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药物评价研究 2024年第9期47卷 2026-2031页

作者：杨艳伟林木志屈哲张頔李双星陈旭林高苏涛张勇柳风丽耿兴超霍桂桃中国食品药品检定研究院完国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

目的建立临床前毒理学研究中能充分涵盖正常恒河猴眼球解剖组织学结构和恒河猴眼球实施异种角膜内皮植片移植后包含角膜及异种角膜内皮植片的一致性组织制片方法。方法成年恒河猴10只为对照组,10只为模型组,模型组右眼实施异种角膜内皮... 详细信息

目的建立临床前毒理学研究中能充分涵盖正常恒河猴眼球解剖组织学结构和恒河猴眼球实施异种角膜内皮植片移植后包含角膜及异种角膜内皮植片的一致性组织制片方法。方法成年恒河猴10只为对照组,10只为模型组,模型组右眼实施异种角膜内皮植片移植手术。动物剖检时,摘取眼球,采用Davidson's液固定。左侧正常眼球:在平行于颞侧睫状后长动脉及视神经上方1 mm处,使用取材刀片沿视神经、黄斑(中心凹)与角膜作一切面,切片经常规脱水、包埋、切片、染色后进行镜检。右侧眼球:从睫状体后方切取角膜及虹膜,摘除晶状体,然后使角膜面向上,间隔2.5 mm切取角膜及虹膜,将切取的组织以切面向下按顺序放入分格包埋盒中,剩余眼球组织再切3个横切面并放入包埋盒,然后组织经脱水、包埋、切片和HE染色及Masson染色,最后对正常眼球、角膜及异种角膜内皮植片的解剖及组织学结构特点进行确认。结果所制备的正常眼球切片可清晰显示眼球所有组织结构,染色鲜艳,眼球形态真实。实施异种角膜内皮植片移植后,眼球角膜及异种角膜内皮植片结构清晰,且能良好地展示异种角膜内皮植片与角膜的贴合状态。所制备的组织切片表面平整,未见人工假象。结论通过自主建立的制片方法,可获得包含所有眼球组织结构特征的正常眼球切片,以及包含完整角膜、异种角膜内皮植片及眼球其他组织的良好切片。所建立的眼球制片方法简单易行,并且一致性较高,可用于临床前毒理学研究中眼部用药及实施异种角膜内皮植片移植后眼部的病理学评价。

关键词：恒河猴眼球一致性制片异种角膜内皮植片角膜临床前毒理学

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利莫那班临床前毒理学研究进展

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中国新药杂志 2009年第5期18卷 399-402页

作者：原野吴纯启廖明阳军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

利莫那班(rimonabant)为首个大麻素Ⅰ型受体(CB1)抑制剂类减肥药,有很好的减肥效果。但近期的研究表明利莫那班可增加抑郁、焦虑、自杀等严重精神不良反应的发生率。文中扼要综述了利莫那班在次要药效学和安全性药理学、一般毒性、毒性... 详细信息

利莫那班(rimonabant)为首个大麻素Ⅰ型受体(CB1)抑制剂类减肥药,有很好的减肥效果。但近期的研究表明利莫那班可增加抑郁、焦虑、自杀等严重精神不良反应的发生率。文中扼要综述了利莫那班在次要药效学和安全性药理学、一般毒性、毒性靶器官系统、遗传毒性、致癌性和生殖毒性以及刺激性、依赖性等方面的临床前毒理学特征,以促进具有更高安全性的大麻素Ⅰ型受体拮抗剂的开发。

关键词：利莫那班次要药效学临床前毒理学

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抗肿瘤新药碳铂(卡铂)临床前毒理学研究及其临床运用

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浙江肿瘤通讯 1991年第2期 73-78,96页

作者：郑永兴浙江省医学科学院药物研究所肿瘤研究室

碳铂(卡铂,Carhoplatin,CBDCA,JM-8,NSC241240,Paraplatin)是继顺铂(Cisplatin)之后第二代铂类抗肿瘤新药。英国86年批准生产,90年我国批准生产。顺铂自七十年代初问世以来,很快被公认为抗癌谱广,疗效高的抗癌药物特别是对乏氧细胞也有... 详细信息

碳铂(卡铂,Carhoplatin,CBDCA,JM-8,NSC241240,Paraplatin)是继顺铂(Cisplatin)之后第二代铂类抗肿瘤新药。英国86年批准生产,90年我国批准生产。顺铂自七十年代初问世以来,很快被公认为抗癌谱广,疗效高的抗癌药物特别是对乏氧细胞也有作用,在很多联合化疗中占有重要地位。但是它的毒性大。

关键词：抗肿瘤药物碳铂临床前毒理学

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河豚毒素（TTX）的一般毒理学研究

河豚毒素（TTX）的一般毒理学研究

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作者：董延生中国人民解放军军事医学科学院

学位级别：硕士

1909年,日本学者田原良纯从豚属鱼卵内提取到一种粗品毒素,命名为河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)。1950年横尾晃获得了TTX结晶状物质,证实其是一种毒性极高、相对分子质量小的非蛋白毒素,其结构为一种笼形原酸酯类[1]。从50年代起,国外学者... 详细信息

1909年,日本学者田原良纯从豚属鱼卵内提取到一种粗品毒素,命名为河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)。1950年横尾晃获得了TTX结晶状物质,证实其是一种毒性极高、相对分子质量小的非蛋白毒素,其结构为一种笼形原酸酯类[1]。从50年代起,国外学者对TTX进行了一系列药理和临床应用的研究工作,1972年Kishi[2]等采用化学方法合成了TTX,但迄今为止,TTX的主要来源仍然是东方豚属(Fugu)的河豚。鉴于这种非蛋白毒素具有对神经的选择性作用,多年来一直作为工具药广泛地用于生理学和药理学研究[3～5]。近年来,更多的科研人员将注意力放在了TTX临床应用价值上,希望能将其开发成具有良好的抗心律失常、镇静、止痛、解痉等药理作用的生物药品。最近,人们又拟将其开发成具有良好市场前景的戒毒药。本课题旨在研究TTX拟开发为戒毒药(肌注给药,10μg/人/次,一天一次,疗程72天。)的前提下,遵循国内相关的临床前安全性评价指导原则,进行TTX的一般毒理学研究,为其临床试验剂量设计和主要观察指标提供依据。本课题采用药物临床前安全性研究中公认的标准研究动物Wistar大鼠、SD大鼠以及恒河猴,分别进行急性毒性试验和长期毒性试验,观察试验动物的一般生理指标,检验血液学、血液生化、尿液化学及尿沉渣等指标,并对所有试验动物在给药结束和恢复期结束后进行病理组织学检查。同时观察在本试验条件下,TTX对试验动物是否具有刺激性和溶血性反应。 Wistar大鼠肌肉单次注射TTX结果表明,给药后,动物局部注射部位出现活动障碍,随剂量增加出现麻痹、肌无力症状。另外,随剂量增加,大鼠依次出现全身中毒症状,表现为:精神萎靡、全身肌无力、腹式呼吸、呼吸困难、抽搐、死亡。结果提示TTX的急性毒性主要表现为中枢神经系统(包括呼吸中枢和运动中枢)抑制和局部和全身的神经肌肉传导阻滞。未死亡动物在给药7小时后基本恢复正常。连续观察2周未见动物异常表现。期间无动物再出现死亡。至观察期结束时,各组存活动物体重比较未见显著差异。试验结束时处死动物大体解剖未见异常。采用bliss法计算Wistar雄性和雌性大鼠单次肌肉注射TTX的LD50分别为10.53μg/kg和11.75μg/kg(95%可信区间分别为9.99～11.10μg/kg和10.91～12.65μg/kg)。 Wistar大鼠单次静脉注射TTX给药后,动物出现活动减少、精神萎靡、肌张力降低症状,且症状随剂量增加而加重,甚至出现腹式呼吸、呼吸困难、抽搐、死亡。结果提示静脉注射TTX的急性毒性主要表现为中枢神经系统(包括呼吸中枢和运动中枢)抑制。未死亡动物在给药7小时后基本恢复正常。连续观察2周未见动物异常表现,各组动物未见毒理学意义的差异。期间无动物再出现死亡,试验结束时处死动物大体解剖未见异常。采用bliss法计算Wistar雄性和雌性大鼠单次静脉注射TTX的LD50分别为8.54μg/kg和10.10μg/kg(95%可信限分别为8.10～9.00μg/kg和9.37～10.90μg/kg)。结合大鼠肌肉注射TTX急性毒性试验结果,初步推算Wistar雄性和雌性大鼠肌肉注射TTX的生物利用度为81.1%和86.0%。大鼠肌肉注射TTX重复给药1个月试验中,设TTX 1.5,3,6μg/kg 3个剂量组,另设赋形剂对照组和空白对照组。每组选用SPF级SD大鼠20只,雌雄各半。每天肌肉注射给药一次,连续30个给药日,两后肢轮流注射,并设30天恢复期。每天记录实验动物一般临床表现,定期称重并检测摄食量;给药期结束和恢复期结束时进行半数动物的血液生化、眼科和组织病理学检查,剩余动物30天恢复期后进行同样的指标检查。临床观察发现,3、6μg/kg组动物肌肉注射TTX后出现注射后肢运动障碍、麻痹、肌无力的症状,另外还出现活动减少、精神萎靡和困倦以及全身的肌无力等中枢抑制症状,上述表现随给药时间的延长而缓慢加重,在次日给药前基本能够恢复;另外,随剂量的增加,大鼠的毛色变差,高剂量组五只大鼠(4雌、1雄)出现背部、尾部的片状或/和斑点状明显脱毛现象,至处死时未见明显好转。停止给药后连续观察30天未见异常;给药期和恢复期间,动物其他临床观察,如腺体分泌、粪便性状、粘膜等未见异常。从检疫期、给药期到恢复期结束,各处理组动物体重与同期对照组相比未见毒理学意义的差异,摄食量未见有毒理学意义的改变。各组动物眼科检查正常。所检测14项血液学指标和15项血液生化指标均在正常参考值范围波动。病理大体解剖未发现脏器特异性变化,镜检也没有发现受检脏器与给药相关的病理形态改变。停止给药后连续观察一个月未见动物有其它延迟性毒性。本实验条件下,未见与全身和局部刺激相关的临床症状,血液学、血液生化检查及脾脏重量未见异常,注射部位未见局部刺激反

关键词：河豚毒素 TTX 一般毒性临床前毒理学良好试验室规范

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