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小鼠丘脑背内侧核及相关环路参与痛信息传递的形态学和行为学研究

小鼠丘脑背内侧核及相关环路参与痛信息传递的形态学和行为学研究

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作者：冯慧洁延安大学

学位级别：硕士

丘脑背内侧核(mediodorsal thalamic nucleus,MD)属于丘脑背侧中线和板内复合体(dorsal midline/intralaminar thalamic complex,d MITC)的重要组成部分,此核与前额叶皮质(prefrontal cortex,PFC)联系紧密,随额叶皮质发展而增大,因此属于高阶丘脑。以往关于MD的研究主要聚焦于认知、精神分裂、工作记忆等方面。近年来,由于MD与脊髓/延髓背角、臂旁外侧核等与伤害性信息传递有关的核团之间的纤维联系,其在痛信息传递或调控中的作用也开始受到关注。但MD在痛信息传递中的作用及其具体神经环路和调控机制尚需深入探讨。研究目的:探究MD的传入、传出纤维联系,观察相关神经通路与伤害性信息传递相关;研究MD在伤害性行为及痛相关负性情绪中的具体作用;深入探索MD相关环路(聚焦于前扣带回皮质ACC-MD神经通路)在痛信息传递或调控中的作用。研究方法:本研究首先综合利用形态学、行为学及化学遗传学等方法,为MD参与痛信息的传递及相关负性情绪的产生提供形态学及行为学依据;并在此基础上,进一步干预ACC到MD神经通路探究激活或抑制该通路时对小鼠痛阈值和焦虑样行为的影响。具体研究方法如下:(1)形态学部分采用免疫荧光组织染色技术探究坐骨神经分支损伤(spared nerve injury,SNI)模型和福尔马林(Formalin)痛模型下MD内FOS蛋白表达情况;结合逆行、顺行束路追踪,通过定位注射逆行示踪剂FG/CTB555追踪MD上游传入纤维来源;利用VGlu T1-、VGlu T2-ires-cre小鼠,结合RV三联逆行跨突触病毒系统观察MD内两类主要的神经元的上游投射来源;定位注射特异性启动子顺行标记病毒rAAV2/9-cfos-EGFP追踪MD与痛直接相关的传出纤维联系;(2)激活或抑制MD内神经元观察对小鼠伤害性行为及相关负性情绪的影响。采用化学遗传学的方法,在右侧MD注射病毒rAAV2/9-Ca MKⅡα-h M3Dq/h M4Di病毒,其中注射h M4Di病毒的小鼠需制备SNI模型,待3 W病毒表达至高峰即开始各项行为学实验,检测指标包括机械痛、热痛、哈格里夫斯、热水浴、旷场和高架十字迷宫;(3)根据形态学的示踪结合免疫荧光染色结果,聚焦于ACC-MD神经通路,观察其在疼痛中的作用。采用化学遗传学方法在ACC内注入rAAV2/9-Ca MKⅡα-h M3Dq/h M4Di病毒,2 W后在MD内置入导药管(4Di小鼠需制备SNI模型),小鼠恢复1 W后开始痛行为学检测和焦虑样行为检测,检测指标包括机械痛、热痛、哈格里夫斯、热水浴诱导的舔足时程、旷场和高架十字迷宫。研究结果:(1)免疫组织荧光染色结果显示SNI模型下,MD的吻侧以及中尾段内侧部FOS蛋白表达增多;而福尔马林模型下的染色结果显示造模后MD吻侧以及中尾段外侧部FOS蛋白表达增加,中间部亦有少量FOS蛋白表达;(2)将FG/CTB555注入右侧MD后,在皮质、间脑、脑干均观察到逆标神经元分布,其中皮质的分布最为密集,多分布于皮质深层。FG与CTB555在皮质区域逆标结果相似,不同的是,CTB555在皮质区域的逆标神经元数量比FG密集,主要集中在M2和岛叶,而FG逆标神经元显示主要分布于M2和丘脑网状核(reticular thalamic nucleus,Rt);在SNI模型下,可在部分脑区观察到逆标神经元与FOS双标;此外,三联跨单突触狂犬病毒注入VGlu T2-ires-cre小鼠右侧MD后,我们在皮质、间脑、脑干均观察到了突触前神经元的分布;而病毒注入VGlu T1-小鼠右侧MD后,逆标神经元主要集中在皮质和间脑水平,脑干内逆标神经元数量较少。两种神经元的突触前网络在不同核团内的分布也有差异。(3)将顺行标记的特异性启动子病毒rAAV2/9-cfos-EGFP注入右侧MD,并制作SNI模型,可在皮质的部分脑区以及脑干部分结构内观察到大量纤维终末;终末分布双侧均可见,但以同侧为主;(4)将激活性化学遗传学病毒注入一侧MD并给予N-氧化氯氮平(Clozapine Noxide,CNO)后,小鼠双足机械痛阈值降低,显示出促痛效应,并且表现出条件性位置厌恶行为;而抑制一侧MD后,小鼠机械痛阈值及热痛潜伏期均升高,表现出抑痛效应,且热逃逸实验中小鼠跳跃潜伏期升高;此外,抑制MD后可观察到高架十字迷宫实验中小鼠进入开臂时间增加,表明抑制MD同时可以显著缓解慢性痛动物的焦虑样行为。(5)激活ACC-MD通路之后,可观察到小鼠机械痛阈值及热痛潜伏期显著降低;而抑制ACC-MD神经通路,则可显著缓解小鼠的机械及热痛敏反应,且显著改善动物的焦虑样行为。结论:(1)MD可

关键词：前扣带回皮质丘脑背内侧核丘脑背侧中线和板内复合体化学遗传学神经病理性痛小鼠

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