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肿瘤归巢穿膜肽介导靶向载药相变纳米粒用于乳腺癌体外超声分子成像与治疗研究

肿瘤归巢穿膜肽介导靶向载药相变纳米粒用于乳腺癌体外超声分子成...

引用

作者：朱蕾蕾重庆医科大学

学位级别：硕士

第一部分肿瘤归巢穿膜肽合成及体外活性研究目的采用固相法人工合成异硫氰酸荧光素(fluorescein isothiocyanate,FITC)标记的新型肿瘤归巢穿膜肽t Ly P-1(CGNKRTR),并于体外检测其肿瘤靶向性及穿膜特性。方法采用Na-芴甲氧羰基(Fmoc)法... 详细信息

第一部分肿瘤归巢穿膜肽合成及体外活性研究目的采用固相法人工合成异硫氰酸荧光素(fluorescein isothiocyanate,FITC)标记的新型肿瘤归巢穿膜肽t Ly P-1(CGNKRTR),并于体外检测其肿瘤靶向性及穿膜特性。方法采用Na-芴甲氧羰基(Fmoc)法固相合成t Ly P-1,并用FITC标记N端。高效液相色谱及质谱仪检测其纯度及分子量;激光共聚焦显微镜及流式细胞仪观察其肿瘤靶向性及穿膜能力;建立三维肿瘤球模型检测其靶向穿膜性;CCK8(cell counting kit-8)评价其细胞毒性。结果合成的FITC-t Ly P-1纯度为99.14%,分子量为1334.7;激光共聚焦显微镜可见FITC-t Ly P-1能靶向聚集到MDA-MB-231细胞膜周围并部分穿膜进入到细胞内,而在HUVEC细胞膜周围未见明显的聚集和穿膜现象;流式细胞仪检测MDA-MB-231细胞内荧光强度值高于HUVEC;FITC-t Ly P-1可穿入MDA-MB-231三维肿瘤球模型内部约120μm;CCK8检测不同浓度的FITC-t Ly P-1对细胞活性没有明显影响(P>0.05)。结论采用固相法成功合成FITC标记的新型肿瘤归巢穿膜肽t Ly P-1,具有乳腺癌MDA-MB-231肿瘤靶向性和穿膜性,能作为一种潜在的肿瘤靶向药物运输载体。第二部分肿瘤归巢穿膜肽介导的靶向载药相变纳米粒制备及体外靶向性、穿膜性研究目的制备一种新型超声分子探针--肿瘤归巢穿膜肽t Ly P-1介导的靶向载10-羟基喜树碱(10-HCPT)的液-气相变型氟碳(PFP)纳米粒(t Ly P-1-10-HCPT-PFP NPs),检测其基本表征,并评价其体外靶向性及穿膜性。方法薄膜水化-声振法制备新型超声分子探针,检测其形态、分布、粒径及表面电位;激光共聚焦显微镜定性观察、流式细胞仪定量分析其体外靶向性和细胞穿膜性;建立三维肿瘤球模型检测纳米粒的靶向穿膜性。结果t Ly P-1-10-HCPT-PFP NPs大小均一、分散性好,粒径为(366.30±11.50)nm,表面电位为(5.70±3.70)m V;激光共聚焦显微镜结果显示t Ly P-1-10-HCPT-PFP NPs可靶向聚集到MDA-MB-231细胞膜周围且部分穿膜进入到细胞质内,而HUVEC细胞膜周围未见明显聚集和穿膜现象;无t Ly P-1肽介导的非靶向载药相变纳米粒(10-HCPT-PFP NPs)在两种细胞周围也未见明显聚集和穿膜现象;流式细胞仪结果显示MDA-MB-231细胞内t Ly P-1-10-HCPT-PFP NPs的荧光强度明显高于其余各组(P三维肿瘤球模型的激光共聚焦显微镜结果显示t Ly P-1-10-HCPT-PFP NPs可穿入MDA-MB-231三维肿瘤球内部约80μm,而10-HCPT-PFP NPs在肿瘤球模型表面未见明显聚集,同时仅见极少量的纳米粒进入到肿瘤球内部,且距离仅约25μm。结论成功制备了肿瘤归巢穿膜肽t Ly P-1介导的靶向载10-羟基喜树碱(10-HCPT)的液-气相变型氟碳(PFP)纳米粒(t Ly P-1-10-HCPT-PFP NPs),其能有效地靶向乳腺癌MDA-MB-231细胞并穿膜进入细胞质内及肿瘤球内部,为后续实验奠定了基础。第三部分肿瘤归巢穿膜肽介导的靶向载药相变纳米粒体外超声成像及靶向治疗研究目的制备一种新型超声分子探针--肿瘤归巢穿膜肽t Ly P-1介导的靶向载10-羟基喜树碱(10-HCPT)的液-气相变型氟碳(PFP)纳米粒(t Ly P-1-10-HCPT-PFP NPs),评价其体外超声成像及对乳腺癌MDA-MB-231细胞的体外治疗效果。方法高效液相色谱仪检测所制备纳米粒10-HCPT的包封率及载药率;加热板加热和低强度聚焦超声仪(low intensity focused ultrasound,LIFU)辐照后观察纳米粒液气相变及体外超声成像效果;流式细胞仪检测纳米粒对MDA-MB-231细胞早晚期凋亡影响,CCK8检测纳米粒对MDA-MB-231细胞毒性作用。结果本实验制备的t Ly P-1-10-HCPT-PFP NPs中10HCPT的包封率为86.04±4.27%,载药率为7.82±0.38%。t Ly P-1-10-HCPT-PFP NPs加热到45℃可致相变,此外一定功率的LIFU辐照后也可致相变并能增强超声成像(P<0.05);t Ly P-1-10-HCPT-PFP NPs联合LIFU辐照后,MDA-MB-231早晚期凋亡率明显增加,细胞毒性也明显增加,且高于其他各组(P<0.05)。结论本实验所制备的t Ly P-1-10-HCPT-PFP NPs在一定功率的LIFU辐照后能增强超声成像,靶向破坏微泡后释放药物可实现更佳的治疗效果。

关键词：肿瘤归巢穿膜肽固相合成三维肿瘤球肿瘤归巢穿膜肽相变纳米粒靶向性穿膜性三维肿瘤球肿瘤归巢穿膜肽相变纳米粒 10-羟基喜树碱低强度聚焦超声超声成像靶向治疗

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