方法:利用不同浓度的DHT处理细胞后,MTT检测细胞增殖能力,细胞划痕实验观察细胞运动能力,Annexin V-FITC/PI检测细胞凋亡率,定量PCR和Western blot检测胃癌凋亡和迁移相关基因的表达情况。结果:与空白对照组比较,DHT可显著抑制MGC803细胞的体外增殖能力,降低细胞的迁移能力,诱导MGC803细胞发生凋亡,且呈现剂量依赖性。定量PCR实验结果表明,DHT可显著抑制MGC803细胞中MMP2、MMP9 m RNA的表达(P<0.05,P<0.01),降低抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平,显著提高促凋亡蛋白PUMA的水平(P<0.01)。DHT加入后可抑制STAT3的磷酸化水平,提高Fox O3信号通路的活性,增加抑癌基因p53的蛋白表达,降低Gli1 m RNA表达(P<0.01),并提高HHIP m RNA表达水平(P<0.01)。结论:DHT能够抑制胃癌细胞MGC803的增殖和迁移能力,诱导细胞凋亡,其机制可能与MMP2、MMP9蛋白的表达降低、Hedgehog通路活性抑制和凋亡调控基因PUMA、STAT3、Fox O3和p53的表达水平改变有关。

关键词：胃癌二氢丹参酮细胞迁移细胞凋亡 Hedgehog信号通路

二氢丹参酮Ⅰ对 QGY-7703 细胞和 SPC-A-1 细胞放射敏感性的影响

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辐射研究与辐射工艺学报 1998年第1期16卷 29-33页

作者：李如冰吴强徐素娟冯炎罗厚蔚复旦大学生理及生物物理学系上海医科大学肿瘤医院中国药科大学植物化学系

利用体外细胞集落形成法研究二氢丹参酮Ⅰ对肿瘤细胞放射敏感性的影响。实验表明，二氢丹参酮Ⅰ对人肝癌细胞株（ＱＧＹ７７０３）和人肺腺癌细胞株（ＳＰＣＡ１）有较强的细胞毒作用，半致死剂量ＬＤ５０分别为８．８６μｍｏｌ... 详细信息

利用体外细胞集落形成法研究二氢丹参酮Ⅰ对肿瘤细胞放射敏感性的影响。实验表明，二氢丹参酮Ⅰ对人肝癌细胞株（ＱＧＹ７７０３）和人肺腺癌细胞株（ＳＰＣＡ１）有较强的细胞毒作用，半致死剂量ＬＤ５０分别为８．８６μｍｏｌ／Ｌ和７．７３μｍｏｌ／Ｌ。该药物与Ｘ射线联合作用能增强细胞对射线的敏感性，１μｍｏｌ／Ｌ的二氢丹参酮Ⅰ作用于有氧细胞１ｈ后照射，对ＱＧＹ７７０３细胞和ＳＰＣＡ１细胞的增敏比（ＳＥＲ）分别为１．４２和１．６２；ＱＧＹ７７０３细胞和ＳＰＣＡ１细胞的氧增比（ＯＥＲ）分别为２．０８和３．０３。１μｍｏｌ／Ｌ的二氢丹参酮Ⅰ在乏氧状态下对这两种细胞亦有放射增敏作用，ＱＧＹ７７０３细胞的ＳＥＲ仍为１．４２，而ＳＰＣＡ１细胞的ＳＥＲ增大为１．９６。在分次照射实验中，１μｍｏｌ／Ｌ的二氢丹参酮Ⅰ能完全抑制这两种细胞的亚致死性损伤修复（ＳＬＤＲ）。

关键词：二氢丹参酮肿瘤细胞放射敏感性 SER OER

二氢丹参酮对人胃癌细胞MKN-45增殖和凋亡的影响研究

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中国临床药理学杂志 2019年第22期35卷 2872-2874页

作者：钟广俊王兆军王道荣王强扬州大学医学院附属宝应县人民医院普通外科江苏扬州225800 苏北人民医院胃肠外科江苏扬州225000

目的研究二氢丹参酮对人胃癌细胞MKN-45增殖、凋亡的影响及对PI3K/AKT/GSK-3β信号通路的调控。方法体外培养人胃癌细胞MKN-45,并分为空白组和低、高剂量实验组,各组设6个复孔,低、高剂量实验组以5,15μmol·L^-1二氢丹参酮处理,空白组... 详细信息

目的研究二氢丹参酮对人胃癌细胞MKN-45增殖、凋亡的影响及对PI3K/AKT/GSK-3β信号通路的调控。方法体外培养人胃癌细胞MKN-45,并分为空白组和低、高剂量实验组,各组设6个复孔,低、高剂量实验组以5,15μmol·L^-1二氢丹参酮处理,空白组以等量0.9%Na Cl处理。以细胞计数(CCK-8)法检测胃癌细胞MKN-45存活率,以4’,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色胃癌细胞MKN-45细胞核形态,以Annexin V-FITC/PI双染流式细胞术检测胃癌细胞MKN-45凋亡,以蛋白质印迹法(WB)及实时荧光定量聚合酶链式反应检测胃癌细胞MKN-45中PI3K、p-AKT、p-GSK-3β蛋白及m RNA表达。结果干预48 h后,空白组和低、高剂量实验组MKN-45细胞活率分别为(99.46±0.21)%,(36.44±8.43)%,(28.54±9.43)%,凋亡率分别为(1.65±0.16)%,(57.74±7.32)%,(63.43±6.42)%;PI3K蛋白相对表达量分别为0.98±0.12,0.56±0.11,0.35±0.12,PI3K m RNA分别为0.85±0.06,0.48±0.10,0.29±0.08;p-AKT2蛋白相对表达量分别为0.85±0.14,0.41±0.11,0.26±0.02,p-AKT2 m RNA分别为0.69±0.06,0.36±0.05,0.19±0.03;p-GSK-3β蛋白相对表达量分别为0.92±0.11,0.52±0.16,0.28±0.10,p-GSK-3βm RNA分别为0.79±0.06,0.36±0.05,0.22±0.03,差异均有统计学意义(均P二氢丹参酮可有效抑制人胃癌细胞MKN-45增殖,并诱导其发生凋亡,其作用机制与阻碍PI3K/AKT/GSK-3β信号通路相关蛋白转导有关。

关键词：胃癌二氢丹参酮增殖凋亡

二氢丹参酮调控Wnt/β-catenin信号通路抑制大肠癌细胞增殖的研究

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中国临床药理学杂志 2019年第15期35卷 1633-1635页

作者：程协枝黄斐超陈江田福建中医药大学附属人民医院胃肠外科

目的研究二氢丹参酮对大肠癌细胞SW480增殖的抑制作用及对Wnt/β-catenin信号通路的调控。方法体外培养大肠癌细胞SW480,低、高剂量实验组分别予以5,15μmol·L^-1二氢丹参酮处理,对照组予以等量0. 9%Na Cl处理,分别干预24,48,72 h。以... 详细信息

目的研究二氢丹参酮对大肠癌细胞SW480增殖的抑制作用及对Wnt/β-catenin信号通路的调控。方法体外培养大肠癌细胞SW480,低、高剂量实验组分别予以5,15μmol·L^-1二氢丹参酮处理,对照组予以等量0. 9%Na Cl处理,分别干预24,48,72 h。以噻唑蓝(MTT)法、细胞克隆形成实验及5-溴脱氧尿嘧啶核苷(Brd U)实验检测SW480细胞增殖情况,以蛋白免疫印迹法检测Wnt/β-catenin信号通路相关蛋白表达情况。结果对照组及低、高剂量实验组SW480细胞的克隆形成率分别为(41. 65±5. 02)%,(26. 07±4. 23)%和(11. 49±2. 41)%,Brd U阳性细胞百分比分别为(64. 25±5. 78)%,(31. 07±3. 26)%和(19. 11±2. 01)%,β-catenin蛋白相对表达量分别为0. 95±0. 13,0. 97±0. 15和0. 92±0. 14,c-Myc蛋白相对表达量分别为1. 07±0. 18,0. 63±0. 12和0. 41±0. 09。低、高剂量实验组SW480细胞增殖抑制率随二氢丹参酮作用时间延长逐渐升高,且各干预时间点高剂量实验组均高于低剂量实验组(均P 0. 05)。结论二氢丹参酮可有效抑制大肠癌SW480细胞增殖,其作用机制与抑制c-Myc蛋白表达,阻碍Wnt/β-catenin信号转导相关。

关键词：二氢丹参酮大肠癌增殖 Wnt/β-catenin信号通路

二氢丹参酮对人肺癌GLC-82细胞的抑制作用及其机制研究

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中国药房 2015年第34期26卷 4775-4778页

作者：孙蓓叶因涛王冬钱钧强娄建石天津医科大学肿瘤医院/国家肿瘤临床医学研究中心/天津市"肿瘤防治"重点实验室天津300060 天津医科大学基础医学院天津300070

目的：研究二氢丹参酮（DTS）对人肺癌GLC-82细胞的抑制作用及其作用机制。方法：以质量浓度为0（空白对照）、5、10、20、40、80、100μg/ml的DTS作用细胞24、48 h后,采用MTT法测定细胞的增殖抑制率和半数抑制浓度（IC50）;流式细胞术... 详细信息

目的：研究二氢丹参酮（DTS）对人肺癌GLC-82细胞的抑制作用及其作用机制。方法：以质量浓度为0（空白对照）、5、10、20、40、80、100μg/ml的DTS作用细胞24、48 h后,采用MTT法测定细胞的增殖抑制率和半数抑制浓度（IC50）;流式细胞术检测17.85μg/ml DTS作用12、24、48 h后细胞的凋亡情况,计算凋亡率;Western blot法检测Bcl-2、Bax和半胱氨酸天冬氨酸蛋白激酶3（Caspase-3）蛋白的表达。结果：与空白对照组比较,DTS组细胞的增殖受到抑制,作用24、48 h后最大细胞抑制率分别为54.48%、64.95%,IC50分别为62.36、33.94μg/ml;DTS可诱导细胞的凋亡且与作用时间呈正相关,凋亡率为5.6%-29.6%;Western blot检测结果表明,DTS能下调细胞中Bcl-2蛋白的表达、上调Caspase-3蛋白的表达（P〈0.01或P〈0.05）。结论：DTS对人肺腺癌GLC-82细胞有较强的抑制作用,并诱导其凋亡,其机制可能与下调Bcl-2蛋白的表达、上调Caspase-3蛋白的表达有关。

关键词：人肺癌GLC-82细胞二氢丹参酮细胞凋亡半胱氨酸天冬氨酸蛋白激酶3蛋白

二氢丹参酮经GSK3β/Wnt途径调节膀胱癌T-24细胞增殖及侵袭的机制研究

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中国药师 2020年第7期23卷 1256-1260页

作者：倪建华朱江波殷国林章庆华台州市第一人民医院泌尿外科浙江台州318020

目的:探讨二氢丹参酮经糖原合成酶激酶3β(GSK3β)/Wnt途径调节膀胱癌T-24细胞增殖及侵袭的机制。方法:体外培养膀胱癌T-24细胞,选择对数生长期细胞进行实验。实验分为对照组、阳性组、二氢丹参酮低、中、高剂量组。对照组不进行处理,... 详细信息

目的:探讨二氢丹参酮经糖原合成酶激酶3β(GSK3β)/Wnt途径调节膀胱癌T-24细胞增殖及侵袭的机制。方法:体外培养膀胱癌T-24细胞,选择对数生长期细胞进行实验。实验分为对照组、阳性组、二氢丹参酮低、中、高剂量组。对照组不进行处理,阳性组给予终浓度为1mg·L^-1的吉西他滨,二氢丹参酮低、中、高剂量组分别给予终浓度为10,20,40 mg·L^-1的二氢丹参酮,继续培养24 h后检测细胞增殖率、细胞体外侵袭能力、细胞凋亡和细胞周期,用实时荧光定量PCR(RT-PCR)检测GSK3β、β-连环蛋白(β-catenin)、细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)、E-钙黏蛋白(E-cadherin)和波形蛋白(Vimentin)mRNA表达。结果:与对照组比较,阳性组和二氢丹参酮各剂量组的T-24细胞增殖率、侵袭细胞数、β-catenin、Cyclin D1和Vimentin mRNA表达降低(P二氢丹参酮各剂量组呈剂量依赖性,但效果不如阳性组(P二氢丹参酮可以抑制膀胱癌T-24细胞增殖和侵袭,其机制可能与激活GSK3β/Wnt途径有关。

关键词：二氢丹参酮 GSK3β/Wnt途径膀胱癌细胞增殖细胞侵袭