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临床用药帕博西尼与匹莫奇特抑制IgE介导的肥大细胞活化及其作用机制的研究

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临床用药帕博西尼与匹莫奇特抑制IgE介导的肥大细胞活化及其作用...

作者：侯沂博深圳大学

学位级别：硕士

背景:过敏性疾病,包括过敏性哮喘,过敏性鼻炎和特异性皮炎,是免疫系统超敏反应引起的常见疾病。随着社会的发展,过敏性疾病的发病率逐年增加。肥大细胞作为先天免疫的主要效应细胞之一,通过释放各种炎症介质在过敏性疾病的发病中起主要... 详细信息

背景:过敏性疾病,包括过敏性哮喘,过敏性鼻炎和特异性皮炎,是免疫系统超敏反应引起的常见疾病。随着社会的发展,过敏性疾病的发病率逐年增加。肥大细胞作为先天免疫的主要效应细胞之一,通过释放各种炎症介质在过敏性疾病的发病中起主要作用。因此,肥大细胞是治疗过敏性炎症的关键靶标。目前,抗组胺药物和类固醇药物的使用仍然是临床上治疗过敏性疾病的主要策略,但是其存在副作用和不良反应。同时越来越多的生物制剂也应用于临床,但是其复杂的剂量和管理方式导致其无法大范围推广。因此,过敏性疾病的治疗需要新的治疗策略以便于为患者提供更好的选择。我们在研究中发现临床用药帕博西尼和匹莫齐特对于肥大细胞的活化具有抑制作用。帕博西尼和匹莫齐特已经被美国FDA批准用于临床疾病的治疗,其中帕博西尼已经被批准为雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌的一线治疗药物;匹莫齐特则被批准用于慢性精神病、Tourette综合征和耐药性抽动症的治疗。目的:1.研究临床用药帕博西尼和匹莫齐特在体外实验中对于IgE介导的肥大细胞活化及脱颗粒的效应;2.探究临床用药帕博西尼和匹莫齐在被动皮肤过敏反应（PCA）和卵清蛋白（OVA）诱导的主动系统性过敏反应（ASA）体内模型中对于体内过敏反应的影响;3.通过免疫印迹技术检测肥大细胞活化过程中相关的信号分子的表达探究帕博西尼和匹莫齐特对于肥大细胞活化的作用机制。方法:1.通过使用抗二硝基苯酚（DNP）免疫球蛋白E（IgE）抗体致敏大鼠嗜碱性粒细胞（RBLs）和小鼠骨髓来源的肥大细胞（BMMCs）,用帕博西尼和匹莫齐特分别预处理细胞后用DNP-人血清白蛋白（HSA）抗原刺激,之后检测相关细胞介质的释放（组胺和β-氨基己糖苷酶）和肥大细胞活化表面标志物CD63的表达。2.肥大细胞的活化与其形态变化有关,通过甲苯胺蓝染色可以观察到肥大细胞的形态,而F-肌动蛋白作为阻止细胞活化期间颗粒进入质膜的屏障,F-肌动蛋白的重排允许颗粒内的内容物从细胞中分泌出来,通过鬼笔环肽染色然后在荧光显微镜下观察F-肌动蛋白的含量来区分肥大细胞的状态从而观察其脱颗粒的程度。3.鼠IgE介导的被动皮肤过敏反应（PCA）和卵清蛋白（OVA）诱导的主动系统性过敏反应（ASA）模型用于检测帕博西尼和匹莫齐特对体内过敏反应的影响。4.使用免疫印迹法检测与肥大细胞活化相关的信号分子的表达。结果:帕博西尼在100μM时与对照组相比其细胞活力没有显著性差异,表明帕博西尼在100μM时不影响肥大细胞的活性。帕博西尼以浓度依赖的方式抑制IgE介导的RBLs和BMMCs中β氨基己糖苷酶和组胺的释放,在40μM时显著抑制脱颗粒物质的释放（p＜0.05,p＜0.01,与DNP-HSA组比较）。流式细胞结果显示帕博西尼抑制了肥大细胞表面活化标记物CD63的上调（p＜0.05,p＜0.01,与DNP-HSA组比较）。甲苯胺蓝染色和鬼笔环肽染色的结果表明,帕博西尼抑制了肥大细胞中与活化相关的形态变化和丝状激动蛋白的重组,抑制了肥大细胞的脱颗粒。帕博西尼同样减弱了被动皮肤过敏反应（PCA）中小鼠的耳朵厚度的增加和伊文思蓝染料从反应部位的渗出（p＜0.05,p＜0.01,与DNP-HSA组比较）,并且在OVA诱导的主动系统性过敏反应中抑制了直肠温度降低的反应及炎症介质IL-4,IL-10的释放（p＜0.01,与OVA刺激组比较）。免疫印迹结果显示帕博西尼抑制了与肥大细胞活化相关的分子p-Lyn和p-p38,p-JNK,p-ERK1/2的活化,之后通过检测β-氨基己糖苷酶释放率的结果表明在使用siRNA下调肥大细胞Lyn的表达或者使用ERK抑制剂U0126,JNK抑制剂SP600125和p38抑制剂SB203580之后不会影响帕博西尼对于肥大细胞活化的抑制作用。匹莫齐特在浓度最高为100μM时对于RBLs和BMMCs的活性与PBS组没有显著性差异（p＜0.05,与未处理组比较）。匹莫齐特以浓度依赖的方式抑制IgE介导的RBLs和BMMCs中β-氨基己糖苷酶的释放,在40μM时具有明显的抑制作用（p＜0.05,p＜0.01,与DNP-HSA组比较）。甲苯胺蓝染色和鬼笔环肽染色的结果表明,匹莫齐特抑制了肥大细胞的脱颗粒及形态变化和丝状肌动蛋白的重组。匹莫齐特也同样减弱了被动皮肤过敏反应（PCA）中小鼠的耳朵的增厚和伊文思蓝染料的渗出（p＜0.05,p＜0.01,与DNPHSA组比较）;在OVA诱导的主动系统性过敏反应中匹莫齐特以20mg/kg的浓度作用于小鼠时,抑制了小鼠直肠温度降低的反应及血清中组胺的释放,同时流式细胞结果显示脾细胞中肥大细胞的数量减少（p＜0.05,与OVA刺激组比较）。免疫印迹结果显示匹莫齐特抑制了SYK及MAPK信号通路中p38,JNK,ERK1/2的磷酸化。同时匹莫齐特以剂量依赖的方式抑制了IgE/Ag介导的肥大细胞的迁移（p＜0.05,与DNP-

关键词：肥大细胞临床用药帕博西尼匹莫齐特药物再利用

附子不同炮制品中6个乌头碱成分含量测定方法的建立及临床用药分析

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中国医院药学杂志 2023年第23期43卷 2641-2647页

作者：杨超邓曦周娟四川省药品检验研究院/国家药品监督管理局中成药质量评价重点实验室四川成都611731

目的:建立附子炮制品中6个乌头碱成分的含量测定方法并进行临床用药分析。方法:采用高效液相色谱法测定附子炮制品中单酯型和双酯型乌头碱含量。色谱柱为岛津Shim-pack GIST C_(18 )(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙腈-0.2%冰乙酸溶液... 详细信息

目的:建立附子炮制品中6个乌头碱成分的含量测定方法并进行临床用药分析。方法:采用高效液相色谱法测定附子炮制品中单酯型和双酯型乌头碱含量。色谱柱为岛津Shim-pack GIST C_(18 )(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙腈-0.2%冰乙酸溶液(用三乙胺调节pH值至6.2)(梯度洗脱),流速为1.0 mL·min^(-1),检测波长为235 nm,柱温为30℃。结果:苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱、新乌头碱、乌头碱、次乌头碱的进样量线性范围分别为0.034 4~8.602 4μg(r=0.999 9)、0.003 4~0.848 9μg(r=0.999 9)、0.003 1~0.786 9μg(r=1.000 0)、0.018 9~4.726 5μg(r=1.000 0)、0.019 0~4.741 4μg(r=1.000 0)、0.017 9~4.473 0μg(r=1.000 0);平均加样回收率分别为101.5%(RSD=1.23%)、96.17%(RSD=1.58%)、98.90%(RSD=1.96%)、103.1%(RSD=1.85%)、91.16%(RSD=1.47%)、95.43%(RSD=0.31%)(n=9);精密度、重复性、耐用性试验的RSD均小于2.0%。60批样品测定结果显示,有效性:白附片、黑顺片>炮附片>淡附片;安全性:炮附片>白附片>淡附片>黑顺片;综合评价:白附片>炮附片>黑顺片>淡附片。结论:所建方法可靠、准确,可同时测定附子炮制品中6个乌头碱成分的含量,并发现4种附片中白附片有效性和安全性都较好,炮附片有效性稍弱、但安全性好,黑顺片需关注其安全性,淡附片需注意其有效性,该研究为临床用药提供了参考。

关键词：附子炮制高效液相色谱法含量测定临床用药

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原发性失眠的机制研究进展及临床用药

中华中医药学刊 2022年第5期40卷 138-141页

作者：于小刚辛二旦杨文媛黄进学郭雪松卢玉俊甘肃中医药大学甘肃兰州730000 甘肃中医药大学附属医院甘肃兰州730000

原发性失眠(primary insomnia,PI)的发生机制与特定脑区结构、功能和代谢异常、神经递质、细胞因子、TRL7等密切相关。治疗方面,西药以苯二氮卓类、巴比妥类、新的非苯二氮卓类为代表,作用机制较为明确,临床使用广泛;中药以补虚泻实、... 详细信息

原发性失眠(primary insomnia,PI)的发生机制与特定脑区结构、功能和代谢异常、神经递质、细胞因子、TRL7等密切相关。治疗方面,西药以苯二氮卓类、巴比妥类、新的非苯二氮卓类为代表,作用机制较为明确,临床使用广泛;中药以补虚泻实、调整阴阳为治则,实证当疏肝泻火、清化痰热、消导和中,虚证当补益心脾、滋阴降火、益气镇静安神,总结了近几年的文献,论述了PI的发病机制及中西医结合的临床用药普遍规律,对药物作用机制做了较为详细的论述,以期为临床用药提供参考,为精准治疗失眠及辅助诊断提供依据,为中西医结合治疗PI提供新思路。

关键词：原发性失眠神经递质细胞因子临床用药

2013—2014年南京中医药大学附属医院丹红注射液临床用药合理性分析

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中国中药杂志 2016年第4期41卷 748-754页

作者：张倩居文政郭建明李建萍谭喜莹王晓骁赵步长唐志书段金廒南京中医药大学附属医院江苏南京210029 南京中医药大学江苏省中药资源产业化过程协同创新中心江苏省方剂高技术研究重点实验室江苏南京210023 菏泽步长制药有限公司陕西西安710000 陕西中医药大学陕西咸阳712000

临床用药的合理性分析是考察影响中药注射剂临床效益与风险相关因素的必要研究。该研究基于南京中医药大学附属医院信息系统（HIS）数据库,选取2013年1月—2014年12月使用丹红注射液的4 950例患者的病案与医嘱信息,运用回顾性研究、基... 详细信息

临床用药的合理性分析是考察影响中药注射剂临床效益与风险相关因素的必要研究。该研究基于南京中医药大学附属医院信息系统（HIS）数据库,选取2013年1月—2014年12月使用丹红注射液的4 950例患者的病案与医嘱信息,运用回顾性研究、基本统计和关联规则分析方法,统计分析患者自然情况、疾病诊断、应用科室、用法用量、联合用药和不良反应等信息,对丹红注射液的临床应用进行合理性分析,寻找发生不良反应的相关因素。研究结果显示,患者主要分布在心内科（51.96%）与脑病中心（20.67%）,年龄40岁以上占96.66%,主要西医诊断2项关联置信度最高为冠心病＋心绞痛（97.15%）,3项关联为冠心病＋心绞痛＋高血压（97.02%）,不合理诊断主要为高血压（12.93%）和糖尿病（4.55%）;中医诊断均属血瘀证。用法用量方面,单次剂量在药品说明书规定范围内者占98.93%,用药天数集中分布在1~21 d,以0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液为稀释溶媒的占97.64%。用药记录中,99.26%为联合用药,平均联用8.41种药物。与西药联用频次最高的依次是抗血小板药（72.04%）、调血脂药（64.86%）和脑血管疾病药（60.26%）。出现并发感染时,联用频次最高的抗菌药物为头孢菌素类（8.81%）。与中药联用以活血化瘀类中药注射剂或中药单体注射剂为主（28.93%）,其中与天麻素注射液联用频次最高（16.23%）。不良反应报告/事件发生12例,发生率0.24%。适应症、稀释溶媒与联合用药的不合理应用可能是丹红注射液发生不良反应的潜在风险因素,需进一步实验研究评价这3方面的临床效益与风险。

关键词：丹红注射液临床用药合理性分析配伍溶媒联合用药

基于HIS数据的48398例四肢骨折患者临床用药规律分析

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中国中药杂志 2016年第13期41卷 2555-2560页

作者：贾程辉张寅谢雁鸣魏戌银河凤博庄严中国中医科学院中医临床基础医学研究所北京100700 北京市中关村医院北京100190 中国中医科学院望京医院北京100102 中国人民大学统计学院北京100872 中国人民解放军海军总医院北京100037

探讨真实世界中四肢骨折的临床用药情况,为肢体骨折合理用药提供临床借鉴。以中国中医科学院中医临床基础医学研究所构建的医院信息系统（hospital information system,HIS）中48 398例四肢骨折患者（2001—2011年）为研究对象,对患者... 详细信息

探讨真实世界中四肢骨折的临床用药情况,为肢体骨折合理用药提供临床借鉴。以中国中医科学院中医临床基础医学研究所构建的医院信息系统（hospital information system,HIS）中48 398例四肢骨折患者（2001—2011年）为研究对象,对患者的性别与年龄分布、中西药基本用药情况进行描述,采用关联规则对中西药常用药物组合进行关联性分析。研究结果显示所纳入病例中男性与女性比为1.83∶1,年龄分段中18-44岁发生四肢骨折患者最多。关联分析显示西药使用频率高于中药,临床医嘱用药统计最常用的中药为鹿瓜多肽、七叶皂苷钠注射液,最常使用的中药类型为活血化瘀药、强筋壮骨药。西药抗生素和活血化瘀中药或者强筋壮骨药联合使用频率最高。基于现有数据分析发现四肢骨折患者男性多于女性,中青年患者较多,中西药常见的联合用药情况为抗生素＋活血化瘀药/强筋壮骨药。在未来的研究中,应广泛开展前瞻性的高质量的临床试验来验证中药或中西药联用治疗四肢骨折的临床疗效。

关键词：四肢骨折 HIS数据库临床用药关联规则

基于文献计量学和可视化工具的龙胆泻肝汤临床用药研究

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世界科学技术-中医药现代化 2021年第2期23卷 587-596页

作者：欧嘉胤李颖张悦卢晓波广州中医药大学针灸康复临床医学院广州510006 揭阳市中医院揭阳522000

目的分析龙胆泻肝汤的应用现状,探讨其所治病症和用药特点,为临床诊疗提供参考。方法检索SinoMed、CNKI、VIP、WangFang Data、PubMed、EMBASE和Cochrane library数据库,收集近10年发表的龙胆泻肝汤临床研究文献,运用文献计量学和可视... 详细信息

目的分析龙胆泻肝汤的应用现状,探讨其所治病症和用药特点,为临床诊疗提供参考。方法检索SinoMed、CNKI、VIP、WangFang Data、PubMed、EMBASE和Cochrane library数据库,收集近10年发表的龙胆泻肝汤临床研究文献,运用文献计量学和可视化工具的方法对治疗疾病、治疗证型、药物使用情况等资料进行提取并统计分析。结果龙胆泻肝汤多用于治疗带状疱疹、突发性耳聋、急性湿疹等疾病;治疗证型更多为(肝经)湿热(下注)证;治疗肝胆实火(上炎)证的药量要小于(肝经)湿热(下注)证。结论运用文献计量学和可视化手段获得了龙胆泻肝汤的临床用药情况,可以为临床应用提供有用参考。

关键词：龙胆泻肝汤文献计量学临床用药可视化

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帕利哌酮缓释片临床用药指导意见(第二版)

中国新药杂志 2016年第9期25卷 1029-1035页

作者：司天梅黄继忠李晓白江开达杨甫德郝伟王高华梅其一刘铁榜李涛王学义许秀峰谭庆荣施剑飞焦志安李毅于欣北京大学第六医院(精神卫生研究所) 北京100083 上海市精神卫生中心上海200030 中国医科大学第一附属医院沈阳110001 北京回龙观医院北京100096 中南湘雅大学附属第二医院长沙410011 武汉大学人民医院武汉430060 苏州广济医院苏州215008 深圳康宁医院深圳518003 四川大学华西医院成都610041 河北医科大学第一医院石家庄050030 昆明医学院第一附属医院昆明650032 第四军医大学第一附属医院西京医院西安710032 浙江大学医学院精神卫生中心杭州市第七人民医院杭州310013 山东省立医院济南250021 武汉市精神卫生中心武汉430022

帕利哌酮缓释片(paliperidone extended release,帕利哌酮ER)是2009年在中国上市的一种新型抗精神病药物。2011年发表的《帕利哌酮缓释片临床用药指导意见》帮助了医生在临床实践中合理使用帕利哌酮ER。近年来,随着帕利哌酮ER在临床实... 详细信息

帕利哌酮缓释片(paliperidone extended release,帕利哌酮ER)是2009年在中国上市的一种新型抗精神病药物。2011年发表的《帕利哌酮缓释片临床用药指导意见》帮助了医生在临床实践中合理使用帕利哌酮ER。近年来,随着帕利哌酮ER在临床实践中的广泛应用和系统研究,积累了越来越多的研究数据和实践经验,特别是基于我国人群的研究数据,为其在我国及全球的规范使用提供了重要素材。为了进一步优化帕利哌酮ER的临床应用,改善患者的治疗结局,在综合最新研究证据和临床实践经验的基础上,本文对《帕利哌酮缓释片临床用药指导意见》进行更新和完善。

关键词：精神分裂症帕利哌酮缓释片临床用药合理用药

帕金森综合征患者合并病特征与临床用药特点分析

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中国中药杂志 2014年第18期39卷 3493-3498页

作者：刘峘谢雁鸣易丹辉王永炎中国中医科学院中医临床基础医学研究所北京100700 中国人民大学北京100872

该研究对17家三级甲等医院HIS数据库中4 497例帕金森综合征住院患者的诊断信息、临床用药特点进行了分析,结果显示帕金森综合征患者最常见的合并疾病为脑梗死、高血压病、冠心病、糖尿病和肺部感染,其中脑梗塞、高血压病在男性的合并发... 详细信息

该研究对17家三级甲等医院HIS数据库中4 497例帕金森综合征住院患者的诊断信息、临床用药特点进行了分析,结果显示帕金森综合征患者最常见的合并疾病为脑梗死、高血压病、冠心病、糖尿病和肺部感染,其中脑梗塞、高血压病在男性的合并发生率分别达到33.46%,30.05%,女性较此略低。男性合并冠心病者高于女性,女性合并糖尿病和骨病者高于男性。合并疾病发生率随年龄升高,血管性因素占据重要地位。90岁以上老年人最常见的合并病是冠心病、肺部感染,常伴有营养代谢紊乱及急症、危重症。便秘、抑郁及焦虑、睡眠障碍、认知障碍是常见的非运动症状。与帕金森综合征核心症状治疗相关的药物种类约占临床用药20%-30%,其他药物主要用于治疗合并疾病,临床用药与疾病谱吻合。活血化瘀剂高居中药应用频率首位,达到44.52%;通便药占11.66%;清热解毒剂占9.46%。应用频率前20位的中药品种使用率合计达到56.07%,其中12种属于中药注射剂,占60%。研究提示在帕金森综合征诊疗中,合并疾病的治疗非常重要,应重视本病的血管性因素,中医药更应关注非运动症状的改善,充分发挥中医药多靶点、整体调节的优势,中西医结合,改善患者的生存质量。

关键词：帕金森综合征真实世界医院信息系统合并症临床用药中医药

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中医临床用药剂量反思

中华中医药杂志 2020年第11期35卷 5508-5511页

作者：刘承张海燕李东清华大学附属北京清华长庚医院北京100218 北京科技大学医院北京100038 北京大学第三医院北京100191

近年来,临床超《中华人民共和国药典》规定剂量用药的现象非常普遍,其原因主要是为提高临床疗效,但临床实践表明小剂量用药也有较好疗效,因此这一现象值得反思。中医治病以调和为主,而非对抗疗法,历代小剂量用药经验同样值得借鉴。在中... 详细信息

近年来,临床超《中华人民共和国药典》规定剂量用药的现象非常普遍,其原因主要是为提高临床疗效,但临床实践表明小剂量用药也有较好疗效,因此这一现象值得反思。中医治病以调和为主,而非对抗疗法,历代小剂量用药经验同样值得借鉴。在中医发展的历史上,大、小剂量用药的实践是并存的,并且有各自的适用范围,如果不加区分而普遍使用汉代标准的大剂量,既不安全,又不经济,同时也没有必要。临床用药应遵循有效、安全、经济的原则,而精准用药的前提是辨证能够精准量化,药理作用清晰可控。在当前用药仍然以经验为主的前提下,全面继承不同流派的用药经验还是十分必要的。

关键词：临床用药经方剂量精准用药