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作者：李鑫中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

高分压氧在潜水作业和临床高气压治疗中具有广泛且重要的作用。然而,机体吸入氧分压过高的气体达到一定时间后会出现中枢神经系统氧中毒(Central nervous system oxygen toxicity,CNS-OT)。CNS-OT会造成淹溺和减压病等继发性潜水事故与... 详细信息

高分压氧在潜水作业和临床高气压治疗中具有广泛且重要的作用。然而,机体吸入氧分压过高的气体达到一定时间后会出现中枢神经系统氧中毒(Central nervous system oxygen toxicity,CNS-OT)。CNS-OT会造成淹溺和减压病等继发性潜水事故与疾病,严重限制了高分压氧的应用。目前,关于CNS-OT确切发病机制仍不明确,除了严格控制吸氧时间和氧分压外,并无其他有效的防治措施。然而,在一定范围内,氧分压越高,越有利于潜水作业和临床高气压治疗,因此,深入研究CNS-OT的发病机制,寻找CNS-OT有效防治药物,对拓展高分压氧的应用具有重要意义。线粒体是细胞代谢控制和能量供应的中心,参与细胞的电解质平衡、信号调控和增殖凋亡等活动。在多种神经退行性疾病中,均观察到了线粒体功能障碍。过氧化物酶体增殖激活受体-γ共激活因子1α(Peroxisome proliferator‐activated receptorγcoactivator-1α,PGC-1α)是维持线粒体功能稳定的重要因子,可通过调控线粒体动力学和线粒体生物发生来发挥作用。已有研究表明,在高压氧(Hyperbaric oxygen,HBO)环境中,动力学相关蛋白1(Dynamin-related protein 1,Drp1)上调导致线粒体动力学紊乱,从而促进CNS-OT发生。然而PGC-1α能否通过稳定线粒体功能来延缓CNS-OT,还不得而知。p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38MAPK)是PGC-1α的上游靶点,能被多种应激刺激激活,并通过产生大量不同的生物效应做出适当反应。然而外界的持续性刺激会维持p38MAPK磷酸化,从而诱发线粒体功能障碍,导致中枢神经系统的氧化应激、炎症和细胞凋亡。在HBO环境中,p38MAPK会被激活,我们推测,p38MAPK可能通过影响线粒体功能参与CNS-OT疾病进程。聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEG)是一类生物相容性较好的聚合物,在中枢神经系统中,PEG对急性损伤和退行性病变的神经细胞都有较好的保护作用,PEG能促进损伤神经细胞膜修复,恢复突触信号传递功能和调控线粒体功能发挥保护作用。本课题组前期研究发现PEG300能延长氧惊厥潜伏期。但是关于PEG300的防治机制尚未阐明。基于以上背景,本研究通过构建CNS-OT小鼠模型和HT22细胞高压氧损伤模型,探讨和研究以下三部分内容:(1)PGC-1α介导线粒体生物发生和线粒体动力学在CNS-OT中的作用机制;(2)p38MAPK调控PGC-1α在CNS-OT中的作用机制;(3)PEG300调控p38MAPK/PGC-1α延缓CNS-OT的作用机制。第一部分PGC-1α介导线粒体生物发生和线粒体动力学在中枢神经系统氧中毒中的作用机制研究目的:明确PGC-1α介导的线粒体生物发生和动力学在CNS-OT的作用机制。研究方法:将C57小鼠随机分为对照组(Control)、HBO组、ZLN+HBO组和SR+HBO组,Control组和HBO组仅腹腔注射等量溶剂,ZLN+HBO组给予小鼠腹腔注射PGC-1α激动剂ZLN005(ZLN),SR+HBO组给予小鼠腹腔注射PGC-1α抑制剂SR18292(SR),将HBO组、ZLN+HBO组和SR+HBO组进行HBO暴露,观察氧惊厥潜伏期和30 min内惊厥次数。HBO暴露结束后处死小鼠,提取海马体进行如下实验:1、转录组学检测差异基因表达;2、透射电镜观察线粒体;3、检测氧化应激指标活性氧(Reactive oxygen species,ROS)和丙二醛(malondialdehyde,MDA);4、Elisa检测炎症因子IL-1β、TNF-α和IL-10;5、Western blot和RT-PCR检测相关差异基因和蛋白表达。研究结果:与Control组相比,HBO组线粒体基因集表达受到抑制,且线粒体破损和空泡化明显,PGC-1α、TFAM表达下降、p-Drp1(S616)表达上升;同时,在HBO组小鼠海马组织中,ROS、MDA、IL-1β和TNF-α明显增加,IL-10含量降低。较之于HBO组,ZLN+HBO组小鼠氧惊厥潜伏期更长,且正常线粒体数量增多,ROS、MDA、IL-1β和TNF-α含量明显降低,IL-10含量上升;PGC-1α蛋白和m RNA表达上升,p-Drp1(S616)蛋白表达下降。SR+HBO组小鼠氧惊厥潜伏次数比HBO组更多,且异常线粒体数量增多,ROS和MDA含量上升;PGC-1α表达下降,p-Drp1(S616)表达上升。研究结论:CNS-OT小鼠脑海马线粒体结构和功能受到明显损伤,上

关键词：中枢神经系统氧中毒线粒体生物发生线粒体动力学 PGC-1α p38MAPK 聚乙二醇300

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中枢神经系统氧中毒的线粒体动力学机制及激活α7nAChR的作用及相关机制研究

中枢神经系统氧中毒的线粒体动力学机制及激活α7nAChR的作用及相...

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作者：孔妮中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

中枢神经系统氧中毒(Central nervous system oxygen toxicity,CNS-OT)是指人体在较短时间内吸入高分压的氧,体内呈现氧过饱和状态,导致大脑异常放电,发生四肢强直、肌束颤动、角弓反张等惊厥样改变,严重时造成死亡,其中氧惊厥是其最严... 详细信息

中枢神经系统氧中毒(Central nervous system oxygen toxicity,CNS-OT)是指人体在较短时间内吸入高分压的氧,体内呈现氧过饱和状态,导致大脑异常放电,发生四肢强直、肌束颤动、角弓反张等惊厥样改变,严重时造成死亡,其中氧惊厥是其最严重典型以及最严重的症状。高压氧(hyperbaric oxygen,HBO)在潜艇脱险、潜水以及临床疾病治疗中有着广泛的用途,目前,民用饱和潜水和临床用氧中,由于严格控制高压氧暴露的压力和时程,CNS-OT的发生率很低。但在竞技和军事领域,CNS-OT的发生率依然较高,吸入高分压氧导致CNS-OT的情况时有发生,所能采取的预防措施也很有限且被动,严重影响作战任务的顺利完成。目前,关于CNS-OT的发生机制主要有神经递质失衡学说、氧化应激学说、腺苷代谢学说等,但这些学说并不能完全阐明CNS-OT的分子机制。随着我国维护海洋利益的决心逐渐凸显,增强海军军事实力势在必行,因此,针对未来可能发生的水下作战,阐明CNS-OT的发生机制,进而寻找其防止靶点,对确保作战人员的生命安全、减少非战争减员显得尤为重要。线粒体作为细胞内一种复杂的细胞器,在细胞中是出于不断动态变化的状态,线粒体通过发生分裂(fission)和融合(fusion)改变线粒体的数量、形态以及结构,称之为线粒体动力学,这种动态变化可使线粒体在胞质中可呈点状、线状、碎片状或条状等不同的形态。线粒体动力学与线粒体的功密切相关,如细胞增殖、迁移及代谢等生理过程,并受多种蛋白质或化学酶调控。一旦线粒体动力学平衡被打破,会对机体生命活动产生重要影响。已有研究表明,线粒体动力学异常与脑血管病、阿尔兹海默症、癫痫、帕金森病等多种神经系统疾病有关,然而线粒体动力学是否参与CNS-OT的发生发展,目前尚未见报道。烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)是种配体门控离子通道蛋白,广泛分布于中枢与外周神经系统,参与受体功能活动的调节。其中α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)是由五个同源α7亚基组成的五聚体,中间是中空的离子通道。α7nAChR广泛表达于中枢神经系统的各种细胞中,包括脑血管内皮细胞、神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞。目前,α7nAChR的神经保护作用已被广泛报道,我们课题组前期的研究也发现激活小胶质细胞上α7nAChR能通过促进自噬减轻自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和缺血性脑卒中。此外,亦有大量研究表明,激活α7nAChR对帕金森病、缺血性脑卒中、阿尔茨海默症等多种中枢神经系统疾病均具有保护作用,表明其可能成为中枢神经系统疾病治疗的新靶点。因此,基于以上分析,本课题针对中枢神经系统氧中毒与线粒体动力学失衡之间的关系进行研究,并在此基础上进一步阐明激活α7nAChR对中枢神经系统氧中毒是否具有保护作用及其与线粒体动力学失衡之间有何关系。研究内容主要分成如下几部分:第一部分,探究中枢神经系统氧中毒发生的线粒体动力学机制;第二部分,在整体动物水平,观察激活α7nAChR对中枢神经系统氧中毒小鼠的保护作用及相关机制;第三部分,在体外培养的神经元上,阐明激活α7nAChR对HBO暴露诱导的神经元氧化损伤、线粒体功能及线粒体动力学指标的影响。(一)探究中枢神经系统氧中毒发生的线粒体动力学机制1、观察中枢神经系统氧中毒对小鼠脑组织线粒体形态的影响我们将C57小鼠随机分为两组:CON组和HBO组,CON组的小鼠置于正常空气的舱内,而HBO暴露组小鼠则置于高压氧舱(6 ATA,99%氧气)内,两组动物均暴露30分钟,暴露结束后将两组动物处死,取脑组织灌流、固定、制片等,利用透射电镜观察两组动物脑组织中线粒体形态和结构的变化。结果发现,CON组小鼠脑组织中线粒体的形态呈长管状或椭圆状,且分布广泛,线粒体嵴与双层膜结构清晰;而HBO暴露组小鼠的脑组织中线粒体形态肿胀,多呈现圆球状,且大部分处于分裂状态,其异常状态的线粒体比例比CON组显著增加。2、观察中枢神经系统氧中毒后小鼠脑组织线粒体动力学的影响为了进一步观察HBO暴露对小鼠脑组织线粒体动力学的影响,我们将C57小鼠随机分为CON组和HBO暴露组,处理方法同上,暴露结束后分别取脑组织,利用RT-PCR和Western Blot技术分别从基因与蛋白水平检测线粒体动力学相关蛋白Drp1、Drp1 S637、Opa1、Fis1的表达变化。结果发现HBO暴露后小鼠脑组织中线粒体分裂相关蛋白Drp1、Fis1的m RNA表达水平显著高于CON组,而线粒体融合相关蛋白Opa1的m RNA表达则低于CON组;蛋白质印迹检测结果发现HBO暴露后小鼠脑组织中线粒体分裂相关蛋白Drp1、Fis1的表达也显著高于CON组,而Drp1s637与线粒体融合相关蛋白Opa1的表达则低于CON组,与m RNA水平的变化相

关键词：中枢神经系统氧中毒氧化应激线粒体动力学 α7nAChR 线粒体功能

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中枢神经系统氧中毒研究进展

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海军医学杂志 2007年第2期28卷 177-179页

作者：田莹刘文武海军医学研究所上海200433 第二军医大学海医系上海200433

中枢神经系统氧中毒(central nervous system oxygen toxicity,CNS-OT)又称惊厥型氧中毒或急性氧中毒,指机体在吸入氧分压大于200 kPa的高压气体后,短时间内出现的以惊厥为主要表现的临床病症.但是到目前为止,中枢神经系统氧中毒的机制... 详细信息

中枢神经系统氧中毒(central nervous system oxygen toxicity,CNS-OT)又称惊厥型氧中毒或急性氧中毒,指机体在吸入氧分压大于200 kPa的高压气体后,短时间内出现的以惊厥为主要表现的临床病症.但是到目前为止,中枢神经系统氧中毒的机制尚无统一的结论.本文就其机制的研究做一综述.

关键词：中枢神经系统氧中毒机理高压氧

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某含咖啡因维生素功能饮料促发小鼠中枢神经系统氧中毒的实验研究

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中华航海医学与高气压医学杂志 2019年第6期26卷 553-555页

作者：衣洪杰黄国阳徐伟刚海军军医大学长海医院高压氧治疗科上海200433 海军军医大学海医系潜水医学教研室

目的探讨某含咖啡因维生素功能饮料对小鼠中枢神经系统氧中毒(central nervous system oxygen toxicity,CNS-OT)的作用。方法40只SPF小鼠按数字表法分为空白组、对照组、赋形剂组和饮料组,每组10只。空白组、对照组不作任何处理,赋形剂... 详细信息

目的探讨某含咖啡因维生素功能饮料对小鼠中枢神经系统氧中毒(central nervous system oxygen toxicity,CNS-OT)的作用。方法40只SPF小鼠按数字表法分为空白组、对照组、赋形剂组和饮料组,每组10只。空白组、对照组不作任何处理,赋形剂组给予生理盐水0.4 ml灌胃,饮料组给予功能饮料灌胃,30 min后CNS-OT造模。结果给予小鼠该功能饮料灌胃后,与赋形剂组相比,CNS-OT潜伏期显著缩短(P0.05),高压氧暴露后脑组织内的丙二醛(malondialdehyde,MDA)稍有升高,但差异无统计学意义(P>0.05)。结论该含咖啡因维生素功能饮料可显著缩短CNS-OT潜伏期,促进小鼠氧惊厥发作。

关键词：中枢神经系统氧中毒咖啡因丙二醛氧惊厥

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腺苷对高压氧致鼠中枢神经系统氧中毒的作用研究

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中华航海医学与高气压医学杂志 2014年第3期21卷 153-156页

作者：陈宇亮张亚楠王忠壮徐伟刚李润平第二军医大学海军医学系潜水医学教研室上海200433 第二军医大学附属长海医院药学部

目的探讨腺苷在高压氧（hyperbaric oxygen,HBO）致中枢神经系统氧中毒发生中的作用.方法（1）将24只小鼠按数字表法随机分为正常对照组（不作任何处理）和HBO暴露组（0.5 MPaHBO暴露10 min）,每组12只,用高效液相色谱法测定2组小鼠... 详细信息

目的探讨腺苷在高压氧（hyperbaric oxygen,HBO）致中枢神经系统氧中毒发生中的作用.方法（1）将24只小鼠按数字表法随机分为正常对照组（不作任何处理）和HBO暴露组（0.5 MPaHBO暴露10 min）,每组12只,用高效液相色谱法测定2组小鼠大脑皮层中腺苷含量.（2）采用数字表法将24只大鼠随机分为4组,对照组、40 μg腺苷给药组、80μg腺苷给药组和160μg腺苷给药组,每组6只.4组大鼠采用脑室注射方法分别给予生理盐水和不同剂量腺苷后,进行0.6 MPa HBO暴露,记录其惊厥潜伏期.结果 HBO暴露可使小鼠大脑皮质中腺苷含量显著升高.40 μg腺苷给药组大鼠的氧惊厥潜伏期[（22.71±2.08） min]与对照组[（21.25±16.08） min]相比差异无统计学意义（P＞0.05）,80 μg腺苷给药组大鼠[（35.40±6.08） min]和160 μg腺苷给药组大鼠的氧惊厥潜伏期[（50.96±12.10） min]较对照组显著延长,差异有统计学意义（P＜0.05）,并存在一定量效关系.结论 HBO暴露可引起小鼠大脑皮质中腺苷含量升高,腺苷可以有效延长大鼠中枢神经系统氧中毒的潜伏期.

关键词：高压氧中枢神经系统氧中毒腺苷

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星形胶质细胞中腺苷和谷氨酸代谢在中枢神经系统氧中毒中的作用研究

星形胶质细胞中腺苷和谷氨酸代谢在中枢神经系统氧中毒中的作用研...

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作者：陈宇亮第二军医大学

学位级别：硕士

高压氧（hyperbaric oxygen，HBO）在潜艇脱险、潜水作业和临床疾病治疗中有着广泛的用途。但是机体吸入氧分压过高的气体一定时程后会出现毒性反应。当氧分压（partial pressure of oxygen，PO2）足够高时，毒性反应在较短时间内即可... 详细信息

高压氧（hyperbaric oxygen，HBO）在潜艇脱险、潜水作业和临床疾病治疗中有着广泛的用途。但是机体吸入氧分压过高的气体一定时程后会出现毒性反应。当氧分压（partial pressure of oxygen，PO2）足够高时，毒性反应在较短时间内即可发生，并以中枢神经系统（central nervous system，CNS）功能紊乱为主要表现，称为中枢神经系统急性氧中毒（central nervous system acute oxygen toxicity，CNS-OT），最典型的表现是惊厥大发作，称为氧惊厥。急性氧中毒可以引起淹溺等继发潜水事故与疾病，极大地限制了使用氧气轻潜水装具执行水下军事作战任务，以及水下商业性潜水作业和科学考察等活动。近年来，国际上在对失事潜艇艇员的救援研究中发现，预吸高压氧后再快速上浮脱险，可以确保艇员的生命安全，同时也可以显著减轻减压病的病情及后遗症。在此过程中，由于要在相当于潜艇失事深度的压力下吸氧，就有可能用到压力很高的氧。因此，有效预防氧惊厥，以便最大限度地安全用氧，在军事和民用潜水作业中都具有极高的应用价值。但目前对于氧惊厥发病机制的认识还十分有限，所能采取的预防措施也是很被动的，主要是限制吸氧的压力和时程。即使是相对较为主动的预防措施——间歇吸氧，其采用的间歇暴露方案也是经验性的，还需要更加充分的科学依据予以支持。因此，深入研究氧惊厥的发病机制，特别是找出与其发病直接相关的关键性因素，对于寻找到更好的预防措施，以及对目前所用预防措施的进一步优化等，都具有重要的现实意义。近年的研究表明，星形胶质细胞在癫痫的形成和发展过程中具有非常重要的作用。其中星形胶质细胞对腺苷（adenosine）与谷氨酸（glutamate）的代谢调节被认为是中枢神经系统中兴奋性产生与传播的一个重要环节。腺苷已被证明是一种效用明确的抑制性胶质递质，在突触间隙，星形胶质细胞释放的ATP可经一系列胞外核苷酸酶（Extracelluar Nucleotidase，EN，包括E-NTPDases，E-NPPs，碱性磷酸酶和胞外5’-核苷酸酶）作用快速降解为腺苷。它与突触前膜上A1受体（A1R）结合后可抑制兴奋性神经递质谷氨酸的释放;与突触后膜上A1R结合后，则可激活K+通道使突触后神经元超极化而阻滞兴奋的传播。与此相反，腺苷A2A受体（A2AR）被激活后，则会促进兴奋性神经递质的释放而加速癫痫发作。突触内的腺苷可通过星形胶质细胞膜上的核苷转运体进入细胞内，经中枢内仅存在于星形胶质细胞内的腺苷激酶（adenosine kinase，ADK）磷酸化生成AMP，进而生成ATP，这是中枢神经系统中清除突触内腺苷的主要途径。突触前膜释放的谷氨酸主要通过分布在星形胶质细胞膜上的谷氨酸转运体-1（Glutamate Transporter-1，GLT-1）进入细胞，经谷氨酰胺合成酶（Glutamine Synthetase，GS）转化成谷氨酰胺，然后再释放进入突触末梢重新生成谷氨酸。与ADK一样，在CNS中，GS也仅存在于星形胶质细胞中。本研究旨在通过考察中枢神经系统中对腺苷与谷氨酸代谢有影响的一系列药物对氧惊厥潜伏期的影响，探讨星形胶质细胞对腺苷与谷氨酸代谢的调节在氧惊厥发生中的作用。为此我们开展了以下研究工作： 1．采用高压液相色谱法（High Performance Liquid Chromatography, HPLC）测定了小鼠经5ATA HBO暴露10min后脑组织匀浆中腺苷及ATP、ADP、AMP含量的变化。 2．为减小全身给药对其他器官和组织产生的不利影响，我们采用侧脑室注射给药的方法，给大鼠分别注射不同剂量的腺苷，腺苷A1R选择性激动剂（2-chloro-N6-cyclopentyladenosine, CCPA）， A1R选择性抑制剂（1,3-dipropyl-8-cyclopentylxanthine, DPCPX），腺苷A2AR选择性激动剂（5-(N-cyclopropyl)-carboxamido-adenosine, CPCA），腺苷A2AR选择性抑制剂(5-amino-7-(2-phenylethyl)-2-(2-furyl)-pyrazolo-[4,3-c]-1,2,4-Triazolo-[1,5-c]-pyramidine,SCH58261），以及腺苷激酶抑制剂（5’-dITU），观察了它们对氧惊厥潜伏期的影响。 3．采用侧脑室注射给药的方法，给大鼠注射不同剂量的GLT-1选择性激动剂（Ceftriaxone）和选择性抑制剂（dihydrokainate, DHK），观察了它们对氧惊厥潜伏期的影响。主要研究结果如下： 1．小鼠经5ATA HBO暴露10min后，脑组织中腺苷含

关键词：高压氧中枢神经系统氧中毒氧惊厥星形胶质细胞腺苷谷氨酸

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线粒体动力学在中枢神经系统氧中毒中的作用机制研究

线粒体动力学在中枢神经系统氧中毒中的作用机制研究

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作者：沈越中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

水下作业、水下作战、临床高压氧治疗时,会用到氧分压高于常压(21kPa)的氧气,称为高分压氧。然而,呼吸高分压氧的时间过长、氧分压过大,反而会对机体造成毒性作用,称为氧中毒(oxygentoxicity)。氧中毒是制约潜水用氧和临床治疗用氧的主... 详细信息

水下作业、水下作战、临床高压氧治疗时,会用到氧分压高于常压(21kPa)的氧气,称为高分压氧。然而,呼吸高分压氧的时间过长、氧分压过大,反而会对机体造成毒性作用,称为氧中毒(oxygentoxicity)。氧中毒是制约潜水用氧和临床治疗用氧的主要因素之一,如何防治氧中毒,是潜水医学领域的重难点。脑氧中毒累及的核心器官,本研究主要关注中枢神经系统氧中毒(Central nervous system oxygen toxicity,CNS-OT)。中枢神经系统氧中毒主要表现包括局部肌肉颤动、阵发痉挛,直至发生全身肌肉强直的氧惊厥表现,最终可能发生严重的神经损伤并死亡。目前,中枢神经系统氧中毒的发病机制尚未完全明了,且除了严格监测、间歇吸氧等措施外,尚未有良好的防治方法。但在竞技和军事潜水领域,上述防治措施很难完全施行,因此中枢神经系统氧中毒的发生率依然较高。研究中枢神经系统氧中毒新的发病机制并开发相应的预防措施,有望为相关领域的基础研究和临床应用开辟新的局面。越来越多的证据表明,线粒体动力学失衡参与了多种神经系统疾病的发生发展。具有高代谢需求的神经系统对线粒体功能的依赖性较强,因此神经元活动受线粒体动力学影响较大。本研究中,我们推测线粒体动力学改变参与了 CNS-OT的发生发展,并进行了初步的实验分析。研究已表明,α7n型乙酰胆碱能受体介导的胆碱能抗炎通路在多种神经系统疾病的发生发展中发挥作用,激活α7受体也能对神经元线粒体动力学产生广泛的影响。在本研究中,我们通过实验证明,激活α7n型乙酰胆碱受体通过改善线粒体动力学延缓了 CNS-OT的发生。聚乙二醇(PEG)是一类低免疫原性的聚合物,被广泛应用于医药领域。PEG在神经退行性疾病、脊髓损伤、癫痫等疾病中有较好的应用效果,但在中枢神经系统氧中毒疾病中是否有效,目前尚未见报道。我们探究了聚乙二醇对中枢神经系统氧中毒的防治作用及用药安全性。本课题分为以下四个部分:一、线粒体动力学在中枢神经系统氧中毒中的作用机制;二、激活α7n型乙酰胆碱受体对小鼠中枢神经系统氧中毒的作用机制;三、激活α7n型乙酰胆碱受体对体外培养神经元高压氧损伤的作用机制;四、聚乙二醇对小鼠中枢神经系统氧中毒的作用。以期为研究CNS-OT发病机制提供新的思路,并为靶向线粒体动力学防治CNS-OT提供依据。第一部分线粒体动力学在中枢神经系统氧中毒中的作用机制将C57小鼠随机分为Control组、HBO组和HBO+Mdivi-1组。Control组常压空气下不作特殊处理;HBO组放入高压氧舱,6ATA纯氧处理;HBO+Mdivi-1组预先给予线粒体分裂因子Drp1抑制剂Mdivi-1,然后与HBO组进行同样的高压氧暴露。动物暴露30min后取出处死,取脑海马进行后续实验:(1)舱内观察氧惊厥潜伏期;(2)组织固定、切片,利用透射电镜观察海马神经元细胞线粒体形态、大小及分布;(3)提取组织RNA,利用RT-PCR技术,检测线粒体动力学相关因子Drp1、Fis1、Opa1、α7nAchR等;(4)提取线粒体蛋白,利用全自动蛋白印迹定量分析(simple western)技术,检测线粒体动力学相关因子Drp1、Fis1等。研究结果:HBO+Mdivi-1组氧惊厥潜伏期高于HBO组;电镜下观察线粒体,Control组线粒体形态为正常椭圆形、内部结构清晰;HBO组线粒体失去正常形态,出现正在分裂的线粒体,部分线粒体内膜嵴消失,非正常线粒体比例高于Control组;HBO+Mdivi-1组线粒体形态有所恢复,非正常线粒体比例低于HBO组。在mRNA水平,HBO组线粒体分裂因子Drp1、Fis1表达高于Control组,线粒体融合因子Opa1低于Control组,α7nAchR表达高于Control组;在线粒体蛋白水平,HBO组线粒体分裂因子Drp1、Fis1表达高于Control组。HBO组NAD+/NADH比例及线粒体膜电位均低于Control组。以上结果说明,在高压氧处理致小鼠中枢神经系统氧中毒的过程中,小鼠脑海马线粒体过度分裂、线粒体形态紊乱、功能下降,α7nAchR表达升高,抑制线粒体过度分裂能延长CNS-OT氧惊厥潜伏期。线粒体动力学、α7nAchR可能参与了中枢神经系统氧中毒的发生发展。第二部分激活α7n型乙酰胆碱受体对小鼠中枢神经系统氧中毒的作用机制将C57小鼠随机分为Control组、HBO组、HBO+PNU组和HBO+Mdivi-1组。Control组常压空气下不作特殊处理;HBO组放入高压氧舱,6 ATA纯氧处理;HBO+PNU组预先给予α7nAchR激动剂PNU-282987,然后与HBO组进行同样的高压氧暴露;HBO+Mdivi-1组预先给予线粒体分裂因子Drp1抑制剂Mdivi-1,然后与HBO组进行同样的

关键词：中枢神经系统氧中毒线粒体动力学 Drp1 α7nAchR 聚乙二醇

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腺苷A_1R在高压氧致中枢神经系统氧中毒发生中的作用研究

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现代生物医学进展 2015年第17期15卷 3216-3219页

作者：陈宇亮张亚楠李靖张婷李润平北京市海军总医院航海航空医学中心北京100048 上海第二军医大学潜水医学教研室上海200433

目的:探讨腺苷A1受体(A1R)在高压氧(hyperbaric oxygen,HBO)致中枢神经系统氧中毒(central nervous system oxygen toxicity,CNS-OT)发生中的作用。方法:(1)大鼠侧脑室注射A1R选择性激动剂CCPA后观察氧惊厥潜伏期。采用随机数字法将大... 详细信息

目的:探讨腺苷A1受体(A1R)在高压氧(hyperbaric oxygen,HBO)致中枢神经系统氧中毒(central nervous system oxygen toxicity,CNS-OT)发生中的作用。方法:(1)大鼠侧脑室注射A1R选择性激动剂CCPA后观察氧惊厥潜伏期。采用随机数字法将大鼠分为对照组和5μg、10μg以及20μg CCPA给药组。采用侧脑室注射方法分别给予生理盐水和不同剂量CCPA后,进行0.6MPa HBO暴露,记录大鼠的CNS-OT潜伏期。(2)大鼠侧脑室注射A1R选择性抑制剂DPCPX后观察氧惊厥潜伏期。采用随机数字法将大鼠分为对照组和15μg、30μg以及60μg DPCPX给药组。采用脑室注射方法分别给予DMSO和不同剂量DPCPX后,进行0.6 MPa HBO暴露,记录大鼠的CNS-OT潜伏期。结果:脑室注射5μg CCPA组(32.15分±0.8392分)、10μg CCPA组(60.50分±3.150分)和20μg CCPA组(70.91分±2.975分)惊厥潜伏期显著延长,差异有统计学意义(P中枢局部给予腺苷A1R选择性激动剂CCPA可以有效延长CNS-OT的潜伏期;中枢局部给予腺苷A1R选择性抑制剂DPCPX可以有效缩短CNS-OT的潜伏期。

关键词：高压氧中枢神经系统氧中毒腺苷A1受体

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腺苷对大鼠中枢神经系统氧中毒所致急性肺损伤的保护作用

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中华航海医学与高气压医学杂志 2017年第2期24卷 110-113页

作者：谢承伟张鑫王忠壮张亚楠李润平第二军医大学海军医学系潜水医学教研室上海200433 92713部队医院第二军医大学附属长海医院药学部

目的探讨腺苷对高压氧（hyperbaric oxygen, HBO）导致大鼠中枢神经系统氧中毒所致急性肺损伤保护作用。方法采用数字表法将24只SD大鼠随机分为正常组、对照组、腺苷组，每组8只。正常组大鼠不作任何处理，对照组及腺苷组大鼠经侧脑室... 详细信息

目的探讨腺苷对高压氧（hyperbaric oxygen, HBO）导致大鼠中枢神经系统氧中毒所致急性肺损伤保护作用。方法采用数字表法将24只SD大鼠随机分为正常组、对照组、腺苷组，每组8只。正常组大鼠不作任何处理，对照组及腺苷组大鼠经侧脑室分别注射生理盐水和腺苷，然后暴露于0.6 MPa HBO中，持续30 min。暴露结束后观察大鼠肺表面出血情况，取其肺泡灌洗液测定蛋白含量，取其肺组织进行含水量检测和组织病理学检查。结果腺苷组大鼠肺表面出血损伤较对照组明显减轻，光镜下显示腺苷组大鼠肺组织炎细胞浸润、出血、水肿程度均有所降低。此外腺苷组大鼠肺泡灌洗液蛋白含量[（210±190） mg/L]比对照组[（730±230） mg/L]降低，对照组与正常组[（100±20） mg/L]相比蛋白含量升高，差异均有统计学意义（P〈0.05）；腺苷组肺组织含水量[（80.42±1.05） %]比对照组[（86.60±1.80） %]降低，差异有统计学意义（P〈0.05），对照组与正常组[（76.25±0.07） %]比较含水量也有一定升高，但差异无统计学意义（P〉0.05）。结论腺苷可以明显减轻大鼠中枢神经系统氧中毒引起的急性肺损伤。

关键词：腺苷中枢神经系统氧中毒急性肺损伤高压氧大鼠

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GLT-1在高压氧致中枢神经系统氧中毒发生中的作用研究

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现代生物医学进展 2015年第18期15卷 3422-3425页

作者：陈宇亮张亚楠张婷徐伟刚李润平北京市海军总医院航海航空医学中心北京100048 上海第二军医大学潜水医学教研室上海200433

目的:探讨谷氨酸及其转运体在高压氧(hyperbaric oxygen,HBO)致中枢神经系统氧中毒(central nervous system oxygen toxicity,CNS-OT)发生中的作用。方法:(1)大鼠侧脑室注射谷氨酸转运体(Glutamate Transporter-1,GLT-1)选择性激动剂Ceftriaxone后观察氧惊厥潜伏期。采用随机数字法将大鼠分为对照组和50μg、100μg以及200μg Ceftriaxone给药组。采用侧脑室注射方法分别给予生理盐水和不同剂量Ceftriaxone后,进行0.6 MPa HBO暴露,记录大鼠的惊厥潜伏期。(2)大鼠侧脑室注射GLT-1选择性抑制剂DHK后观察氧惊厥潜伏期。采用随机数字法将大鼠分为对照组和5μg、10μg以及20μg DHK给药组。采用脑室注射方法分别给予生理盐水和不同剂量DHK后,进行0.6 MPa HBO暴露,记录大鼠的惊厥潜伏期。结果:脑室注射100μg Ceftriaxone组(33分4.2秒4分12.4秒)和200μg Ceftriaxone组(47分4.2秒5分5.2秒)惊厥潜伏期显著延长,差异有统计学意义(P 0.05),并存在一定量效关系。脑室注射5μg DHK组(16分44.4秒±2分4.7秒)、10μg DHK组(12分51秒±1分23.3秒)和20μg DHK组(7分31.1秒±53秒)惊厥潜伏期显著缩短,差异有统计学意义(P 0.05),并存在一定量效关系。结论:中枢局部给予GLT-1激动剂可以有效延长CNS-OT的潜伏期;中枢局部给予GLT-1抑制剂可以有效缩短CNS-OT的潜伏期。

关键词：高压氧中枢神经系统氧中毒谷氨酸谷氨酸转运体

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