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家畜全基因组分析中稀有变异上位效应检测方法

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基因组学与应用生物学 2018年第8期37卷 3304-3312页

作者：梅步俊王志华河套学院农学系巴彦淖尔015000 河套学院土木工程系巴彦淖尔015000

下一代测序技术的出现和检测费用不断下降清除了稀有变异检测的技术障碍,可以检测出包括常见变异和稀有变异在内的数以千万的遗传变异,其中绝大部分的变异都是稀有变异。这种情况对统计分析方法和结果解释提出了新的挑战。当前最为流行... 详细信息

下一代测序技术的出现和检测费用不断下降清除了稀有变异检测的技术障碍,可以检测出包括常见变异和稀有变异在内的数以千万的遗传变异,其中绝大部分的变异都是稀有变异。这种情况对统计分析方法和结果解释提出了新的挑战。当前最为流行的全基因组分析方法主要针对常见变异间上位效应的检测问题,家畜育种中较少涉及稀有变异间、稀有变异-常见变异上位效应的研究。本综述探讨使用贝叶斯多元回归方法将上位效应检测单位由成对SNP扩展到基因组窗口间的检测,整合基因组信息进一步缩减数据集维度,并使用基因组窗口后验关联概率控制假阳性比例。这种新的研究策略无疑具有以下两个优良特性：1）这种方法将基因组窗口中所有SNP作为一个整体,可以利用该区域内的所有信息检测上位效应;2）该方法可以大幅度减少多重检测数量。其次,中国畜牧企业表型数据丰富,缺乏基因组测序数据,本研究借鉴单步基因组预测原理,设计检测包括上位效应在内的＂穷＂GWAS方法。

关键词：家畜统计基因组上位效应全基因组分析稀有变异

数量性状全基因组关联分析中上位效应遗传位点检测方法研究进展

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西北农林科技大学学报（自然科学版） 2015年第10期43卷 7-13页

作者：郭家中王小龙仲涛刘海峰四川农业大学动物科技学院四川成都611130 西北农林科技大学动物科技学院陕西杨凌712100

数量性状的表型变异受到大量效应微小的遗传位点和诸多环境因素的共同作用,但在数量性状的遗传研究领域,关于不同遗传位点之间加性效应与上位效应相对重要性的认识却存在着分歧。近年来,伴随着全基因组关联分析在人类及家养动物数量性... 详细信息

数量性状的表型变异受到大量效应微小的遗传位点和诸多环境因素的共同作用,但在数量性状的遗传研究领域,关于不同遗传位点之间加性效应与上位效应相对重要性的认识却存在着分歧。近年来,伴随着全基因组关联分析在人类及家养动物数量性状研究中的发展,在全基因组关联分析的框架内进行上位效应遗传位点的检测越发受到重视。文章以遗传力失踪问题为出发点,首先综述了标记-QTL连锁分析和GWAS框架下传统上位效应遗传位点的检测方法,然后对基于表型方差同质性检验和广义线性混合模型方法的上位效应统计推断以及混杂因素的处理方法进行了总结与梳理,旨在为数量性状全基因规模上位效应的相关研究提供理论参考。

关键词：数量性状上位效应全基因组关联分析方差同质性

上位效应检测算法及其在MapReduce框架下实现的研究

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上位效应检测算法及其在MapReduce框架下实现的研究

作者：孙安吉林大学

学位级别：硕士

随着基因芯片技术的迅速发展，在全基因组范围内对大量SNP位点进行基因分型已成为可能，由此全基因组关联研究GWAS(Genome-wide association study)应运而生，并且成为当前分子生物学研究领域的热点之一。GWAS就是在全基因组范围内以SN... 详细信息

随着基因芯片技术的迅速发展，在全基因组范围内对大量SNP位点进行基因分型已成为可能，由此全基因组关联研究GWAS(Genome-wide association study)应运而生，并且成为当前分子生物学研究领域的热点之一。GWAS就是在全基因组范围内以SNP为标记通过大量样本找出显著序列变异，然后从中筛选出与疾病相关的位点。通过使用基于家系的连锁分析方法，单基因遗传疾病的研究取得了显著的成就，而常见的复杂疾病比如糖尿病、高血压、冠状动脉疾病等，由于这类疾病通常是由多对基因及环境因素共同交互影响的，它们的遗传模式并不符合经典的孟德尔遗传定律，传统单基因检测研究方法对这类疾病的研究很难取得突破性进展，因此人们迫切需要有一种能够适宜这类疾病研究的策略方法。此前大量的GWAS研究找到了与复杂疾病相关联的SNP位点，由于采用的是单位点关联分析方法导致发现的位点仅仅解释了疾病的部分遗传变异，对此一个合理的解释是这些研究忽略了位点之间对疾病的交互影响，大量的实验证据表明复杂疾病通常会受多个位点的共同影响。这种位点之间交互影响的概念最早由Bateson提出，随着研究的深入发展这一概念的内涵又延伸出了组合上位效应和统计上位效应。本文研究的重点是统计上位效应，即从统计学的角度出发，两个位点联合作用的遗传效应并不等于位点各自遗传效应的线性加和。当前研究上位效应的方法有很多种，其中有一类无模型的检测方法不需要对基因型和表现型之间的关联模型进行假设，从而可以找到任何类型的交互效应，Ritchie等人提出的多因子降维方法MDR方法便是这一类方法，通过将位点对基因型分成高危或者低危，有效地将数据维度从n维降为一维，但MDR的分类方法面仍临着诸多问题，比如仅给出了基因型的定量描述，无法在同类的基因型间进行危险度的比较，或者给出的分类结果容易出现假阳性或者假阴性的结果，为了解决这类问题本文引入了比值比OR及95%CI来对基因型危险度进行判别，解决了原始MDR方法的弊端，加入比值比OR后的ORDR方法仍使用穷举搜索的策略，为了略去不必要SNP位点对的搜索使检测过程更有效直接，本文在改进后的MDR算法的基础上使用了启发式搜索策略蚁群优化算法，通过卡方检测来比较SNP位点对之间的交互大小，进而在迭代过程中更新SNP位点的信息素浓度，经过蚁群搜索的迭代使得显著SNP位点的信息素浓度积累越来越高，最终算法选择出显著的交互位点对。考虑到全基因组范围内SNP数量非常多，为了充分缩短检测的计算时间，本文将改进后的ACORDR算法在MapReduce模型框架下编写运行，充分利用了其并行计算的优势。本文的主要贡献包括：①使用了比值比OR及95%CI来取代原始MDR方法的基因型分类方法，对基因型危险度的大小进行了定量描述，并用95%CI来判断结果是否显著。②在SNP位点搜索时使用了蚁群优化算法ACO，通过卡方值来描述SNP位点对关联的大小，用分类精度来更新SNP位点的信息素浓度，通过蚁群的不断迭代指导SNP位点对的搜索有效地缩小了搜索范围。未来的工作：①蚁群算法迭代过程中信息素浓度的更新仅仅依靠位点的分类精度是不够的，可以考虑加入SNP位点的某种先验知识②在实际的上位检测中往往会存在多对显著的交互位点对，因此可以把全基因组范围内上位效应检测的问题看成多极值问题，可以考虑将多目标粒子群算法应用到上位效应检测中。

关键词：上位效应比值比OR 多因子降维方法蚁群优化算法 MapReduce

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玉米穗长上位效应和Q×E互作效应分析

作物杂志 2007年第4期 30-32页

作者：路明周芳谢传晓李明顺李新海杨晓军刘美洲张世煌中国农业科学院作物科学研究所/国家农作物基因资源与基因改良重大科学工程沈阳农业大学玉米研究所

以掖478×丹340的500个F2单株为作图群体,利用混合线性模型的复合区间作图法对397个F2： 3家系在5个生态环境下进行穗长的QTL定位分析.共检测到16个穗长QTL,单个QTL所解释的表型变异在0.15%～6.24%,累计贡献率为47.8%.在16个QTL中有10... 详细信息

以掖478×丹340的500个F2单株为作图群体,利用混合线性模型的复合区间作图法对397个F2： 3家系在5个生态环境下进行穗长的QTL定位分析.共检测到16个穗长QTL,单个QTL所解释的表型变异在0.15%～6.24%,累计贡献率为47.8%.在16个QTL中有10个与环境发生互作,占62.5%,贡献率在0.48%～3.78%之间.上位性互作检测到4对QTL,未检测到上位性QTL与环境互作.表明穗长受微效多基因的控制,易与环境发生互作,上位性互作在其遗传中起一定作用.

关键词：玉米穗长上位效应环境互作效应

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基于上位效应靶标的抗乳腺癌组合药物发现

基于上位效应靶标的抗乳腺癌组合药物发现

作者：刘梦苑华中农业大学

学位级别：硕士

乳腺癌是全球女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。目前治疗乳腺癌的药物主要有内分泌治疗药物、化疗药物和靶向药物,靶向药物能够针对特定的致病因素,降低副作用,因此备受人们的青睐。但是靶向药物大多为单靶标药,对于发病因素单一... 详细信息

乳腺癌是全球女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。目前治疗乳腺癌的药物主要有内分泌治疗药物、化疗药物和靶向药物,靶向药物能够针对特定的致病因素,降低副作用,因此备受人们的青睐。但是靶向药物大多为单靶标药,对于发病因素单一的遗传病治疗效果较好,而对于乳腺癌这类复杂疾病效果较差,并且随着用药时间的延长,患者很容易产生耐药性。组合药物不仅可以靶向多个致病因素,而且还可以通过协同作用起到增强疗效的效果,另外,组合药物还可以延缓耐药性,这些优势使得组合药物成为目前复杂疾病治疗的趋势。然而,如何高效地筛选既有抗乳腺癌活性,又能增强疗效的组合药物是一个亟待解决的重要科学问题。由于基因通常依靠相互作用发挥功能,乳腺癌的发生可能不是某几个主要基因引起,而是由多个疾病关联基因相互作用(上位效应)引起的。因此本研究提出假设,靶向这些具有上位效应的疾病关联基因的组合药物可能会通过协同作用对疾病产生较大的影响。本课题从以下三个方面验证了本研究的假设:(1)本课题首先筛选靶向癌症相关协同致死(类似上位效应)基因的组合药物,然后通过对这些组合药物的疗效进行统计分析,发现抗癌组合药物比例是组合药物数据库DCDB(Drug Combination Database)的2.1倍以上,说明本课题筛选的组合药物显著富集抗癌组合。(2)为了进一步验证互作的疾病关联基因对于组合药物发现的重要价值。本课题首先利用三种上位效应检测软件从乳腺癌GWAS(Genome-wide association study)数据中鉴别了许多潜在的乳腺癌相关上位效应基因对。通过筛选靶向这些基因对的组合药物,并且对这些组合药物的疗效信息进行了统计分析,结果发现,本文筛选出的具有抗乳腺癌活性的组合药物比例是组合药物数据库DCDB的1.7倍以上,说明筛选效率(6.9%)得到了提高。然后,为了加强上位效应基因与乳腺癌的遗传学关联程度,进一步提高抗乳腺癌组合药物筛选效率,本研究筛选了以三种软件共同筛选的上位效应基因对为靶标的组合药物,结果证明本研究将抗乳腺癌组合的筛选效率提升了5倍以上(35.1%)。(3)为了验证本研究方法的可靠性,以及避免遗漏有意义的基因互作关系,本课题利用基于三维基因组建立的基因共开放网络对这些基因对进行过滤,过滤后的基因对被认为是功能相关且具有上位效应的,与乳腺癌的遗传学关联程度增强。与上位效应基因对相比,过滤后的基因不仅数目大大缩减,而且以过滤后的基因对为靶标的组合药物对抗乳腺癌药物组合的筛选效率也提升了3倍以上(20.4%)。最后,本研究筛选了既能靶向三种软件共同筛选的上位效应基因对又能靶向功能相关且具有上位效应的组合药物,共得到9组已知活性的组合药物,其中有6组为抗乳腺癌组合,筛选效率又得到了进一步提升(66.7%)。最后,本研究认为另外三组组合药物中的抗癌组合(DC002016和DC002885)有很大的抗乳腺癌潜能,可以为实验验证提供进一步指导。

关键词：乳腺癌组合药物靶标上位效应 GWAS 三维基因组

基于上位效应的多目标测试用例优先排序蚁群算法优化研究

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基于上位效应的多目标测试用例优先排序蚁群算法优化研究

作者：邢行北京化工大学

学位级别：硕士

多目标测试用例优先排序(Multi-objective Test Case Prioritization, MOTCP)在测试用例集中寻找同时满足多个优化目标的测试用例执行序列,是软件测试领域中的重要研究方向之一。在多个优化目标的作用下,所有最优解形成的集合构成MOTCP... 详细信息

多目标测试用例优先排序(Multi-objective Test Case Prioritization, MOTCP)在测试用例集中寻找同时满足多个优化目标的测试用例执行序列,是软件测试领域中的重要研究方向之一。在多个优化目标的作用下,所有最优解形成的集合构成MOTCP问题的最优解集,即帕累托最优解集(Pareto Front)。在理想的情况下,采用多目标进化算法求解MOTCP问题的过程是一个不断逼近并最终达到帕累托最优解集的过程。但是在实际求解的过程中,多目标的进化算法并不能保证能找到真正的帕累托最优解集。蚁群优化算法(Ant Colony Optimization, ACO)是一种群体智能的启发式优化算法被应用于解决MOTCP问题,但存在收敛速度缓慢且容易陷入局部最优的问题。生物学中,上位效应(Epistatic-Domain Effect)是遗传学中基因相互作用的现象,具体是指一个位点能够掩盖或减弱另一个位点基因效应的表达。MOTCP问题中同样存在上位效应,即在一个可行解中,测试优化目标受不同序列位上的测试用例共同作用,排列在前面的测试用例能够阻止或减弱排列在后面的测试用例对某测试目标的表达。相关研究表明,排列在前端的测试用例序列段能决定MOTCP的适应度值,该段序列被称作是上位基因段(Epistatic-Domain Test Case Segment, ETS)。我们将这种测试用例间的相互关系称作是测试用例优先排序(Test Case Prioritization, TCP)的上位效应。本文将TCP问题的上位效应与多目标蚁群优化算法相结合,提出了一种基于ETS的信息素更新策略,并进一步对蚁群算法进行优化改进,研究一种面向MOTCP问题的基于上位效应的蚁群优化算法。在信息素更新策略中,首先选取ETS作为信息素更新范围;其次,基于蚁群优化算法分布求解的方式,利用测试用例间的适应度增量调整路径上的信息素增量,采用信息素标记测试用例间的上位关系。在保证蚁群算法解集质量的情况下,通过估算ETS长度动态设置蚂蚁遍历测试用例的搜索终点,降低蚂蚁依次访问测试用例序列的时间消耗,进一步提升算法性能。两组对比实验结果表明,上位效应与蚁群算法相结合能够提升求解MOTCP问题时的收敛速度和求解效果。与目前应用最广泛的NSGA-Ⅱ相比较,基于上位效应的帕累托最优解集可以支配NSGA-Ⅱ的帕累托最优解集。

关键词：多目标测试用例优先排序上位效应上位基因段多目标蚁群算法信息素更新策略

基于随机森林和梯度提升模型的上位效应检测算法研究

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基于随机森林和梯度提升模型的上位效应检测算法研究

作者：张俊威哈尔滨工业大学

学位级别：硕士

过去十年中,全基因组关联分析(GWAS)研究提高我们对疾病遗传学的认知和理解,对于发现基因型-表型关系起到关键作用。在GWAS分析中,遗传学家依靠DNA多态性标记来检测这些关联关系。单核苷酸多态性是其中最流行的一类遗传标记,可以用来挖... 详细信息

过去十年中,全基因组关联分析(GWAS)研究提高我们对疾病遗传学的认知和理解,对于发现基因型-表型关系起到关键作用。在GWAS分析中,遗传学家依靠DNA多态性标记来检测这些关联关系。单核苷酸多态性是其中最流行的一类遗传标记,可以用来挖掘疾病的致病原因和潜在的生物机理。迄今为止,大多数遗传关联研究使用单基因位点分析策略,其中每个基因变体单独和特定的表型关联测试。但是这种策略在复杂疾病中则表现不成功,例如高血压、糖尿病和哮喘等,这是由于单位点分析忽略上位效应,有些位点仅能够通过与其他基因的相互作用而影响疾病,而该基因位点的主效应的影响非常小或者不存在,这一现象也被称为“丢失的遗传性”。研究表明,上位性是复杂的人类疾病病因中普遍存在的成分,在许多性状的遗传控制起到至关重要的作用。随着高通量测序技术的出现,使得研究人员能够在全基因组范围内检测上位效应,能够更好的揭露出复杂疾病潜在的遗传机理。而在全基因组范围检测上位效应所遭遇到的第一个困难和挑战是计算负担。在本文研究中,提出一种基于混合随机森林框架的预筛选模型,来选择最佳候选集合,然后在候选集合中使用MDR算法来检测上位效应。混合随机森林模型能够筛选出主效应显著的上位效应模型和主效应微弱而组合效应显著的纯上位效应。在相加模型、相乘模型、阈值模型和纯上位模型四种类型的实验中验证了我们的算法,实验结果表明该算法具有一定的实际意义。另外我们提出一种基于梯度提升模型的置换方法,用来检测主效应微弱的纯上位效应。所提出的置换梯度提升模型p GBM,通过移除SNP相互作用对GBM模型分类器的影响,来检测最有可能发生相互作用的SNP组合对。我们采用平均AUC差值来定义相互作用,进而将模型应用到非平衡数据集上。在实验验证中当遗传互质性大于0.01的时候,该算法的检测能力能够达到百分之百,遗传互质性取值小于0.01的时候,其检测能力也远高于p RF算法。同时采用CPU并行计算的思想,提升模型的运算速度,进而缩短计算时间。p GBM算法采用6个CPU并行计算时,要比p RF算法快4.78倍。这种方法表现出很大的潜力,通过检测基因-基因相互作用来研究潜在的遗传结构,有利于揭示复杂的疾病机制。

关键词：全基因关联分析上位效应随机森林梯度提升模型并行计算