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蛋白质乳酸化修饰在肿瘤代谢和肿瘤免疫中的作用

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生命的化学 2025年第02期45卷 324-331页

作者：郭馨蔚余和芬首都医科大学第八临床医学院首都医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系

蛋白质乳酸化修饰是一种以乳酸为前体的新型蛋白质翻译后修饰。在乳酸化修饰过程中，乳酰基与组蛋白和非组蛋白上的赖氨酸残基共价结合，通过调控基因表达和底物蛋白功能的方式，参与胚胎发育、神经元活动、阿尔茨海默病、心力衰竭、肿... 详细信息

蛋白质乳酸化修饰是一种以乳酸为前体的新型蛋白质翻译后修饰。在乳酸化修饰过程中，乳酰基与组蛋白和非组蛋白上的赖氨酸残基共价结合，通过调控基因表达和底物蛋白功能的方式，参与胚胎发育、神经元活动、阿尔茨海默病、心力衰竭、肿瘤等多种生理及病理过程。在肿瘤的发生和发展中，乳酸化修饰可通过影响肿瘤细胞和肿瘤微环境，调控肿瘤细胞的增殖、转移和耐药等多个方面。本文简要介绍蛋白质乳酸化修饰概述、动态调控、生理及病理功能及其在肿瘤代谢重编程和肿瘤免疫中的作用，为进一步探究乳酸化修饰在肿瘤中的调控机制以及靶向药物的研发提供理论基础。

关键词：乳酸化肿瘤代谢重编程肿瘤免疫

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组蛋白乳酸化增强CD8^(+)T细胞抗肿瘤功能

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生理科学进展 2025年第1期56卷 F0003-F0003页

作者：舒锐郑瑞茂不详

组蛋白乳酸化(histone lactylation)是指组蛋白赖氨酸残基被乳酸修饰,是一种表观遗传修饰过程,其可调节细胞基因转录。杀伤性T细胞(CD8+T细胞)是重要肿瘤免疫相关淋巴细胞,其可特异性识别并杀伤感染细胞或肿瘤细胞。CD8^(+)T细胞激活与... 详细信息

组蛋白乳酸化(histone lactylation)是指组蛋白赖氨酸残基被乳酸修饰,是一种表观遗传修饰过程,其可调节细胞基因转录。杀伤性T细胞(CD8+T细胞)是重要肿瘤免疫相关淋巴细胞,其可特异性识别并杀伤感染细胞或肿瘤细胞。CD8^(+)T细胞激活与分化与乳酸代谢有关;然而,组蛋白乳酸化与其关系尚不清楚。最近,美国德克萨斯大学安德森癌症中心科研团队发现:组蛋白氨基酸残基H3K9la和H3K18la乳酸化参与调节CD8^(+)T细胞基因转录与表达,从而调控其抗肿瘤功能。这一发现,提供了增强CD8^(+)T细胞抗肿瘤能力的新策略。该研究发表在2024年10月的Nature immunology杂志。

关键词：抗肿瘤能力德克萨斯大学乳酸化 T细胞激活抗肿瘤功能肿瘤免疫表观遗传修饰组蛋白

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乳酸化调控肿瘤发生发展的研究现状

中国肿瘤临床 2024年第5期51卷 247-252页

作者：张博兴王树楷杨好(综述) 宋亮(审校) 陕西中医药大学第二临床医学院陕西省咸阳市712046 陕西中医药大学医学科研实验中心

乳酸化是一种新颖的依赖乳酸的蛋白质翻译后修饰方式,其可以通过将乳酰基与蛋白质赖氨酸残基共价耦联,改变蛋白质结构和功能,调控基因表达,从而参与细胞代谢和生长过程。近期研究发现肿瘤组织中的乳酸化能够通过调控细胞内信号转导、基... 详细信息

乳酸化是一种新颖的依赖乳酸的蛋白质翻译后修饰方式,其可以通过将乳酰基与蛋白质赖氨酸残基共价耦联,改变蛋白质结构和功能,调控基因表达,从而参与细胞代谢和生长过程。近期研究发现肿瘤组织中的乳酸化能够通过调控细胞内信号转导、基因表达和蛋白功能,进而影响肿瘤发生发展。本文综述乳酸化的发现过程及其在肿瘤中的研究进展,旨在为肿瘤的预防和治疗提供新思路。

关键词：乳酸化肿瘤翻译后修饰

乳酸化修饰在脑缺血再灌注损伤中作用的研究进展

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中华麻醉学杂志 2024年第6期44卷 753-757页

作者：牛瑞姣陈斐李红刘锦浩王明山袁阳张高峰青岛大学附属青岛市市立医院麻醉科青岛266071 平度市人民医院重症医学一科平度266700 山东第二医科大学麻醉学院潍坊261053 滨州医学院第二临床医学院烟台264000

及时恢复血流灌注是治疗缺血性脑卒中的有效方法,但往往会加重原有的脑损伤,即脑缺血再灌注损伤(CIRI) [1]。缺血性脑卒中时乳酸水平增加 [2],血管再通后Warburg效应使得乳酸水平持续增加 [3]。随着研究的深入,人们一改对乳酸只是代谢... 详细信息

及时恢复血流灌注是治疗缺血性脑卒中的有效方法,但往往会加重原有的脑损伤,即脑缺血再灌注损伤(CIRI) [1]。缺血性脑卒中时乳酸水平增加 [2],血管再通后Warburg效应使得乳酸水平持续增加 [3]。随着研究的深入,人们一改对乳酸只是代谢废物的看法,乳酸不仅可以作为信号分子参与信号转导,同时也可以修饰蛋白质,改变底物蛋白的定位和活性,即乳酸化修饰 [4]。研究表明,细胞内乳酸水平 [4]、调节乳酸化修饰相关酶水平 [5]均会影响细胞乳酸化修饰水平。多种疾病模型中均存在蛋白质乳酸化修饰,如炎症 [5]、肿瘤 [6]、神经退行性疾病 [7]等。CIRI时同样会出现乳酸化修饰增加,而抑制乳酸化修饰后可延缓脑梗死进展 [8]。然而,也有研究表明,乳酸化修饰可促进巨噬细胞促炎表型M1向其抗炎表型M2的转变,发挥抗炎作用 [4]。作为新发现的翻译后修饰,乳酸化修饰逐渐成为研究的热点,本文将对乳酸及乳酸化修饰在CIRI中的作用机制,及影响CIRI时乳酸化修饰的可能因素进行综述,为进一步研究CIRI时的乳酸化修饰理顺思路。

关键词：乳酸水平乳酸化神经退行性疾病缺血性脑卒中血管再通代谢废物脑损伤疾病模型

SIRT2通过组蛋白H4K8去乳酸化修饰调控巨噬细胞趋化功能

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上海交通大学学报（医学版） 2023年第8期43卷 1008-1016页

作者：宋文汀陶悦潘艺莫茜曹清上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心感染科上海200127 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心儿科转化医学研究所上海200127

目的·探讨沉默信息调节因子2(silent information regulator 2,SIRT2)通过组蛋白H4第8位赖氨酸(H4K8)去乳酸化修饰对早期感染后巨噬细胞免疫表型的调节作用及相应机制。方法·使用佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(phorbol-12-myristate... 详细信息

目的·探讨沉默信息调节因子2(silent information regulator 2,SIRT2)通过组蛋白H4第8位赖氨酸(H4K8)去乳酸化修饰对早期感染后巨噬细胞免疫表型的调节作用及相应机制。方法·使用佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(phorbol-12-myristate-13-acetate,PMA)诱导人单核细胞白血病THP-1细胞,使其分化为具有巨噬细胞特性的人血单核细胞株(PMA-primed THP-1,pTHP-1),再以脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)刺激建立巨噬细胞感染模型。将未经LPS处理的巨噬细胞(pTHP-1)设为对照(CTRL)组,经过LPS处理的巨噬细胞设为感染(LPS)组。通过蛋白质印迹法(Western blotting)检测巨噬细胞中组蛋白乳酸化各位点修饰水平、组蛋白乙酰化各位点修饰水平及SIRT2蛋白水平;通过实时荧光定量PCR(RT-qPCR)方法检测2组间糖酵解限速酶乳酸脱氢酶A(lactate dehydrogenase A,LDHA)、肝脏磷酸果糖激酶(phosphofructokinase liver type,PKFL),糖酵解调剂因子低氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α),以及Sirtuin家族基因和HDAC家族基因表达水平;通过Transwell方法检测巨噬细胞趋化能力;使用慢病毒包装及细胞感染方法建立SIRT2过表达细胞系;使用RNA测序技术(RNA sequencing,RNA-seq)与染色质免疫共沉淀测序技术(chromatin immunoprecipitation sequencing,ChIP-seq)交互分析方法对组蛋白H4第8位赖氨酸乳酸化(lactylation of histone H4 lysine 8,H4K8la)特异性结合的基因进行差异性分析及通路富集分析。结果·相较于CTRL组,LPS组巨噬细胞糖酵解上调,组蛋白H4K8位点乳酸化水平显著增加(P乳酸化修饰功能的酶中,仅SIRT2在LPS处理后出现显著降低(P乳酸化水平(P0.05)。ChIP-seq与RNA-seq交互分析发现,组蛋白H4K8位点乳酸化修饰可调控巨噬细胞趋化相关基因,并且巨噬细胞的趋化能力在SIRT2过表达、H4K8la修饰水平下调后显著下降(P乳酸化改变趋化相关靶基因表达,从而降低巨噬细胞趋化能力。靶向SIRT2及H4K8la修饰将有助于控制巨噬细胞介导的炎症反应。

关键词：巨噬细胞趋化乳酸化翻译后修饰沉默调节蛋白2

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蛋白质乳酸化修饰调控疾病发生的研究进展

中国病理生理杂志 2024年第4期40卷 742-747页

作者：关铭悦刘爽张雪佳木斯大学黑龙江佳木斯154000

细胞内的乳酸主要来源于糖酵解过程,作为葡萄糖代谢的经典副产物,很长一段时间被误认为是代谢废物[1]。在缺氧条件下,葡萄糖进入细胞质后经过一系列催化反应转化为丙酮酸,因为缺氧抑制三羧酸循环,丙酮酸不进入线粒体进行氧化,糖酵解途... 详细信息

细胞内的乳酸主要来源于糖酵解过程,作为葡萄糖代谢的经典副产物,很长一段时间被误认为是代谢废物[1]。在缺氧条件下,葡萄糖进入细胞质后经过一系列催化反应转化为丙酮酸,因为缺氧抑制三羧酸循环,丙酮酸不进入线粒体进行氧化,糖酵解途径被激活,丙酮酸在乳酸脱氢酶的作用下直接还原为乳酸[2]。乳酸作为细胞糖酵解途径重要的含碳代谢产物,因肿瘤细胞中沃伯格(Warburg)效应的存在,最近它的生物学功能重新得到了人们的广泛关注并开始对其调控机制进行了更深入的探索与研究[3-4]。

关键词：乳酸乳酸化肿瘤炎症

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蛋白质乳酸化修饰调控机制的研究进展

中国病理生理杂志 2023年第3期39卷 559-564页

作者：黄丽娜杨毅王博李斌蒋希成黑龙江中医药大学黑龙江哈尔滨150040

乳酸化修饰(lactylation)是近年来新发现的蛋白质翻译后修饰,是乳酰基与蛋白质赖氨酸残基共价偶联,从而促进基因调控的一种蛋白质修饰方式,因此也被称为赖氨酸乳酸化(Kla)或乳酸化。早在数年前就有研究者发现了蛋白质的乳酰基替代。1980... 详细信息

乳酸化修饰(lactylation)是近年来新发现的蛋白质翻译后修饰,是乳酰基与蛋白质赖氨酸残基共价偶联,从而促进基因调控的一种蛋白质修饰方式,因此也被称为赖氨酸乳酸化(Kla)或乳酸化。早在数年前就有研究者发现了蛋白质的乳酰基替代。1980年,Reuter等[1]从马颌下腺中鉴定出4-O-乙酰基-9-O-乳酰基-N-乙酰神经氨酸。

关键词：乳酸化翻译后修饰代谢调控发病机制

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组蛋白乳酸化在胚胎发育和子宫内膜容受性中的作用及其研究进展

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中国畜牧杂志 2023年第11期59卷 48-53页

作者：顾伟玉韩越曲星霖张雨阳陈璇金一延边大学农学院吉林延吉133002

组蛋白修饰是控制各种生物活性的基本表观遗传过程。在哺乳动物卵母细胞成熟和早期胚胎发育中,组蛋白修饰调控减数分裂、胚胎发育以及细胞分化等过程。乳酸是糖酵解的最终产物,也是一种多功能信号分子。最近研究发现,乳酸通过组蛋白赖... 详细信息

组蛋白修饰是控制各种生物活性的基本表观遗传过程。在哺乳动物卵母细胞成熟和早期胚胎发育中,组蛋白修饰调控减数分裂、胚胎发育以及细胞分化等过程。乳酸是糖酵解的最终产物,也是一种多功能信号分子。最近研究发现,乳酸通过组蛋白赖氨酸残基的乳酸化来促进基因的表观遗传调控,并且发现乳酸是组蛋白赖氨酸乳酸化的前体,从而刺激染色质的基因转录。本文综述了乳酸盐和乳酸盐诱导的组蛋白乳酸化在胚胎发育以及子宫内膜容受性等生殖过程中的作用,为进一步建立体外胚胎生产体系以及提高哺乳动物繁殖能力具有重要意义。

关键词：哺乳动物组蛋白乳酸化胚胎发育子宫内膜容受性

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乳酸化改性面筋蛋白的结构性质研究及其在冷冻生坯面团中的应用

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乳酸化改性面筋蛋白的结构性质研究及其在冷冻生坯面团中的应用

作者：王宇江南大学

学位级别：硕士

乳酸化是近年来报道的一种由乳酸介导的蛋白质翻译后修饰类型。目前,乳酸化研究主要集中在组蛋白,并没有针对食品中的蛋白。同时,面筋蛋白是小麦加工过程中产生的具有高营养价值的植物蛋白,其特殊的三维网络结构赋予了面团极强的可塑性... 详细信息

乳酸化是近年来报道的一种由乳酸介导的蛋白质翻译后修饰类型。目前,乳酸化研究主要集中在组蛋白,并没有针对食品中的蛋白。同时,面筋蛋白是小麦加工过程中产生的具有高营养价值的植物蛋白,其特殊的三维网络结构赋予了面团极强的可塑性,在食品工业市场中占据重要地位。因此,本文首先利用乳酸和乳酸钠对面筋蛋白进行乳酸化改性,使乳酸基团连接到面筋蛋白赖氨酸侧链上;其次,分析乳酸化改性对面筋蛋白典型的功能性质的影响;然后,进一步从微观构象角度对比不同结构性质的变化趋势,探究乳酸化改性对面筋蛋白结构性质的影响;最后,鉴于面筋蛋白在稳定面团性质方面的重要作用,将乳酸化改性后的面筋蛋白应用于冷冻生坯面团中,为其品质劣变的改良提供新的策略方法。主要研究内容如下:首先,采用乳酸和乳酸钠对面筋蛋白进行乳酸化改性,蛋白质免疫印迹结果显示乳酸化修饰位点主要集中在醇溶蛋白和低分子量麦谷蛋白亚基(LMW-GS)。当p H=7.0时,乳酸化改性使得面筋蛋白溶解度由0.05 mg/m L分别提升至0.19 mg/m L和0.21 mg/m L,与溶解度显著相关的乳化性和起泡性也有明显改善;乳酸化改性后蛋白的持油性由0.83g/g分别升高至1.25g/g和1.44 g/g,疏水基团与脂质之间相互作用增强使得持油性显著提高;面筋蛋白黏弹性显著改善,储存模量(G′)和损耗模量(G″)均明显增加;改性后小麦面筋蛋白失重率由78.73%降低至71.53%和72.58%,形成更加坚固的网络结构。其次,从微观角度探究了乳酸化改性处理前后面筋蛋白结构性质变化。乳酸化处理使得面筋蛋白二级结构改变,β-转角结构部分转化为β-折叠结构,β-转角含量分别减少5.86%、12.94%,β-折叠含量分别增加10.15%、11.49%;面筋蛋白中色氨酸残基处于更加极性的环境中,最大吸收波长红移,荧光强度降低;巯基与二硫键发生相互转化,二硫键含量分别增加23.92%和36.20%;紫外吸光度显著增加,蛋白质三级结构发生了明显改变;疏水基团被掩埋,表面疏水性降低;高分子量区域蛋白条带加深,蛋白质分子之间形成聚集体;改性后面筋蛋白之间的非共价相互作用增强,形成更加稳定的面筋网络结构。最后,根据冷冻生坯面团中面筋蛋白受冻融影响,导致网络结构难以维持的问题,针对性采用改性后的面筋蛋白对面筋网络进行强化。与未改性面筋蛋白相比,添加乳酸化面筋蛋白制得的馒头比容显著增大。经3次冻融循环后,添加乳酸钠处理蛋白的馒头比容相较于空白组增加18.34%,相较于添加未改性面筋蛋白组增加5.73%。低场核磁检测到乳酸化改性后的蛋白能够减缓冻融造成的水-固相互作用降低的趋势,从而降低水的流动性。基于激光共聚焦显微镜(CLSM)对面团微观结构的观察结果可知,添加改性蛋白增强了面团中蛋白质-蛋白质相互作用,使其形成更加致密的面筋蛋白网络结构。

关键词：乳酸化面筋蛋白分子构象冷冻生坯