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三级胺氧化物-药物键合物的结构优化以实现肿瘤主动渗透的研究

三级胺氧化物-药物键合物的结构优化以实现肿瘤主动渗透的研究

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作者：袁桂萍浙江大学

学位级别：硕士

利用细胞内在的转胞运作用(即内吞-胞内转运-外排)来跨细胞递送纳米药物,以绕开肿瘤组织致密的细胞外基质,是一种能克服实体瘤渗透屏障和实现肿瘤深层渗透的有效手段。通常纳米药物需部分滞留在肿瘤细胞内发挥药效,同时部分经转胞运作... 详细信息

利用细胞内在的转胞运作用(即内吞-胞内转运-外排)来跨细胞递送纳米药物,以绕开肿瘤组织致密的细胞外基质,是一种能克服实体瘤渗透屏障和实现肿瘤深层渗透的有效手段。通常纳米药物需部分滞留在肿瘤细胞内发挥药效,同时部分经转胞运作用进行肿瘤渗透,以获得药物释放和肿瘤渗透之间的协调,使肿瘤治疗效果达到最佳。但是,目前纳米药物的胞内截留、外排调控及相关行为机制与载体构效关系尚不明确。本课题组前期研究发现,聚三级胺氧化物能够快速触发转胞运作用实现肿瘤渗透。为此,本论文提出通过调节聚三级胺氧化物的结构来改变载体亚细胞分布从而调控载体胞内截留和外排的策略,以获得兼顾胞内释药和肿瘤渗透的纳米药物。本论文的第一部分探讨了聚三级胺氧化物载体的亲疏水比例和三级胺氧化物(TAO)基团含量对转胞运作用的影响,筛选出能部分被运送至溶酶体进行药物释放,部分被转运至高尔基体外排以触发转胞运作用的药物-键合物,并对其体内外生物学行为进行评价。首先,本文利用N-羧酸环内酸酐(NCA)开环聚合制备得到生物相容性良好的聚谷氨酸(PGA),并将紫杉醇(PTX)通过组织蛋白酶B(分布于溶酶体)响应的多肽连接子GFLG以不同比例键合到聚谷氨酸侧基,其余谷氨酸侧基用TAO基团进行修饰,制备得到系列不同PTX含量的聚三级胺氧化谷氨酸键合紫杉醇键合物(OPGAx-PTXy)。随着PTX含量(疏水比例)的增加,药物-键合物能更快被细胞摄取,且其在溶酶体和高尔基体中的分布也随之增加。随后,本文合成了亲疏水比例为10:1但TAO含量不同的系列药物-键合物OxPGA-PTX,来探究TAO基团含量对药物-键合物细胞生物学行为的影响。随着TAO基团含量的增加,OxPGA-PTX的细胞内吞速率以及在高尔基体和溶酶体中的分布也随之增加。这种差异化细胞内吞行为和亚细胞分布使得亲疏水比例和TAO含量也能影响药物-键合物的外排动力学、跨细胞传递以及肿瘤渗透能力。由此,本文筛选出最为符合预期的OPGA-PTX(OPPX,亲疏水比例为10:1,TAO基团含量为100%),并对其血液循环性能、组织分布、肿瘤渗透能力以及抗肿瘤活性等生物学性质进行了系统研究。本项工作提出了通过调节药物-键合物的亲疏水比例和TAO基团含量以实现调控药物-键合物的入胞速率、亚细胞分布及转胞运能力的策略,并筛选得到了能平衡胞内释药与转运以及具有快速肿瘤渗透和良好抑瘤活性的紫杉醇键合物。无载体纳米药物具有结构明确、载药量高和组装重现性好等优势,但其肿瘤渗透能力通常较差且缺乏细胞器靶向性。为此,本论文的第二部分构建了基于TAO基团的无载体纳米药物,以实现药物的肿瘤主动渗透和线粒体靶向。本文将溶解性较差的喜树碱(CPT)通过硫醚键连接子键合TAO基团,合成得到无载体纳米前药CPT-S-NO。CPT-S-NO在水溶液中能自组装形成水化直径约为100 nm的纳米颗粒;CPT-S-NO具有血液长循环性能,能实现肿瘤主动渗透和线粒体靶向;在肿瘤组织上调的活性氧自由基水平的作用下,CPT-S-NO能快速释放出CPT,诱导细胞凋亡;CPT-S-NO具有良好的抗肿瘤活性,能延缓MDA-MB-231皮下移植瘤和高转移恶性4T1肿瘤的生长。本研究为主动渗透型无载体纳米药物的设计提供了研究基础。

关键词：纳米药物输送转胞运作用肿瘤主动渗透细胞器靶向三级胺氧化物无载体纳米药物

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海藻酸钠及其复合纳米凝胶用于胰岛素口服给药的研究

海藻酸钠及其复合纳米凝胶用于胰岛素口服给药的研究

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作者：陆弘睿浙江大学

学位级别：硕士

糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病,主要由胰岛β细胞功能减退和胰岛素抵抗引起,主要表现为持续性高血糖。根据病因和发病机制的不同,糖尿病可分为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、妊娠糖尿病等多种类型。近年来,随着生活水平的提高和生活方式... 详细信息

糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病,主要由胰岛β细胞功能减退和胰岛素抵抗引起,主要表现为持续性高血糖。根据病因和发病机制的不同,糖尿病可分为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、妊娠糖尿病等多种类型。近年来,随着生活水平的提高和生活方式的变化,全球糖尿病患者数量急剧增加,成为全球公共卫生问题之一。胰岛素是治疗糖尿病的主要药物,传统上通过皮下注射给药。然而,长期的皮下注射不仅给患者带来痛苦,还可能出现注射部位的皮肤反应。因此,开发新的给药途径以提高患者的依从性和改善生活质量具有重要意义。口服给药因其使用方便、侵入性低等优点成为理想的替代方案。然而,胰岛素作为一种大分子蛋白质药物,其口服给药面临着许多挑战,包括胃酸和肠道酶的降解、胃肠道黏膜的吸收障碍等。为了克服这些挑战,研究人员探索了多种策略,其中使用生物相容性良好的纳米载体进行口服给药是一种有效的方法。纳米载体可以保护胰岛素不被胃酸和酶降解,并通过特定的转运机制促进其通过胃肠道黏膜。海藻酸钠(SA)是一种天然多糖,具有良好的生物相容性和凝胶形成能力,可作为理想的纳米载体材料。同时,我们前期研究发现,口服三级胺氮氧化物聚合物能够高效渗透肠黏膜获得高生物利用度。因此,本论文研究了基于海藻酸钠及三级胺氮氧化物聚合物的复合纳米凝胶,用于胰岛素的口服给药。本文首先通过静电作用构建了 SA/胰岛素纳米凝胶,合成聚甲基丙烯酸-2-(N-氧化-N,N-二乙基胺基)乙酯(OPDEA),经自组装制备了 OPDEA/SA/胰岛素复合纳米凝胶。用DLS测量了 SA/胰岛素纳米凝胶和SA/OPDEA/胰岛素复合纳米凝胶的粒径及电势,发现SA/胰岛素纳米凝胶的粒径为855.8 nm,电势为-65.9 mV,而SA/OPDEA/胰岛素复合纳米凝胶的粒径为623.5 nm,电势为-43.8 mV。通过TEM观察发现SA/胰岛素纳米凝胶以及SA/OPDEA/胰岛素复合纳米凝胶都呈现出纤维网状的结构,并实现了胰岛素的包封,而后者的结构更为致密,胰岛素的分布也更为均匀。在小鼠模型上,发现这些纳米凝胶能够有效延长胰岛素在体内的保留时间。体外细胞摄取实验表明,SA能够有效促进细胞摄取,且药物的浓度也对细胞摄取有着重大影响,浓度越高,细胞摄取越多。对小鼠消化道的切片进行荧光成像发现,SA纳米凝胶与SA/OPDEA复合纳米凝胶能够保护胰岛素顺利通过胃部进入到肠道之中,并在肠道中逐渐释放胰岛素,随后被肠道上皮细胞内吞吸收。降血糖效果的研究发现,SA/胰岛素纳米凝胶和SA/OPDEA/胰岛素复合纳米凝胶展现出了显著的降糖效果。最后,对两种纳米凝胶的长期毒性实验以及细胞毒性实验的研究发现SA/胰岛素纳米凝胶以及SA/OPDEA/胰岛素复合纳米凝胶具有良好的生物相容性,无毒、无副作用。虽然SA/OPDEA/胰岛素复合纳米凝胶相较之SA/胰岛素纳米凝胶在药物吸收和药效方面并未体现出显著优势,但为口服递送蛋白药物提供一种新的思路。未来,我们将进一步优化该纳米凝胶的制备工艺和给药方案,以期实现更高的生物利用度和更好的治疗效果,为糖尿病患者提供更加便捷、有效的治疗选择。

关键词：糖尿病海藻酸钠纳米载体三级胺氧化物口服胰岛素

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