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减重手术患者下丘脑炎症与认知功能关系的研究

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减重手术患者下丘脑炎症与认知功能关系的研究

作者：朱淑敏大连医科大学

学位级别：硕士

背景肥胖是目前世界上最具挑战性的公共健康问题之一,除增加糖尿病、心血管疾病、中风及某些癌症的患病风险外,也与认知功能的减退密切相关。此外,肥胖可能会导致下丘脑炎症。相关研究表明,肥胖引起的下丘脑炎症可能与认知功能障碍存在... 详细信息

背景肥胖是目前世界上最具挑战性的公共健康问题之一,除增加糖尿病、心血管疾病、中风及某些癌症的患病风险外,也与认知功能的减退密切相关。此外,肥胖可能会导致下丘脑炎症。相关研究表明,肥胖引起的下丘脑炎症可能与认知功能障碍存在因果联系。然而,这一联系仍缺少充足临床证据来证明,肥胖引起的下丘脑炎症具体表现为何种认知损害特点尚存争议。目的本研究旨在评估接受减重手术的肥胖患者的认知功能,研究其与下丘脑炎症的关系,为肥胖患者认知功能的保护和干预以及提高生活质量提供思路。研究方法本文以连续入组2019年1月至2021年11月期间在常州市第二人民医院拟进行减重手术的肥胖患者76例为研究对象,根据世界卫生组织身高体重指数(Body Mass Index,BMI)分组标准,将其分为肥胖组和病态肥胖组,同期在神经内科住院的非肥胖患者作为正常体重对照组。记录研究对象的年龄、性别、身高、体重、受教育程度、血脂、空腹血糖、糖化血红蛋白、肾功能等,并对患者分别进行整体认知和认知区域的测评。整体认知量表包括蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA);各认知区域的测评,包括注意力/执行功能(数字广度测验、Stroop色词测验)、记忆(Rey词语学习测验)。精神状态评估包括焦虑自评量表(SAS)、抑郁自评量表(SDS)的检查。通过MRI T2加权相上下丘脑/杏仁核(H/A)的信号强度比(SI)来研究下丘脑炎症。研究结果1.肥胖组、病态肥胖组及正常组之间BMI、低密度胆固醇、高密度胆固醇、尿酸差异具有统计学意义(P0.05)。2.三组组间比较MoCA评分和MoCA认知障碍率差异均有统计学意义(P0.05)。三组组间比较B卡片用时、SIE耗时数均有统计学意义(P0.05),但进一步两两比较,C卡用时病态肥胖组高于对照组具有统计学意义(P0.05)。4.在肥胖组内,双侧T2加权像H/A信号强度比值与MoCA、数字广度测验、A卡用时、C卡用时、SIE正确数、SIE耗时、REY听觉词语测验即刻记忆、延迟记忆、抑郁自评量表无明显相关性(P>0.05)。但右侧H/A信号强度比值与B卡用时、焦虑自评量表具有明显相关性(P0.05)。左侧H/A信号强度比与B卡用时、C卡用时具有明显相关性(P下丘脑损伤,提示双侧胶质增生和下丘脑炎症。3.肥胖引起下丘脑炎症与认知功能存在相关关系。4.肥胖和病态肥胖患者伴有焦虑、抑郁的发病率高,下丘脑炎症,可能是肥胖和焦虑、抑郁障碍之间的纽带之一。

关键词：肥胖病态肥胖下丘脑炎症认知功能

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下丘脑炎症对肥胖的调控作用及其机制

中华内分泌代谢杂志 2020年第2期36卷 165-169页

作者：尤慧林紫薇曲伸同济大学附属第十人民医院内分泌科上海200072

肥胖的病因研究和干预目前已逐渐聚焦于中枢,尝试从源头上遏制肥胖的发生,下丘脑炎症在肥胖发生中一直是比较关注和悬而未决的科学问题。近期研究发现下丘脑炎症不仅可以导致能量失衡,同时也加重中枢胰岛素抵抗和瘦素抵抗,进而使周围组... 详细信息

肥胖的病因研究和干预目前已逐渐聚焦于中枢,尝试从源头上遏制肥胖的发生,下丘脑炎症在肥胖发生中一直是比较关注和悬而未决的科学问题。近期研究发现下丘脑炎症不仅可以导致能量失衡,同时也加重中枢胰岛素抵抗和瘦素抵抗,进而使周围组织脂肪蓄积,导致肥胖发生发展。同时高脂饮食诱导的下丘脑炎症先于体重增加和外周组织炎症发生,可能是饮食诱导的机体代谢异常的启动因素和助燃器。而下丘脑炎症的发生主要伴随着一系列复杂的能够快速激活的神经细胞,其中主要包括小胶质细胞、星型胶质细胞及伸长细胞,这些细胞是维持下丘脑代谢稳态及复杂调节网络的重要组成部分。并且研究也发现多种减重手段(减重手术、靶向药物、粪菌移植等)都能改善下丘脑炎症水平,因此,了解下丘脑炎症的作用机制以及不同神经细胞对肥胖的调控至关重要,有望将来找到干预和治疗肥胖更加有效和安全的方法。

关键词：下丘脑炎症肥胖症胶质细胞

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甜菜碱改善果糖代谢综合征大鼠NAFLD和下丘脑炎症分子机制研究

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甜菜碱改善果糖代谢综合征大鼠NAFLD和下丘脑炎症分子机制研究

作者：葛晨旭南京大学

学位级别：硕士

研究背景:研究表明,高果糖饮食可诱发中枢神经炎症,与代谢综合征、非酒精性脂肪肝(NAFLD)等疾病的高发病率密切相关。下丘脑是中枢神经系统(CNS)调节饮食行为和机体能量代谢的主要区域。下丘脑炎症会引起中枢神经功能受损,并影响神经肽... 详细信息

研究背景:研究表明,高果糖饮食可诱发中枢神经炎症,与代谢综合征、非酒精性脂肪肝(NAFLD)等疾病的高发病率密切相关。下丘脑是中枢神经系统(CNS)调节饮食行为和机体能量代谢的主要区域。下丘脑炎症会引起中枢神经功能受损,并影响神经肽转运,导致机体肥胖及相关代谢性紊乱疾病。本课题组前期研究发现营养素甜菜碱通过对高果糖模型大鼠肾脏核转录因子κB(NF-κB)和NOD样受体蛋白3炎症小体(NLRP3)的抑制作用,缓解高果糖饮食所诱导的代谢综合征大鼠肾脏炎症反应、胰岛素抵抗和脂质堆积等,进而发挥其肾保护作用。本文进一步研究甜菜碱对高果糖模型大鼠非酒精性脂肪肝和中枢下丘脑炎症的改善作用及分子机制,为甜菜碱用于防治营养性代谢综合征提供理论依据。研究方法:雄性SD大鼠每天饮用10%果糖水4周后,给予甜菜碱(62.5,125和250mg/kg)4周。测定动物体重、日常摄食量与脂肪堆积量;采用商品试剂盒测定血清中甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、葡萄糖、胰岛素、瘦素等含量;采用商品试剂盒测定肝脏组织中糖元、TG和TC含量;采用ELISA法测定血清中白细胞介素18(IL-18)、白细胞介素1β(IL-1β)和白细胞介素6(IL-6)含量;采用Western blot方法检测下丘脑组织中POMC、黑素皮质素受体4(Mc4R)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(Caspase1)、IL-1β、Toll样受体4(TLR4)、髓样分化因子(MyD88)、IκB激酶β(IKKβ)、核因子κB抑制蛋白α(IkBα)、核转录因子κB(NF-κB)/(p-NF-κB)、组蛋白去乙酰化酶3(HDAC3)等蛋白表达水平;采用Western blot方法检测肝脏组织中肝脏X受体(LXRα)、类固醇调节元件结合蛋白(SREBP-1c)、蛋白激酶样内质网激酶(PERK/p-PERK)、真核翻译启动因子2亚单α(Eif2α)/(p-Eif2α)、细胞核转录因子X盒结合蛋白(XBP1)、转录因子6(ATF6)、乙酰辅酶A羧化酶α(ACCα)、硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD1)、脂肪合成酶(FAS)、脂肪分化相关蛋白(ADFP)、过氧化物酶体增殖物激活型受体α(PPARα)、蛋白激酶 B(AKT)/(p-AKT)、叉头转录因子(FOXO1)/(p-FOXO1)、丝裂原活化蛋白激酶(P38 MAPK)/(p-P38 MAPK)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/(p-mTOR)、NF-κB/p-NF-κB、NLRP3、凋亡相关的斑点样蛋白(ASC)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(Caspase1)、IL-1β、PPARα等蛋白表达水平;采用Q-PCR方法检测下丘脑组织中POMC、刺鼠色蛋白相关蛋白(AgRP)、神经肽Y(NPY)等mRNA表达水平;采用Q-PCR方法检测肝脏组织中LXRα、PPARα、SREBP-lc、葡萄糖-6-磷酸酶(G6pc)、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(Pck1)、苹果酸脱氢酶(Mdh1)、可溶性苹果酸酶(Mel)等mRNA表达水平;采用免疫荧光化学法检测下丘脑弓状核(ARC)区域POMC、Mc4R、GFAP和IκBα等阳性细胞表达的变化;采用H&E和油红O染色法观察肝脏组织病理学变化。研究结果:研究发现,高果糖饮食诱导大鼠出现肥胖、高胰岛素血症、高瘦素血症和高甘油三脂血症以及系统性炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α高表达等代谢综合征病理特征,并伴随非酒精性脂肪肝的发生。高果糖饮食抑制动物肝脏LXRα和PPARα表达,促进内质网(ER)应激反应标志物蛋白p-PERK、p-eIF2α、XBP1和ATF6等过表达,提高SREBP-1c表达,上调脂质合成过程中关键酶ACCα、SCD1和FAS以及脂滴合成相关蛋白ADFP的表达上调,这可能是引起肝脏脂质堆积的关键途径;高果糖饮食还提高模型动物肝脏AKT、FOXO1、p38 MAPK和mTOR等蛋白表达,抑制G6pc和Pck1表达,促进Mdhl和Mel表达,引起肝脏糖原含量下降;同时激活肝脏NF-κB信号,上调肝脏NLRP3、ASC和Caspase1蛋白表达,并诱导肝脏IL-1β、IL-6和IL-18高表达。甜菜碱能提高高果糖模型大鼠肝脏LXRα和PPARα的表达,下调p-PERK、p-eIF2α、XBP1和ATF6表达;抑制SREBP-1c、ACCα、SCD1和FAS以及ADFP高表达,改善模型动物肝脏脂质堆积;同时抑制AKT、FOXO1、p38 MAPK和mTOR等蛋白表达而改善高果糖模型大鼠肝脏糖异生作用。另一方面,甜菜碱可抑制高果糖模型大鼠肝脏NF-κB信号和NLRP3炎症小体的激活,降低IL-1β、IL-6和IL-18水平,提示甜菜碱通过下调NF-κB/NLRP3通路改善与高果糖模型大鼠NAFLD发生发展相关的炎症反应。这些结果表明,

关键词：甜菜碱高果糖饮食代谢综合征下丘脑炎症非酒精性脂肪肝内质网应激

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下丘脑炎症和肥胖发病机制

辽宁中医药大学学报 2014年第7期16卷 85-88页

作者：龚雅婷史小林牛晶晶黄文瑾周铭月沙雯君朱婷张军陈建峰周里钢上海中医药大学附属曙光医院内分泌上海201203 上海市浦东医院上海201399 美国加州大学圣芭芭拉分校生物科学系美国加州93106 上海公安高等专科学校警训部上海201100 上海唐镇卫生院上海201210

肥胖及其相关的代谢和心血管并发症是欧美国家和高速发展中的中国面临的最具挑战的健康问题。因为肥胖十分的普遍,而且肥胖与代谢综合征和2型糖尿病紧密相关,影响着这些国家三分之一以上的成年人,治疗起来更挑战性。有效肥胖治疗的主要... 详细信息

肥胖及其相关的代谢和心血管并发症是欧美国家和高速发展中的中国面临的最具挑战的健康问题。因为肥胖十分的普遍,而且肥胖与代谢综合征和2型糖尿病紧密相关,影响着这些国家三分之一以上的成年人,治疗起来更挑战性。有效肥胖治疗的主要障碍是通常的减肥方法往往难以及时有成效。虽然我们目前还不完全理解减肥后体重再反弹的内在机制,但大量文献表明,体内脂肪储存受到神经体液的稳态调节,这一过程存在于肥胖者同时也存在于体重正常的人,这种神经-内分泌的稳态调节机制可能是体重反弹的重要机理。从炎症的角度来看,肥胖可以被看作是一种慢性炎性疾病,体脂的增加使生物体内的炎性介质升高,生物防御水平降低,特别是下丘脑饮食调节中枢的慢性炎症。最近的研究表明,在下丘脑关键区域的炎症控制,可以控制体重就是这一过程。因此,在该篇综述中,我们提出了生物过程能量平衡-是体内脂肪控制的基础,并提出了这个能量平衡调节系统中的某些缺陷导致肥胖发病的证据。然后,我们解决肥胖的发病机制,其次是有证据表明高脂肪的饮食(HFD)与控制着能量平衡的下丘脑关键区域的神经病理改变有关。最后,我们考虑如何交互作用会导致这种下丘脑炎症,以及这些交互作用对于肥胖发病机制的影响。

关键词：下丘脑炎症肥胖综述

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内源性n-3多不饱和脂肪酸对下丘脑神经干细胞来源外泌体miRNA的调节

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食品科学 2022年第13期43卷 140-145页

作者：路宗博张盈月葛科立张金玉薛美兰葛银林青岛大学基础医学院山东青岛266073

目的:通过培养fat-1转基因小鼠下丘脑神经干细胞获取外泌体并提取总RNA进行高通量测序,研究内源性n-3多不饱和脂肪酸(n-3 polyunsaturated fatty acids,n-3 PUFAs)对丘脑神经干细胞来源外泌体miRNA的调节作用,探究n-3 PUFAs抑制下丘脑... 详细信息

目的:通过培养fat-1转基因小鼠下丘脑神经干细胞获取外泌体并提取总RNA进行高通量测序,研究内源性n-3多不饱和脂肪酸(n-3 polyunsaturated fatty acids,n-3 PUFAs)对丘脑神经干细胞来源外泌体miRNA的调节作用,探究n-3 PUFAs抑制下丘脑炎症及肥胖的作用机制。方法:分别培养fat-1转基因小鼠与野生型C57BL/6小鼠下丘脑神经干细胞,从细胞培养上清液中收集外泌体并提取总RNA,经高通量测序后利用生物信息学技术对差异表达的miRNA进行分析及靶基因预测,对靶基因进行基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)富集分析后,利用实时荧光定量聚合酶链式反应(quantitative real-time polymerase chain reaction,qPCR)进行相对表达量的测定。结果:与野生型C57BL/6小鼠相比,fat-1转基因小鼠下丘脑神经干细胞来源的外泌体miRNA具有特异表达谱,且具有显著差异表达的miRNA靶基因处于下丘脑炎症、脂肪酸代谢等通路中关键位置。经qPCR验证,差异表达的miRNA关键靶基因表达均受到调控。结论:内源性n-3 PUFAs水平的增加可以调节下丘脑神经干细胞外泌体中miRNA的表达,进而调控炎症反应与脂质代谢相关基因的表达,从而发挥抑制下丘脑炎症、抵抗肥胖的作用。

关键词：内源性n-3多不饱和脂肪酸外泌体 miRNA 下丘脑炎症脂质代谢

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n-3多不饱和脂肪酸对下丘脑神经干细胞来源的外泌体miRNA的调节

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食品科学 2021年

作者：路宗博张盈月葛科立张金玉薛美兰葛银林青岛大学基础医学院

通过培养fat-1转基因小鼠下丘脑神经干细胞获取外泌体并提取总RNA进行高通量测序，研究内源性n-3多不饱和脂肪酸（n-3polyunsaturatedfattyacids，n-3PUFAs）对于下丘脑神经干细胞来源的外泌体miRNA的调节作用，探究n-3PUFAs抑制下丘脑... 详细信息

通过培养fat-1转基因小鼠下丘脑神经干细胞获取外泌体并提取总RNA进行高通量测序，研究内源性n-3多不饱和脂肪酸（n-3polyunsaturatedfattyacids，n-3PUFAs）对于下丘脑神经干细胞来源的外泌体miRNA的调节作用，探究n-3PUFAs抑制下丘脑炎症及肥胖的作用机制。分别培养fat-1转基因小鼠与野生型C57BL/6小鼠下丘脑神经干细胞，从细胞培养上清收集外泌体并提取总RNA，高通量测序后利用生物信息学技术对差异表达的miRNA进行分析及靶基因预测，对靶基因进行GO、KEGG富集分析后进行qPCR验证。结果表明：与野生型C57BL/6小鼠相比，fat-1转基因小鼠下丘脑神经干细胞来源的外泌体miRNA具有特异表达谱，且具有显著差异表达的miRNA的靶基因处于下丘脑炎症、脂肪酸代谢等通路中关键位置。经qPCR验证，差异表达的miRNA关键靶基因表达均受到调控。认为内源性n-3PUFAs的增加可以调节下丘脑神经干细胞外泌体中miRNA的表达，进而调控炎症反应与脂质代谢相关基因的表达，从而发挥抑制下丘脑炎症、抵抗肥胖的作用。

关键词： n-3多不饱和脂肪酸外泌体 miRNA 下丘脑炎症脂质代谢

艾塞那肽干预对肥胖2型糖尿病大鼠下丘脑NF-κB p65的影响

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艾塞那肽干预对肥胖2型糖尿病大鼠下丘脑NF-κB p65的影响

作者：詹超广州医科大学

学位级别：硕士

研究背景2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM）患者多伴有不同程度的超重或肥胖,而随着体重的增加,患者并发心血管等疾病的风险也随之升高,降低患者体重则可以带来诸多获益。临床上对糖尿病患者的体重管理也得到更多的重视。胰... 详细信息

研究背景2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM）患者多伴有不同程度的超重或肥胖,而随着体重的增加,患者并发心血管等疾病的风险也随之升高,降低患者体重则可以带来诸多获益。临床上对糖尿病患者的体重管理也得到更多的重视。胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1,GLP-1）是一种内源性肽类激素,据报道能以血糖依赖的方式调节人体血糖,并且被发现可以通过中枢途径增加饱腹感、抑制食欲和减少摄食、减轻体重,但其中枢调节食欲、影响摄食的机制目前还未完全探明。生理状态下分泌的GLP-1在极短的时间内就会被体内的二肽基肽酶4（DPP-4）降解并失去活性,无法获得稳定的临床疗效。新一代降糖药物艾塞那肽（Exendin-4,Ex-4）是一种GLP-1受体激动剂,它能够激活体内的GLP-1受体,发挥GLP-1调节血糖、体重等的生理作用,且不受DPP-4的影响,目前已广泛应用在临床上,能确切地观察到其减轻体重的疗效。此外,已有的研究表明,Ex-4还具有防止细胞凋亡、对抗氧化应激和炎症反应等作用,可改善众多器官的代谢状态。一些研究表明高脂饮食可诱导下丘脑炎症的发生。通过给予富含脂肪的饮食引起摄食量的增加和体重上升,可发现下丘脑小胶质细胞炎症因子如TNF-α、IL-6、IL-1β等的升高。下丘脑慢性炎症的发生及进展可能进一步加重摄食及肥胖的增加。核因子κB（Nuclear factorκB,NF-κB）是一种可以调节机体炎症反应的蛋白,已发现存在于哺乳动物体内的NF-κB包括5大成员,分别为p50（NF-κB）、p52（NF-κB2）蛋白、p65（Rel A）、Rel B和Rel（c-Re1）蛋白。其中p50-p65二聚体分布最为广泛,通常用其指代NF-κB。NF-κB处于静止状态时,p50-p65二聚体与NF-κB的抑制蛋白IκB（inhibitor of NF-κB）结合,IκB通过遮盖NF-κB上的核定位信号区NLS（Nuclear localization sequence）阻止NF-κB介导炎症反应。当细胞受到外界炎症刺激如TNF-α、IL-6等细胞炎症因子刺激时,IκB通过一系列反应过程被降解,暴露NLS,NF-κB进入细胞核,与DNA上的特定位点结合,使NF-κB被激活。NF-κB被激活后可以诱导产生多种促炎细胞因子、趋化因子、粘附因子等的释放,导致炎症的产生和加重。我们的前期研究显示,Ex-4第三脑室给药可显著抑制肥胖糖尿病大鼠的短期摄食行为及摄食量,这一动态改变与功能磁共振弥散加权成像（functional diffusion weighted imaging,f DWI）技术观察到的下丘脑摄食调控区域的f DWI信号变化具有同步性及相关性的特点,下丘脑组织中饥饿素（ghrelin）及肥胖抑制素（obestatin）的表达也呈现相应的显著性改变而这些变化均能被GLP-1R抑制剂阻断,这提示Ex-4通过GLP-1受体途径影响肥胖糖尿病大鼠的摄食调控激素,从而影响其摄食行为以及摄食量。那么,Ex-4对下丘脑炎症状态是否也有类似的影响?该作用方式是否也与GLP-1受体途径有关?带着这些问题,我们设计了本研究。研究目的通过第三脑室给药的方式,观察先后给予Ex-4及GLP-1R阻断剂Ex-（9-39）干预不同代谢状态大鼠下丘脑炎症因子NF-κB p65在不同时间的变化,探讨不同代谢状态下大鼠在Ex-4干预后下丘脑炎症水平的变化及其可能机制。对象与方法根据体重及血糖情况将SD大鼠分为四种不同代谢状态组别:肥胖2型糖尿病（O2D,n=83）组、肥胖非糖尿病组（Obese non-Diabetes,OND,n=20）组、非肥胖2型糖尿病（Non-obese Type 2 Diabetes,NO2D,n=22）组、非肥胖非糖尿病（Non-obese non-Diabetes,NOND,n=20）组。四组大鼠均接受第三脑室置管及相应干预,其中O2D组大鼠根据接受的干预方式不同分为三小组:第一组直接给予Ex-4（0.1ug/只）（O2D-1组）;第二组先给予Ex-（9-39）（1ug/只）,再给予Ex-4（0.1ug/只）（O2D-2组）;第三组给予生理盐水（NS,1ul/只）（O2D-3组）干预,另外三组仅给予Ex-4（0.1ug/只）干预。干预后分别在第0.5h、2h、8h及24h的时间点收集下丘脑组织,截取3mm厚度的组织,石蜡包埋制成切片,使用免疫组化及半定量的方法检测下丘脑3个不同部位检测下丘脑组织中NF-κB p65的含量。比较不同干预方法大鼠下丘脑组织NF-κB p65表达随Ex-4给药后不同时间点的水平及其组间差异。采用SPSS 25.0统计软件包进行统计学处理,P＜0.05认为有统计学显著性意义。结果1.四组不同代谢状态的大鼠下丘脑NF-κB p65含量在相同时间点的组间差别具有显著

关键词：艾塞那肽下丘脑炎症 NF-κB p65 肥胖糖尿病大鼠