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三维基因组学在畜禽遗传育种中的应用

中国畜牧杂志 2023年第11期59卷 9-15页

作者：陈傲孙东晓韩博中国农业大学动物科学技术学院北京100193

基因组DNA在细胞核中以三维结构高度折叠并浓缩成染色质的方式储存于核内,具有特定的高级空间结构和构象,在此基础上相继发现了染色体疆域、染色体区室、拓扑关联结构域、染色质环等结构。染色质的三维结构对生物体基因的表达调控具有... 详细信息

基因组DNA在细胞核中以三维结构高度折叠并浓缩成染色质的方式储存于核内,具有特定的高级空间结构和构象,在此基础上相继发现了染色体疆域、染色体区室、拓扑关联结构域、染色质环等结构。染色质的三维结构对生物体基因的表达调控具有巨大影响,随着染色质构象捕获技术不断发展和衍生,研究基因组三维空间结构与功能的三维基因组学也逐渐成为近几年生物学研究领域内的一大热点。本文从染色质的三维结构、染色质捕获技术以及三维基因组学在畜禽遗传育种中的应用3个方面进行综述,旨在将三维基因组学内容更好的运用于畜禽遗传育种工作中,为后续相关研究提供参考。

关键词：三维基因组学 Hi-C技术畜禽遗传育种

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Hi-C技术在三维基因组学和疾病致病机理研究中的应用

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遗传 2023年第4期45卷 279-294页

作者：王舜泽江丰朱东丽杨铁林郭燕西安交通大学生命科学与技术学院生物医学信息工程教育部重点实验室生物医学信息与基因组学中心西安710049

三维基因组学在基因组序列、基因结构及其调控元件的基础上对细胞核内的染色质的三维空间结构进行研究。染色体的空间交互作用是基因表达调控的重要因素,随着高通量染色体构象捕获(high-throughput chromosome conformation capture,Hi... 详细信息

三维基因组学在基因组序列、基因结构及其调控元件的基础上对细胞核内的染色质的三维空间结构进行研究。染色体的空间交互作用是基因表达调控的重要因素,随着高通量染色体构象捕获(high-throughput chromosome conformation capture,Hi-C)技术及其衍生技术的出现和快速发展,借助Hi-C技术获取高通量三维基因组学数据,对基因表达调控等生物过程进行研究,已成为揭示细胞深层机制、阐明疾病致病机理的重要手段。本文在介绍三维基因组的发展历程和研究技术的基础上,重点总结了近年来Hi-C技术在多种疾病研究、特别是致病机理阐释方面的应用和成果,为深入理解三维基因组学在构建全局基因调控图谱、挖掘疾病致病机理方面的应用提供参考和借鉴。

关键词： Hi-C 三维基因组学染色质结构基因表达调控

尿毒症患者外周血单个核细胞三维基因组学的初步研究

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尿毒症患者外周血单个核细胞三维基因组学的初步研究

作者：陈敬琪广西师范大学

学位级别：硕士

研究背景:慢性肾小球肾炎（chronic glomerulonephritis,CGN）的病人发病时间不固定,早期症状不明显。患者肾脏中肾小球持续缓慢累积损伤最终发展为尿毒症（Uremic）。三维基因组学（Three-Dimensional Genomics,3D Genomics）是在三维... 详细信息

研究背景:慢性肾小球肾炎（chronic glomerulonephritis,CGN）的病人发病时间不固定,早期症状不明显。患者肾脏中肾小球持续缓慢累积损伤最终发展为尿毒症（Uremic）。三维基因组学（Three-Dimensional Genomics,3D Genomics）是在三维空间结构上对生物过程进行研究,如不同三维结构的基因组序列在基因转录,复制,修复和调控中发挥作用。外周血单个核细胞（Peripheral blood mononuclear cell,PBMC）含有非常多的免疫细胞,常用于人体免疫系统研究。肾小球肾炎患者免疫细胞和正常人免疫细胞存在基因表达差异,但是我们并不了解免疫细胞基因调控变化导致肾小球损伤的过程。为了探讨三维基因组学的变化差异和疾病的关联,我们对肾小球肾炎尿毒症期患者免疫细胞和正常人免疫细胞进行了Hi-C（High-throughput chromosome conformation capture,Hi-C）分析。目的:本研究利用高通量测序方法,以病人的外周血单核细胞作为研究对象,观察三维基因组学的变化。同时探讨外周血单个核细胞在尿毒症中的发病机制和相关通路的影响机制,为进一步研究外周血单个核细胞和疾病发生的分子机理提供重要帮助。方法:本研究的实验组为20例慢性肾小球肾炎尿毒症期患者,对照组为20例经过体检的健康人。首先,通过密度梯度离心法分离实验组和对照组的外周血单个核细胞,进行外周血单个核细胞的甲醛交联。其次,用限制性内切酶把染色质切成不同片段,同时用生物素对这些片段进行标记、标记好后把片段的平末端用连接酶进行连接并纯化连接产物,制备Hi-C样本,并取样进行第一质控点检测。经过末端修复,加接头A,生物素调取,加测序接头以及PCR条件的筛选和扩增。文库扩增产物取样并进行第二质控点的检测,当检测合格时代表这个文库的制备已经完成。构建好标准文库后进行测序分析。结果:（1）构建了两个样本Hi-C标准文库,从血球计数法到琼脂糖凝胶电泳法对样本进行检测,两个样本结果都符合Hi-C建库的要求。（2）患者组和实验对照组分别获得867,096,347对和953,779,734对滤过Reads对数,滤过的序列占原始下机的Reads对数的比例分别为95.43%和96.28%。（3）尿毒症患者组,有效Reads对数为284,574,670;顺式相互作用的Reads对数为107,006,632;顺式相互作用的Reads对数占有效Reads对数的37.60%;反式相互作用的Reads对数为177,568,038;反式相互作用的Reads对数占有效Reads对数的62.40%。正常对照组,有效Reads对数为439,473,459;顺式相互作用的Reads对数为372,249,382;顺式相互作用的Reads对数占有效Reads对数的84.70%;反式相互作用的Reads对数为67,224,077;反式相互作用的Reads对数占有效Reads对数的15.30%。（4）我们把不同的染色体间的作用强度按照Hi-C数据处理的标准进行标准化后得到不同染色体自身的交互矩阵图,发现位置越近的染色体片段交互数值越高。（5）患者组和对照组的作用强度变化的交互数值基本一致,相同染色体交互数值高于和其他染色体的交互数值,1号染色体到22号染色体交互数值逐渐减弱,到X号染色体交互数值又见明显增强。（6）经过统计在23对染色体中,两组细胞大部分A区B区没有明显变化,从A区转换到B区比例最高的是9号染色体比例为7.11%,从B区转换到A区比例最高的是22号染色体比例为7.39%。（7）两组细胞都有一些特有的TAD边界,患者组的TAD边界数为1001,对照组边界数为1166,共同边界数为780。两组免疫细胞的染色体片段TAD边界有差异,但两组细胞中约有70%的TAD边界是相同的。结论:（1）原来Hi-C的动物标本都是癌细胞组织或者常规的细胞标本,本实验直接使用人体外周血标本进行建库。获得人体疾病或者健康的组织器官进行Hi-C建库相对困难,本实验的外周血标本获取相对容易。（2）本实验对Hi-C实验流程中某些步骤的进行改进和进一步优化,样本质量控制合格,成功制备Hi-C分子和构建了标准文库。从外周血提取的单个核细胞建立了一套人体免疫细胞Hi-C的标准操作流程,这可以为以后的外周血Hi-C建库提供借鉴。（3）本次测序绝大多数的交互作用会落到同一染色体同一区域内,极少的交互作用会落到同一染色体其他区域,表明交互作用并不是随机作用。大多数相互作用是同一条染色体的作用,很少发生在不同染色体间相互作用,这表明染色体不是随机分布在细胞核内。（4）较长的染色体趋于靠近并作用较长的染色体,而较小的染色体趋于作用和靠近较小的染色体。（5）患者组和对照组的作用强

关键词：慢性肾小球肾炎尿毒症三维基因组学外周血单个核细胞免疫细胞 Hi-C

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三维基因组学及其应用概述

生物学教学 2021年第10期46卷 4-6页

作者：邱格格林胜男黄浩福建师范大学生命科学学院福州350117

基因组携带着生命体完整的遗传信息。人类基因组计划和DNA元件百科全书计划分别在一维和二维水平上研究了基因组序列、基因组结构及其调控组件。但是,对于基因组信息调控基因在特定时空中表达仍然知之甚少。基因组测序技术的发展催生了... 详细信息

基因组携带着生命体完整的遗传信息。人类基因组计划和DNA元件百科全书计划分别在一维和二维水平上研究了基因组序列、基因组结构及其调控组件。但是,对于基因组信息调控基因在特定时空中表达仍然知之甚少。基因组测序技术的发展催生了一门新兴学科——三维基因组学。本文就三维基因组学的诞生和发展、研究内容和技术以及应用前景进行综述。

关键词：基因组三维基因组学染色质构象捕获技术

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三维基因组学在畜禽遗传育种中的应用研究

养禽与禽病防治 2024年第12期 14-19页

作者：常成白雪张慧东北农业大学动物科学技术学院哈尔滨150001 农业农村部鸡遗传育种重点实验室哈尔滨150001 黑龙江省普通高等学校动物遗传育种与繁殖重点实验室哈尔滨150001

真核生物细胞核中DNA与核小体高度缠绕折叠后浓缩成染色质,染色质结构由大到小又可划分为染色质疆域、染色质区室、拓扑关联结构域与染色质环,其精细程度也逐级增加。染色质的三维结构对于基因的表达调控具有重要影响。畜禽育种工作可... 详细信息

真核生物细胞核中DNA与核小体高度缠绕折叠后浓缩成染色质,染色质结构由大到小又可划分为染色质疆域、染色质区室、拓扑关联结构域与染色质环,其精细程度也逐级增加。染色质的三维结构对于基因的表达调控具有重要影响。畜禽育种工作可以直接影响到畜禽经济性状、抗病性状以及产品质量,对畜牧业发展有深远影响。从三维基因组学角度来解析畜禽重要经济性状形成原因,并对主效基因加以利用是改善畜禽经济性状的有效手段。本文从染色质的三维结构、染色质捕获技术以及三维基因组学在畜禽遗传育种中的应用3个方面进行探究,旨在更好地将三维基因组学应用于畜禽遗传育种工作中。

关键词：三维基因组学染色质空间结构畜禽遗传育种

三维基因组学联合转录组学在21三体综合征发病机制中的应用

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三维基因组学联合转录组学在21三体综合征发病机制中的应用

作者：周天树湖北医药学院

学位级别：硕士

背景:21三体综合征,又称为唐氏综合征(Down's syndrome,DS)和“先天愚型”,发病率约为1/700,其临床症状包括不同程度的智力发育障碍(这种智力障碍随着年龄的增长越发明显)和特殊面容及身心畸形:表情呆滞、鼻梁扁平、眼距过宽、眼裂小且... 详细信息

背景:21三体综合征,又称为唐氏综合征(Down's syndrome,DS)和“先天愚型”,发病率约为1/700,其临床症状包括不同程度的智力发育障碍(这种智力障碍随着年龄的增长越发明显)和特殊面容及身心畸形:表情呆滞、鼻梁扁平、眼距过宽、眼裂小且外眦上斜、内眦赘皮、舌大外翻,通贯掌,头围偏小,形圆,前囟大且关闭延迟,颈短而宽等。其发病是由于21号染色体三体性所导致,由于21号染色体的增加可能导致染色体空间构象的改变从而导致基因表达调控的变化而出现一系列临床症状,目前其发病机制仍然不清,可能与发展不平衡,基因剂量效应,二次打击,表观遗传学等有关,是目前为止最常见的严重出生缺陷病之一,给患者家庭及整个社会造成了难以估计的不良影响,但尚无有效的治疗方案。近年来,随着Hi-C技术在三维基因组学中的应用以及转录组学的相关发展,人们对呼吸、泌尿、消化等系统相关疾病的认识越来越深刻,但能否用来探究DS的相关发病机制尚不完全清楚。目的:将三维基因组学DLO Hi-C(Digestion-ligation-only Hi-C,DLO Hi-C)技术运用到21三体发病机制研究中,从不同的空间构象结合各结构单元之间的联系等方面,探究染色质三维空间构象的改变在转录调控元件与基因间的互作关系中的作用,利用转录组学对21-三体引产胎儿与正常引产胎儿间脑进行全方位转录组测序,联合三维基因组学和转录组学通过在分子生物学水平和细胞水平比较21三体胎儿与正常胎儿在各组织中DNA调控元件及细胞生理学水平的差异,进而探索21三体的各个结构单元在介导转录调控元件以及它们在基因间的互作关系中起着何种重要的作用,从而为21三体的发病机制提供理论依据和数据支持。方法:(1)收集整理我院及外院引产的21三体胎儿及正常胎儿样本,通过DLO Hi-C技术分析染色体三维结构的信息,解析21三体与正常对照组空间染色体内部相互作用;(2)构建21三体父母本单倍型Hi-C结构,分析引产的21三体胎儿的单倍型Hi-C结构与父母本单倍型Hi-C结构的差异,包括染色质环(chromatin loop)和拓扑关联结构域(Topological associated domain,TAD)差异,解析这些差异对唐氏综合征性状的影响,并分析单倍体Hi-C相似度与单倍体拷贝数变异(Copy number variation,CNV)相似度、特异性单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism,SNP)密度以及与基因表达相关性之间的联系;(3)通过多重单倍体组学分析研究一维基因组变异对三维染色质构象及相关基因表达的影响;(4)通过RNA测序(RNA sequencing,RNA-seq)研究正常对照及21三体不同脑区及组织的转录组学,寻找差异表达基因,通过GO Term和KEGG分析寻找明显变化的信号通路。结果:(1)21三体相比较于正常对照组,虽然在染色质相互作用频率上相似性较高,但在相互作用矩阵相关性方面,两者存在明显差异,且21三体第21号染色体(H uman chromosome 21,HSA21)内染色质间相互作用发生了显著的变化,意味着三维构象也发生了大规模改变;(2)单倍体Hi-C分析显示,高比例的交互事件发生在单倍体内,且HSA21的母体单倍体互作次数明显高于父本;在三体与正常对照之间,动态区域相比于保守区域,TAD区域、A/B区室、loop环的单倍体Hi-C相似性发生了明显的改变;单倍体Hi-C相似度与单倍体CNV相似度存在较强的线性关系,单倍体Hi-C相似度较高的保守区特异性SNP密度较低,低单倍体Hi-C相似的基因表达更显著;(3)基因组空间结构的主要组成成分(TAD区域、A/B区室、loop环)显著富集于异常CNV和高SNP密度区,测序数据表明,异常CNV和高SNP密度区主要发生在HSA21中;(4)三体与正常对照组进行基因组空间构象、结构单元及RNA转录组的对比表明,HSA21中大多数差异表达基因(Differential gene expression,DGE)均是DS相关基因,钙调神经磷酸酶1(Regulator of calcineurin 1,RCAN1)位于唐氏综合征关键区域(Down syndrome critical region,DSCR),与正常对照相比显示RCAN1的Hi-C结果发生明显改变。结论:(1)三体与正常对照组空间染色体内部相互作用的变化,说明三体染色质三维空间结构的变化影响着随后基因表达及相关的表型;(2)在三体与正常对照之间的三维结构单元的单倍体Hi-C分析改变,说明含有单倍体差异的基因组区域更容易发生染色质结构的改变,从而影响唐氏综合征的相关性状:单倍体Hi-C相似度与单倍体CNV相似度、特异性SNP密度以及与

关键词： 21三体综合征三维基因组学转录组学酶切酶连Hi-C RNA测序

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三维基因组数据分析方法进展

生物化学与生物物理进展 2018年第11期45卷 1093-1105页

作者：张祥林方欢汪小我清华大学自动化系合成与系统生物学研究中心生物信息学教育部重点实验室北京信息科学与技术国家研究中心生物信息学研究部北京100084

对染色质三维结构的探究逐渐成为了解基因组功能与基因调控关系的必要手段.近年来,随着高通量染色体构象捕获(Hi-C)等技术的发展和高通量测序成本的降低,全基因组交互作用的数据量快速增长,交互作用图谱分辨率不断提高.这给三维基因组... 详细信息

对染色质三维结构的探究逐渐成为了解基因组功能与基因调控关系的必要手段.近年来,随着高通量染色体构象捕获(Hi-C)等技术的发展和高通量测序成本的降低,全基因组交互作用的数据量快速增长,交互作用图谱分辨率不断提高.这给三维基因组学发展带来机遇的同时,也给计算建模带来了挑战.当前,三维基因组数据的分析方法覆盖面广,包括了数据前期处理、标准化、可视化、特征提取、三维建模等环节,但是如何从中选择高效、准确的方法却成为制约研究者们开展研究的一项关键因素.本文根据这些方法的适用场景、原理及特点进行系统地归纳,并重点关注了针对新技术或新需求的分析方法,以期促进这一领域中信息学方法的应用和开发,助力三维基因组学的研究.

关键词： Hi-C 三维基因组学基因组结构生物信息学

基于Hi-C技术哺乳动物三维基因组研究进展

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遗传 2019年第3期41卷 215-233页

作者：宁椿游何梦楠唐茜子朱庆李明洲李地艳四川农业大学动物科技学院动物遗传育种研究所成都611130

基因组DNA在细胞核中并不是呈线性的一字排列,而是以三维结构高度折叠并浓缩成染色质的方式储存于核内,具有特定的高级空间结构和构象。高通量染色体构象捕获(high-througnput chromosome conformationcapture, Hi-C)技术于2009年首次... 详细信息

基因组DNA在细胞核中并不是呈线性的一字排列,而是以三维结构高度折叠并浓缩成染色质的方式储存于核内,具有特定的高级空间结构和构象。高通量染色体构象捕获(high-througnput chromosome conformationcapture, Hi-C)技术于2009年首次被提出,目前已得到大规模运用,使得人们对于三维基因组学有了更深刻的认识。研究表明,哺乳动物基因组三维层级结构单元由大到小依次为染色体疆域(chromosome territory, CT)、染色质区室(chromatin compartment A/B)、拓扑关联结构域(topological associated domain, TAD)和染色质环(chromatin loop),这些层级结构单元在基因转录和表达调控过程中发挥着重要作用。本文基于Hi-C技术从染色质的三维层级结构划分、构象单元作用以及三维基因组在发育、疾病等方面的应用进行阐述,旨在为更深入地了解哺乳动物三维基因组学研究提供参考。

关键词：三维基因组学染色质空间构象 Hi-C技术基因表达调控

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影响染色体三维结构的主要因素及其研究进展

中国科学：生命科学 2020年第5期50卷 465-483页

作者：樊逸仙杭晓弈何西淼华中科技大学同济医学院基础医学院生理学系武汉430030 华中科技大学同济医学院基础医学院基因组与蛋白质组研究中心武汉430030

染色体的三维结构与基因表达的精准调控密切相关,染色体空间结构的改变也常会影响细胞中多种生物学活动的有序进行.近年来,染色质空间构象捕获技术和测序技术的发展,使得三维基因组学的研究取得一系列进展.科学家们发现,染色质逐级折叠... 详细信息

染色体的三维结构与基因表达的精准调控密切相关,染色体空间结构的改变也常会影响细胞中多种生物学活动的有序进行.近年来,染色质空间构象捕获技术和测序技术的发展,使得三维基因组学的研究取得一系列进展.科学家们发现,染色质逐级折叠压缩,具有严密的层级结构,而影响染色质三维结构的因素则涉及DNA序列和蛋白复合体等多个方面.本文综述了影响三维基因组结构的主要因素,包括一维基因组层面上的DNA序列及其共价修饰、与基因结构以及顺式调控元件相互作用的蛋白复合体、核小体排布与组蛋白修饰以及在有丝分裂和染色体多倍化等过程中特有的三维结构变化等多个方面.通过总结这些因素如何影响染色体的三维结构以及相关的研究现状,揭示了染色体三维结构研究的重要作用.本文还简要总结了三维基因组学研究所面临的主要问题,并据此展望该领域将来的主要研究方向和可能的应用前景.

关键词：三维基因组学染色质空间结构基因转录调控表观修饰有丝分裂