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远志皂苷碱水解产物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的研究

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中南药学 2014年第2期12卷 102-106页

作者：王君刘新民潘瑞乐湖北中医药大学武汉430065 药用植物研究所北京100193

目的对远志皂苷碱水解产物及其主要化学成分的乙酰胆碱酯酶抑制活性进行研究。方法运用薄层色谱(TLC)-生物自显影和微孔高通量筛选技术,测定远志皂苷碱水解产物、细叶远志皂苷、黄花倒水连皂苷A、3,4,5-三甲氧基肉桂酸、对甲氧基肉桂酸... 详细信息

目的对远志皂苷碱水解产物及其主要化学成分的乙酰胆碱酯酶抑制活性进行研究。方法运用薄层色谱(TLC)-生物自显影和微孔高通量筛选技术,测定远志皂苷碱水解产物、细叶远志皂苷、黄花倒水连皂苷A、3,4,5-三甲氧基肉桂酸、对甲氧基肉桂酸和肉桂酸对乙酰胆碱酯酶的抑制活性。结果远志皂苷碱水解产物表现出明显的乙酰胆碱酯酶抑制作用;细叶远志皂苷和黄花倒水连皂苷A表现出一定的乙酰胆碱酯酶抑制作用,但是活性有限;3,4,5-三甲氧基肉桂酸、对甲氧基肉桂酸和肉桂酸没有表现出对乙酰胆碱酯酶的抑制作用。结论通过乙酰胆碱酯酶抑制实验,明确了远志皂苷碱水解产物的体外活性,为开发抗早老年性痴呆的药物提供了科学依据。

关键词：远志皂苷碱水解产物阿尔茨海默病乙酰胆碱酯酶抑制改良Ellman法

化学诱导海洋真菌及酶解海参来源的抗Alzheimer's症等生物活性成分研究

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化学诱导海洋真菌及酶解海参来源的抗Alzheimer's症等生物活性成...

作者：杨静明广东海洋大学

学位级别：硕士

在日积月累的研究中,研究者热衷从大自然中获得天然产物,其大多可作为治疗疾病的先导化合物或具有潜在药用价值。而作为生命的发源地,海洋因其所处环境的独特性,产生了丰富多样的物种,各类资源富足,故有广阔的开发前景。海洋微生物因其... 详细信息

在日积月累的研究中,研究者热衷从大自然中获得天然产物,其大多可作为治疗疾病的先导化合物或具有潜在药用价值。而作为生命的发源地,海洋因其所处环境的独特性,产生了丰富多样的物种,各类资源富足,故有广阔的开发前景。海洋微生物因其特殊的生存环境而具有产生新型生物活性物质的巨大潜力和相对易于可持续利用的优势,从海洋微生物中筛选药用活性物质已成为当今研究的热点。近年来,研究者们从海洋真菌中分离鉴定出了大量结构新颖的次级代谢产物,部分化合物表现出良好的抗老年痴呆相关活性。本研究基于阿尔茨海默症的发病机理中的胆碱能缺失假说、氧化应激假说、炎症假说等,从实验室纯化的菌株中筛选出活性(乙酰胆碱酯酶抑制活性,抗氧化活性)较好的三株菌,分别为:土曲霉(Aspergillus terreus)C23-3,顶青霉(Penicillium corylophilum)TBG1-17,黑甲肉座菌(Hypocrea lixii)DLEN2008010。采用“OSMAC”策略,利用CuCl、丁酸钠、普鲁卡因、ZnCl、SAHA、5-azaC共6种诱导剂的5种不同浓度(1μmol/L、10μmol、100μmol/L、1 mmol/L、10mmol/L)在PSB、麦芽浸膏、糙米、大豆共4种培养基下进行化学诱导,以期激活其沉默的基因簇,从而使真菌的次级代谢产物的多样性及产量增加,利用抗氧化和乙酰胆碱酯酶抑制双重生物活性作为活性追踪的依据,结合TLC指纹图谱、HPLC指纹图谱,筛选出10个效果较好的诱导组进行进一步小量发酵,最终挑选出C23-3-Soybean-5-azaC-10 mmol/L诱导组进行大量发酵,从中分离得到19个化合物,对8个化合物进行了结构鉴定,化合物(1、2、3、4、6、7、8)为已知化合物,化合物9为新的异黄酮类化合物6,7-Dimethoxyl-psoralenol。其中化合物(1、4、6、7、8、9)为同系列异黄酮类化合物。对分离得到的化合物进行了乙酰胆碱酯酶抑制活性测试、DPPH自由基清除活性测试、卤虫致死性和抗菌活性的测试。结果显示化合物2(丁内酯Ⅰ)具有良好的DPPH自由基清除活性,化合物1具有中等强度的AChE抑制活性,化合物(1、2、5、7、8)均具有较高的卤虫致死性,化合物(2、4、7)具有广谱抗致病菌活性,化合物(5、6)显示出较好的抗真菌活性。其余化合物的结构和活性也正在进行进一步的解析。对海洋真菌顶青霉(Penicillium corylophilum)TBG1-17利用海盐马铃薯培养基进行大量发酵,从中分离得到7个化合物,鉴定出1个化合物结构,对其进行了活性测定,其具有较弱的抗氧化活性,具有良好的抗白色念珠菌活性和较弱的抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌活性。将海参酶解原液用不同极性的有机溶剂进行提取,利用乙酰胆碱酯酶抑制活性自显影的方法进行活性组分的追踪。利用硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱、高效液相色谱逐步纯化,得到具有较高乙酰胆碱酯酶抑制活性的组分;另外,采用MTT法考察海参酶解液总脂溶性组分对小胶质细胞(BV-2细胞)生长的影响;并利用LPS诱导细胞建立细胞炎症模型,分别采用Griess法和ELISA法检测其对LPS诱导的BV-2细胞中NO和IL-6水平的影响。结果表明:其具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的薄层层析斑点均无明显紫外与荧光吸收,其中活性最强组分C4-2-E在浓度为0.25μg/μL时对乙酰胆碱酯酶的抑制率为91.04%;海参酶解液总脂溶性组分在一定的浓度范围内对BV-2细胞均无显著的抑制作用,并且能够显著的抑制LPS诱导的BV-2细胞所产生的NO和IL-6的分泌。故海参酶解液的脂溶性成分可能具有一定的抗神经炎症和老年痴呆作用,具体活性物质的化学结构还需进一步分析鉴定。本文的研究表明,通过“OSMAC”策略,利用表观遗传修饰的手段,可以有效激活海洋真菌沉默基因,这为抗AD活性物质的开发提供了一个有效的途径;海参提取物具有较好的乙酰胆碱酯酶抑制活性且其小分子脂溶性组分具有神经保护的潜力,两者在抗AD药物的研究和开发中具有良好的研究价值。

关键词：阿尔茨海默症海洋真菌化学诱导酶解海参乙酰胆碱酯酶抑制抗氧化活性抗神经炎症

红景天、远志和海洋真菌C23-3中抗老年痴呆相关活性成分的研究

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红景天、远志和海洋真菌C23-3中抗老年痴呆相关活性成分的研究

作者：梁金月广东海洋大学

学位级别：硕士

老年痴呆(Alzheimer’s disease,AD)是中老年人群健康的重大威胁,而氧化应激、乙酰胆碱水平低下和炎症等与AD密切相关。陆地及海洋生物是药物及功能食品开发的重要资源。中医药一直是治疗老年痴呆病的重要资源,其中红景天和远志属于药... 详细信息

老年痴呆(Alzheimer’s disease,AD)是中老年人群健康的重大威胁,而氧化应激、乙酰胆碱水平低下和炎症等与AD密切相关。陆地及海洋生物是药物及功能食品开发的重要资源。中医药一直是治疗老年痴呆病的重要资源,其中红景天和远志属于药食同源中草药且它们都含有丰富的抗氧化、改善胆碱能系统功能以及神经保护等抗老年痴呆活性成分;而近年来从海洋真菌中发现许多具有良好抗氧化活性和乙酰胆碱酯酶抑制活性的次级代谢产物,而这些次级代谢产物为开发抗老年痴呆相关药物提供了设计模板和先导化合物库。本课题围绕抗老年痴呆症活性成分,主要开展以药食同源中药为材料的应用研究和以海洋真菌为材料的基础研究。以药食同源中药为材料的应用研究的主要内容是利用中低极性溶剂乙酸乙酯、石油醚及两者不同比例的混合溶剂作为提取溶剂,通过正交实验得出了超声提取红景天和远志的中低极性抗老年痴呆活性成分的优化工艺。采用生物自显影分析活性物质多样性,采用DPPH自由基清除法和Ellman法分别评价了红景天和远志的各因素水平提取物的抗氧化和乙酰胆碱酯酶抑制活性,通过单因素实验和正交试验L(3)筛选出最佳提取工艺。发现以红景天的抗氧化活性物质为指标的最佳工艺条件为超声功率300 W、料液比1:20(g/mL)、溶剂为乙酸乙酯:石油醚=9:1(v/v)、提取次数为3次;以红景天的乙酰胆碱酯酶抑制活性物质为指标的最佳工艺条件为超声功率300 W、料液比1:40(g/mL)、溶剂为乙酸乙酯:石油醚=9:1(v/v)、提取4次;以远志的抗氧化活性物质为指标的最佳工艺条件为超声功率300 W、料液比1:30(g/mL)、溶剂为乙酸乙酯:石油醚=9:1(v/v)、提取4次;以远志的乙酰胆碱酯酶抑制活性物质为指标的最佳工艺条件为超声功率300 W、料液比1:30(g/mL)、溶剂为乙酸乙酯:石油醚=9:1(v/v)、提取3次,并对最佳工艺条件进行验证,结果发现以上最佳工艺比较稳定,可以达到优化的目的。以海洋真菌为材料的基础研究的主要内容是利用诱导剂Zn Cl(终浓度为10mM)对一株南海珊瑚来源的海洋真菌土曲霉C23-3进行大量发酵并提取其次生代谢产物,通过薄层层析、减压柱层析、常压硅胶柱层析、ODS反相硅胶柱层析、制备薄层层析、凝胶层析、制备液相色谱以及重结晶等分离手段从海洋真菌土曲霉C23-3中分离纯化得到13个纯化合物LJY-1～LJY-13;经核磁共振一维谱和二维谱、紫外光谱、薄层层析以及文献报道等手段综合分析,鉴定了化合物LJY-1为丁内酯类化合物、LJY-3为butyrolactoneⅠ(丁内酯Ⅰ)、LJY-4为territrem B(土震素B)、LJY-6为epi-aszonalenin A、LJY-7为新化合物、LJY-8为aszonalenin、LJY-9为benzaldehyde,4-hydroxy-3-(3-methyl-2-buten-1-yl)-、LJY-10为mannitol(甘露醇)、化合物LJY-11为territrem C(土震素C)、化合物LJY-13为benzoic acid,3,4,5-trimethoxy-2-[[2-[(2-[(3-pyridinylcarbonyl)amino]benzoyl]amino]-,methyl ester。其余4个化合物的结构解析以及相关的生物活性实验还在进行中。将海洋真菌土曲霉C23-3分别与枯草芽孢杆菌、胶红酵母以及副溶血弧菌共培养,发现培养12天时死菌体-菌株C23-3共培养组均能刺激海洋真菌土曲霉C23-3产生更多的丁内酯Ⅰ,通过TLC、生物自显影以及HPLC分析可知,通过共培养方式能够刺激菌株C23-3产生一些原本沉默的活性次级代谢产物。经上述的研究表明,以中低极性提取溶剂、超声波提取,单因素实验和正交实验的综合运用,能得到红景天和远志的抗老年痴呆活性成分的优化工艺;而海洋真菌土曲霉C23-3中含有较丰富的抗老年痴呆相关活性化合物。红景天、远志和海洋真菌均是寻找和开发抗AD相关保健品、功能食品或先导化合物的重要资源。

关键词：抗氧化乙酰胆碱酯酶抑制抗老年痴呆症海洋真菌红景天远志

远志皂苷碱水解产物的化学成分及神经细胞保护作用研究

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远志皂苷碱水解产物的化学成分及神经细胞保护作用研究

作者：王君北京协和医学院

学位级别：硕士

本论文对远志皂苷碱水解产物的制备工艺,质量分析方法及神经细胞保护的体外活性进行了研究,为远志皂苷碱水解产物开发抗老年性痴呆的药物提供了科学依据。以pH值、温度和时间作为考察因素,细叶远志皂苷作为考察指标,采用TLC和HPLC作为... 详细信息

本论文对远志皂苷碱水解产物的制备工艺,质量分析方法及神经细胞保护的体外活性进行了研究,为远志皂苷碱水解产物开发抗老年性痴呆的药物提供了科学依据。以pH值、温度和时间作为考察因素,细叶远志皂苷作为考察指标,采用TLC和HPLC作为检测方法,对远志皂苷碱水解的参数进行了研究,结果表明pH=14,温度100℃,水解4h为最佳水解参数。碱水解溶液以大孔树脂柱层吸,先以蒸馏水洗脱除去杂质,再以95%乙醇洗脱,即得远志皂苷碱水解产物。通过各种色谱技术从远志皂苷碱水解产物中分离得到5个单体化合物,综合利用其理化性质和波谱特征(ESI-MS.'H-NMR和13C-NMR)鉴定出这些化合物的结构,分别为细叶远志皂苷(tenuifolin)、黄花倒水连皂苷A (fallaxsaponin A)、3,4,5-三甲氧基肉桂酸(3,4,5-trimethoxycinnamic acid, TMCA)对甲氧基肉桂酸(p-methoxycinnamic acid，PMCA)和肉桂酸(cinnamic acid, CA)。以tenuifolin、fallaxsaponin、TMCA和PMCA为对照品,采用HPLC法,通过线性范围、精密度、重复性、稳定性和加样回收率等方法学考察,对三批远志皂苷碱水解产物的含量进行了测定,结果为tenuifolin 14.9%, fallaxsaponin 19.7%, TMCA 24.7%, PMCA 7.7%。采用SH-SY5Y和PC12细胞株,通过H2O2、Aβ25-35、皮质酮和谷氨酸4个损伤模型,对远志皂苷碱水解产物、远志总皂苷、远志寡糖酯、tenuifolin、fallaxsaponin、TMCA、PMCA和CA共8个样品进行了体外活性筛选。结果表明：(?)对于正常SH-SY5Y和PC12细胞株,远志总皂苷、远志皂苷碱水解产物、tenuifolin和fallaxsaponin表现出促进细胞增殖的作用;(?)对H202损伤的SH-SY5Y细胞株,远志总皂苷、远志皂苷碱水解产物、tenuifolin和fallaxsaponin对细胞具有保护作用;(?)对Aβ25-35损伤的PC12细胞株,远志总皂苷和远志皂苷碱水解产物对细胞具有保护作用;(?)对皮质酮损伤的PC12细胞株,远志总皂苷和远志寡糖酯对细胞具有保护作用;(?)对谷氨酸损伤的PC12细胞株,远志总皂苷、远志皂苷碱水解产物、tenuifolin和fallaxsaponin对细胞具有保护作用。鉴于远志皂苷具有抗老年性痴呆的作用,运用薄层色谱(TLC)-生物自显影和微孔高通量筛选技术,测定了上述8个样品乙酰胆碱酯酶抑制的活性。结果表明远志总皂苷和远志皂苷碱水解产物在两种方法中均表现出乙酰胆碱酯酶抑制的作用,而tenuifolin和fallaxsaponin仅在薄层色谱生物自显影中表现出抑制活性。此外,本论文还对远志的化学成分和药理活性进行了综述,为远志的进一步开发和利用提供了参考。

关键词：远志皂苷碱水解产物 tenuifolin fallaxsaponin TMCA PMCA 神经细胞保护乙酰胆碱酯酶抑制

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抗老年痴呆天然活性成分的初步筛选

抗老年痴呆天然活性成分的初步筛选

作者：赵丽天津科技大学

学位级别：硕士

本文将老年痴呆的两种可能的致病机制：胆碱能损伤学说和自由基损伤学说相结合,主要建立了两种高通量筛选方法：乙酰胆碱酯酶抑制活性高通量筛选模型以及DPPH自由基清除微量筛选模型。旨在筛选出乙酰胆碱酯酶抑制活性以及DPPH自由基清... 详细信息

本文将老年痴呆的两种可能的致病机制：胆碱能损伤学说和自由基损伤学说相结合,主要建立了两种高通量筛选方法：乙酰胆碱酯酶抑制活性高通量筛选模型以及DPPH自由基清除微量筛选模型。旨在筛选出乙酰胆碱酯酶抑制活性以及DPPH自由基清除活性均较为显著的活性成分,从而达到协同治疗阿尔兹海默病(AD)的目的。首先建立了乙酰胆碱酯酶抑制活性高通量筛选模型,对66种不同的天然成分进行筛选,筛选出藤茶及其主要单体成分二氢杨梅素、远志总皂苷及其水解产物远志次苷四种活性十分显著的成分,其IC50值分别为451.11±21.09μg/mL、495.46±47.05μg/mL、31.82±2.05μg/mL、286.12±1.17μg/mL。同时,二氢杨梅素的结构类似物杨梅素和杨梅苷在0.25mg/mL的浓度下也具有乙酰胆碱酯酶活性,抑制率分别为30.664±4.05%、38.48±±1.98%。其次建立了DPPH自由基清除能力微量模型,对杨梅素、二氢杨梅素和杨梅苷以及它们的主要存在部位的抗氧化活性同步分析,并用薄层法做进一步验证,旨在筛选出抗氧化活性较为显著的成分,结果表明二氢杨梅素的DPPH自由基清除活性极为显著,其IC50值为10.7μg/mL,强于阳性药VC(14.69μg/mL)和芦丁(31.32μg/mL)。然而,杨梅素、杨梅苷、二氢杨梅素的乙酰胆碱酯酶抑制活性并不稳定,其中二氢杨梅素的稳定性相对较好。因三者结构上都含有较多的酚羟基,推测可能与化合物本身的稳定性有关,因此对杨梅苷的稳定性做进一步的补充研究,结果表明杨梅苷溶液应在中性或弱酸性条件下低温或常温保存,并避免接触重金属离子。鉴于以上的研究成果,二氢杨梅素具有、十分显著的乙酰胆碱酯酶抑制活性和DPPH自由基清除活性,极具进一步开发成为抗老年痴呆新药主要活性成分的潜力。

关键词：乙酰胆碱酯酶抑制 DPPH自由基清除胆碱能损伤自由基损伤二氢杨梅素

海洋土曲霉C23-3与不同类型海洋微生物共培养对其次生代谢产物的影响

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广东海洋大学学报 2020年第1期40卷 44-54页

作者：梁金月李文卿杨静明刘亚月聂影影杨文聪张翼广东海洋大学食品科技学院广东省水产品加工与安全重点实验室广东省海洋生物制品工程实验室广东省海洋食品工程技术研究中心水产品深加工广东普通高等学校重点实验室湛江市脑健康海洋药物与营养品重点实验室广东海洋大学海洋药物研究所广东湛江524088 广东海洋大学深圳研究院广东深圳518120

【目的】研究海洋土曲霉C23-3与不同类型海洋微生物共培养对其次生代谢产物的影响,挖掘土曲霉菌株C23-3的次生代谢潜力。【方法】将副溶血弧菌、枯草芽孢杆菌和胶红酵母的活菌或灭活菌体分别以不同时间与土曲霉C23-3共培养;采用DPPH自... 详细信息

【目的】研究海洋土曲霉C23-3与不同类型海洋微生物共培养对其次生代谢产物的影响,挖掘土曲霉菌株C23-3的次生代谢潜力。【方法】将副溶血弧菌、枯草芽孢杆菌和胶红酵母的活菌或灭活菌体分别以不同时间与土曲霉C23-3共培养;采用DPPH自由基清除法和Ellman法分别评价各提取物的抗氧化和乙酰胆碱酯酶抑制活性,采用滤纸片法比较各提取物的抗菌活性,采用HPLC指纹图谱分析各提取物化学成分的差异。【结果与结论】发现不同类型的微生物与土曲霉共培养均可激活一些原本沉默的活性次级代谢产物;菌株及共培养物的化学拮抗能力、HPLC指纹图谱中的特征代谢产物变化揭示在活菌培养体系中土曲霉占竞争优势;而且灭活菌体中可能存在某些信号物质,在12 d时对土曲霉群体自感应信号分子丁内酯-I的产生具有比活菌更强的刺激作用。研究结果为深入挖掘海洋真菌代谢潜力及抗老年痴呆等活性先导化合物的发现提供基础。

关键词：土曲霉共培养抗氧化乙酰胆碱酯酶抑制抗菌活性丁内酯-I

积雪草挥发油的神经保护作用及其化学成分的研究

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华西药学杂志 2022年第1期37卷 53-57页

作者：梁金月李亚娟刘亚月聂影影杨志友张永平千忠吉林文辉宋采张翼广东海洋大学食品科技学院广东省水产品加工与安全重点实验室广东省海洋生物制品工程实验室湛江市脑健康海洋药物与营养品重点实验室广东海洋大学海洋药物研究所广东湛江524088 广东海洋大学深圳研究院广东深圳518120 云浮市食品药品检验所广东云浮527300 大连工业大学海洋食品精深加工关键技术省部共建协同创新中心辽宁大连116034 广东同德药业有限公司广东湛江524088 国家中药现代化工程技术研究中心岭南药用芳香油分中心广东湛江524088

目的研究积雪草挥发油的神经保护活性及其化学组成。方法采用DPPH自由基清除法和Ellman法分别评价了积雪草挥发油的抗氧化和乙酰胆碱酯酶抑制活性,采用噻唑蓝比色法测定其对β-淀粉样蛋白(Aβ)和1-甲基-4-苯基-吡啶离子(MPP^(+))诱导的S... 详细信息

目的研究积雪草挥发油的神经保护活性及其化学组成。方法采用DPPH自由基清除法和Ellman法分别评价了积雪草挥发油的抗氧化和乙酰胆碱酯酶抑制活性,采用噻唑蓝比色法测定其对β-淀粉样蛋白(Aβ)和1-甲基-4-苯基-吡啶离子(MPP^(+))诱导的SH-SY5Y神经细胞损伤的影响,采用气质联用(GC-MS)技术分析其成分。结果积雪草挥发油具有较强的抗氧化和乙酰胆碱酯酶抑制活性,对SH-SY5Y细胞有明显的促生长作用,对Aβ和MPP^(+)诱导的SH-SY5Y神经细胞损伤有显著的改善作用。积雪草挥发油中含有圆柚酮、亚油酸甲酯、角鲨烯和γ-生育酚等成分。结论积雪草挥发油在治疗神经退行性疾病方面具有研究价值。

关键词：积雪草挥发油抗氧化乙酰胆碱酯酶抑制神经保护气质联用化学组成阿尔茨海默氏症帕金森氏症

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痴呆病的药物治疗

德国临床用药 2001年第2期4卷 22-24页

迄今为止,治疗阿尔茨海默氏痴呆,首先是使用乙酰胆碱酯酶抑制剂,如Rivastigmin.现在有另一个乙酰胆碱酯酶抑制剂加兰他敏上市,它还调控烟碱受体.此外,流行病学研究表明,他汀类降脂剂明显降低痴呆危险.

关键词：老年性痴呆药物治疗乙酰胆碱酯酶抑制剂 Rirastigmin