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血管紧张素转换酶2激动剂三氮脒减轻小鼠肢体缺血再灌注引发的肺损伤

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生理学报 2018年第2期70卷 175-183页

作者：李树民王枭鹰刘帆杨秀红华北理工大学基础医学院生理学系河北省慢性疾病重点实验室唐山市慢性病临床基础研究重点实验室唐山063210

本文旨在探讨血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)激动剂三氮脒(diminazene aceturate,DIZE)对小鼠肢体缺血再灌注(limb ischemia-reperfusion,LIR)引发的急性肺损伤(acute lung injury,ALI)的作用。雄性8周龄野生型和人ACE2(hACE2)转基因ICR小鼠随机分为:野生对照组(W组)、野生模型组(WL组)、野生模型DIZE干预组(WLD组)、hACE2转基因对照组(T组)、hACE2转基因模型组(TL组)和hACE2转基因模型DIZE干预组(TLD组),每组6只。采用常规止血带套扎双侧后肢的方法复制小鼠LIR模型。各DIZE干预组在LIR前预先腹腔注射DIZE(15 mg/kg),持续4周。LIR结束时,计算肺组织脏器系数和湿干质量比(wet/dry weight ratio,W/D);计数肺泡灌洗液细胞并检测蛋白浓度;HE染色后观察肺组织形态变化并进行病理损伤评分;用ELISA法测定肺组织中血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)和Ang(1-7)水平;用Western blot检测肺组织血管紧张素Ⅱ受体1(angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1)和Mas受体蛋白表达变化。结果显示:(1)WL和TL组小鼠均有明显的肺损伤,TL组小鼠肺损伤轻于WL组,而DIZE可减轻WL和TL组小鼠肺损伤。(2)WL组小鼠肺组织Ang Ⅱ水平升高,Ang(1-7)水平降低,TL组小鼠这两种蛋白没有明显变化,而DIZE可降低WL和TL组Ang Ⅱ水平,升高WL组Ang(1-7)水平。(3)WL和TL组小鼠肺组织AT1和Mas受体蛋白表达升高,而DIZE可逆转WL和TL组AT1蛋白表达的变化,并进一步上调这两组Mas受体蛋白表达。以上结果提示,DIZE可能通过调控局部肺组织ACE2-Ang(1-7)-Mas轴改善肾素-血管紧张素系统稳态失衡,减轻LIR所致小鼠ALI,从而发挥保护作用。

关键词：缺血再灌注肺损伤肾素-血管紧张素系统血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶2 三氮脒

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三氮脒减轻内毒素诱导性小鼠葡萄膜炎的研究

第三军医大学学报 2013年第20期35卷 2195-2198页

作者：邱一果杨红霞杨培增雷博重庆医科大学附属第一医院眼科眼科学重庆市重点实验室重庆市眼科研究所重庆400016

目的探讨三氮脒(diminazene aceturate,DIZE)是否能减轻内毒素诱导性小鼠葡萄膜炎。方法连续给予一般情况良好、体质量16～20 g的雌性BALB/c小鼠腹腔内注射DIZE(60 mg/kg)2 d后,将125 ng脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)注射入小鼠玻璃... 详细信息

目的探讨三氮脒(diminazene aceturate,DIZE)是否能减轻内毒素诱导性小鼠葡萄膜炎。方法连续给予一般情况良好、体质量16～20 g的雌性BALB/c小鼠腹腔内注射DIZE(60 mg/kg)2 d后,将125 ng脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)注射入小鼠玻璃体内建立内毒素诱导性葡萄膜炎模型。分别于注射LPS后12、24 h观察小鼠眼前房炎症情况并进行临床评分。第24小时摘除眼球,石蜡切片HE染色观察小鼠眼部形态学变化。用Real-time PCR检测小鼠眼内炎症细胞因子表达。结果在注射LPS 12 h后DIZE对眼前房炎症出现明显的保护作用。24 h时DIZE+LPS组的临床评分[(1.75±0.96)分]明显低于生理盐水+LPS组[(4.00±1.22)分](P<0.01);HE染色结果显示DIZE+LPS组小鼠玻璃体内渗出的炎症细胞数明显少于生理盐水+LPS组,但各组小鼠视网膜结构和层次无明显改变。DIZE+LPS组的小鼠眼内细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)、TNF-α、单核细胞趋化蛋白(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、IL-6的mRNA水平明显低于生理盐水+LPS组(P<0.01)。结论 DIZE在LPS引起的内毒素诱导性小鼠葡萄膜炎的眼部炎症中起保护作用,有望成为一种治疗葡萄膜炎的新药。

关键词：三氮脒小鼠内毒素诱导性葡萄膜炎细胞因子炎症

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三氮脒在猪血浆的药物-蛋白结合研究

华南农业大学学报 2014年第2期35卷 24-27页

作者：李博赵吉祥陈杖榴路文华韩可可徐维陈红华南农业大学兽医学院/国家兽药残留基准实验室广东广州510642

[目的]研究三氮脒临床用药的有效性和安全性，测定猪血浆的药物-蛋白结合率．[方法]血浆样品以超滤法分离游离型的药物．以高效液相色谱-紫外法测定药物含量，计算出三氮脒-血浆蛋白结合率．6头猪交叉分别按体质量肌内注射7和14 mg/kg... 详细信息

[目的]研究三氮脒临床用药的有效性和安全性，测定猪血浆的药物-蛋白结合率．[方法]血浆样品以超滤法分离游离型的药物．以高效液相色谱-紫外法测定药物含量，计算出三氮脒-血浆蛋白结合率．6头猪交叉分别按体质量肌内注射7和14 mg/kg三氮脒注射液，在给药后3、5、15、60 min测定体内三氮脒-血浆蛋白结合率．[结果和结论]体外测定的三氮脒-血浆药物蛋白结合率为74.68％～95.90％．猪给药后体内的药物蛋白结合率为84.11％～89.69％（7 mg/kg剂量组）、82.96％～88.65％（14 mg/kg剂量组），随着剂量增加可能出现饱和现象．在设计三氮脒应用于猪的给药方案时应充分考虑这一因素．

关键词：三氮脒药物-蛋白结合猪血浆

固相萃取-高效液相色谱法同时测定牛组织中三氮脒和氯化氮氨菲啶残留

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色谱 2017年第9期35卷 995-1002页

作者：周雨卉曾振灵余静贤刘戎潘丽花钟秋玉陈红华南农业大学兽医学院国家兽药残留基准实验室广东广州510642

建立了固相萃取-高效液相色谱同时检测牛组织中三氮脒(DIM)和氯化氮氨菲啶(ISM)残留的分析方法。针对不同的组织样品采用不同比例的水-乙腈溶液提取药物,结合Oasis WCX固相萃取小柱净化富集。采用Spherisorb CN柱(250 mm×4.6 mm,5μm)... 详细信息

建立了固相萃取-高效液相色谱同时检测牛组织中三氮脒(DIM)和氯化氮氨菲啶(ISM)残留的分析方法。针对不同的组织样品采用不同比例的水-乙腈溶液提取药物,结合Oasis WCX固相萃取小柱净化富集。采用Spherisorb CN柱(250 mm×4.6 mm,5μm)对药物进行分离,以乙腈和0.05 mol/L甲酸铵溶液(pH 2.4)为流动相,梯度洗脱,紫外检测波长为380 nm。牛组织中DIM和ISM的检出限(S/N≥3)为0.01 mg/kg,定量限(S/N≥10)为0.025 mg/kg。牛组织中DIM和ISM在各自的线性范围内线性关系良好(r≥0.999 3)。DIM和ISM在低、中、高添加水平下的回收率为82.2%~97.6%,日内精密度和日间精密度分别为0.3%~5.2%(n=5)和1.3%~5.2%(n=15)。结果表明,建立的方法重复性好,灵敏度高,操作简便,适用于牛组织中DIM和ISM的残留检测。

关键词：高效液相色谱固相萃取多残留检测三氮脒氯化氮氨菲啶牛组织

三氮脒药物治疗对吉氏巴贝斯虫线粒体Cyt b基因的影响调查

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畜牧与兽医 2022年第4期54卷 118-123页

作者：冯笑笑武娴蔺焕然姚大伟南京农业大学动物医学院江苏南京210095 信阳农林学院牧医工程学院河南信阳464000

旨在检测患病犬经三氮脒治疗后,吉氏巴贝斯虫线粒体细胞色素b(Cyt b)是否存在基因突变。调查了2010至2020年犬巴贝斯虫病的流行情况,收集了11份自然感染吉氏巴贝斯虫且接受三氮脒治疗的患犬血液样品,采用蛋白酶K消化,苯酚提取法提取血... 详细信息

旨在检测患病犬经三氮脒治疗后,吉氏巴贝斯虫线粒体细胞色素b(Cyt b)是否存在基因突变。调查了2010至2020年犬巴贝斯虫病的流行情况,收集了11份自然感染吉氏巴贝斯虫且接受三氮脒治疗的患犬血液样品,采用蛋白酶K消化,苯酚提取法提取血液中基因组DNA,设计引物,通过PCR扩增吉氏巴贝斯虫Cyt b基因片段并进行测序分析。调查发现,自2010年以来,通过三氮脒治疗的吉氏巴贝斯虫病的疗程逐渐延长,复发率也逐渐增加。在11份血样中,吉氏巴贝斯虫的Cyt b基因彼此之间相似性高达99.65%~100%,与日本分离株也有较高的同源性(99.18%~99.54%)。在Cyt b基因nt363基因位点上没有发现基因突变。这些结果说明虽然吉氏巴贝斯虫对三氮脒逐渐产生耐药,但三氮脒对吉氏巴贝斯虫Cyt b基因并不产生影响。

关键词：吉氏巴贝虫线粒体细胞色素b 三氮脒耐药性

三氮脒与含苯磺酰胺结构单元的新型三氮脒衍生物对小鼠急性毒性试验

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中国兽医杂志 2018年第11期54卷 97-101页

作者：马维武李学强周学章宁夏大学西部特色生物资源保护与利用教育部重点实验室宁夏银川750021 宁夏大学化学化工学院宁夏银川750021

为了比较三氮脒及含苯磺酰胺结构单元的新型三氮脒衍生物在不同给药方式下对小鼠的毒性,以评估两种药物的安全性,根据改良寇氏法测定三氮脒及三氮脒衍生物在不同给药方式下对小鼠的半数致死量(LD_(50))及95%的可信限,给药方式分为腹腔... 详细信息

为了比较三氮脒及含苯磺酰胺结构单元的新型三氮脒衍生物在不同给药方式下对小鼠的毒性,以评估两种药物的安全性,根据改良寇氏法测定三氮脒及三氮脒衍生物在不同给药方式下对小鼠的半数致死量(LD_(50))及95%的可信限,给药方式分为腹腔注射和皮下注射两种。试验结果显示,腹腔注射时三氮脒和新型衍生物的LD_(50)分别为235.0 mg/kg、251.8 mg/kg,95%可信限为157.0～351.7 mg/kg、168.6～376.0 mg/kg;皮下注射时三氮脒的LD_(50)为257.6 mg/kg,95%可信限为171.2～387.8 mg/kg,新型衍生物的LD_(50)>500.0 mg/kg。以上试验结果表明,新合成的衍生物其毒性和三氮脒相比,仅皮下注射时LD_(50)显著降低。对含苯磺酰胺结构单元的新型三氮脒衍生物的研发将具有重要的意义。

关键词：三氮脒衍生物半数致死量毒性反应

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三氮脒药理作用及其机制研究进展

黑龙江畜牧兽医 2018年第15期 69-72页

作者：张超毕海林肖裕章袁启峰唐建华重庆方通动物药业有限公司

三氮脒（diminazene aceturate）从开发到上市已经超过60年,直到今天人们仍然使用它来治疗牛、马、犬、猫以及人的寄生虫病,如锥虫病、巴贝斯虫病、非洲昏睡病、肉芽肿性阿米巴脑炎等。由于其具有血管紧张素转换酶的活性,可以预防或治... 详细信息

三氮脒（diminazene aceturate）从开发到上市已经超过60年,直到今天人们仍然使用它来治疗牛、马、犬、猫以及人的寄生虫病,如锥虫病、巴贝斯虫病、非洲昏睡病、肉芽肿性阿米巴脑炎等。由于其具有血管紧张素转换酶的活性,可以预防或治疗青光眼、胃溃疡、高血压等疾病,也有人正在进行免疫相关和酸敏感离子通道等作用的研究。

关键词：三氮脒 ACE 利什曼原虫巴贝斯虫病锥虫病药理作用

三氮脒及衍生物干预LPS诱导奶牛乳腺上皮细胞炎性损伤的分子机制

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三氮脒及衍生物干预LPS诱导奶牛乳腺上皮细胞炎性损伤的分子机制

作者：张想军宁夏大学

学位级别：硕士

三氮脒(DA)作为一种治疗家畜寄生虫病的药物,由于其疗效确实已在临床上使用60余年。近年来的研究表明,它还有抗菌、抗炎、激活血管紧张素转换酶2(ACE2)和免疫调节等新用途,对青光眼、葡萄膜炎和某些自身免疫病(类风湿性关节炎和炎症性肠... 详细信息

三氮脒(DA)作为一种治疗家畜寄生虫病的药物,由于其疗效确实已在临床上使用60余年。近年来的研究表明,它还有抗菌、抗炎、激活血管紧张素转换酶2(ACE2)和免疫调节等新用途,对青光眼、葡萄膜炎和某些自身免疫病(类风湿性关节炎和炎症性肠炎)均有很好的治疗效果。但该药存在毒副作用大、用药范围窄和半衰期短等缺陷。而对老药的结构进行改造和发现其新用途是开发新药的一种有效手段。因此,本研究对DA母核进行结构改造与衍生化研究获得了衍生物DAD3,并对衍生物DAD3和DA干预脂多糖(LPS)诱导奶牛乳腺上皮细胞(BMECs)炎性损伤的作用及分子机制进行研究,为揭示DA和衍生物DAD3对LPS诱导BMECs炎症反应的抗炎机制奠定基础,为DA的老药新用提供理论依据,为研发以DA为母核的新型药物奠定基础。本研究采用现代生物化学技术,根据DA的分子结构特点与药物活性关系(构效关系),通过添加磺酰胺类活性基团对DA母核进行结构改造与衍生化研究合成了衍生物DAD3。利用体外培养的BMECs,研究了 DA和衍生物DAD3对BMECs的细胞毒性,DA和衍生物DAD3对LPS诱导BMECs炎症反应的抗炎作用,以及DA和衍生物DAD3干预LPS诱导BMECs炎性损伤的分子机制。实验发现,DA浓度小于30 μg/mL,衍生物DAD3浓度小于20 μg/mL时,能促进BMECs增殖,对BMECs毒性较小;DA最适作用浓度为20μg/mL,衍生物DAD3最适作用浓度为15 μg/mL,最适作用时间均为24 h时;在所选浓度范围内DA(20μg/mL)和衍生物DAD3(15μg/mL)均能显著抑制LPS诱导的BMECs中促炎细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α的mRNA表达(P<0.05),线粒体和细胞内ROS的产生。ACE2在BMECs中有表达,且定位于胞膜和胞浆;随着LPS浓度的升高,ACE2蛋白和MasR mRNA表达量先增加后减少,ACE、AT1R mRNA和AngⅡ蛋白表达量增加,Ang 1-7蛋白表达量减少;Spearman相关性分析显示,TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、ACE、AngⅡ和AT1R的表达与LPS浓度升高呈显著正相关,ACE2、Ang1-7和MasR的表达与LPS浓度升高呈负相关。DA和衍生物DAD3均能激活ACE2,显著上调ACE2和Ang-(1-7)蛋白的表达(P<0.05),显著下调AngⅡ蛋白和AT1R mRNA的表达(P<0.05);但沉默ACE2和加入A779后,DA和衍生物DAD3对ACE2的激动作用消失,ACE2mRNA和Ang-(1-7)蛋白的表达量显著减少(P<0.05),AngⅡ蛋白和AT1R mRNA的表达量显著增加(P<0.05)。DA和衍生物DAD3对LPS诱导的BMECs中TLR2和TLR4蛋白的表达无显著影响,但能显著抑制JNK、ERK和IκB-α蛋白的磷酸化(P<0.05),当沉默ACE2和加入A779后,促炎细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8 和 TNF-α 的表达水平显著降低(P<0.05),p38、JNK1/2/3、ERK1/2 和 IκB-α 蛋白的磷酸化水平显著升高(P<0.05)。结果表明,通过添加磺酰氯类活性基团合成的衍生物DAD3具有很好的溶解性,对BMECs毒性较低。DA和衍生物DAD3对LPS诱导的BMECs炎性损伤具有很好的保护作用,对促炎细胞因子的产生具有很好的消除作用;能激活ACE2,促进ACE2和Ang1-7的表达,抑制AngⅡ和AT1R的表达。进一步分析其作用机制发现,主要是通过激活ACE2/Ang1-7/MasR轴抑制MAPK(p38、ERK1/2和JNK1/2/3)和NF-κB(IκB-α)通路蛋白磷酸化来发挥抗炎作用的。

关键词：三氮脒三氮脒衍生物奶牛乳腺上皮细胞血管紧张素转换酶2

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三氮脒滴眼液减轻内毒素诱导的葡萄膜炎

三氮脒滴眼液减轻内毒素诱导的葡萄膜炎

作者：郑昌伟重庆医科大学

学位级别：硕士

目的：我们前期研究发现给小鼠腹腔注射三氮脒溶液可以通过激活眼内血管紧张素转化酶2的活性减轻葡萄膜炎。本实验研究局部应用三氮脒滴眼液的抑炎效果并探讨NF-κB和p38 MAPK是否参与其抑炎效果的调控。方法：将6-8周SD大鼠54只随机分... 详细信息

目的：我们前期研究发现给小鼠腹腔注射三氮脒溶液可以通过激活眼内血管紧张素转化酶2的活性减轻葡萄膜炎。本实验研究局部应用三氮脒滴眼液的抑炎效果并探讨NF-κB和p38 MAPK是否参与其抑炎效果的调控。方法：将6-8周SD大鼠54只随机分成6组,即：空白对照组、模型组、0.025%三氮脒给药组、0.05%三氮脒给药组、0.1%三氮脒给药组、0.1%地塞米松组给药组。每两个小时滴眼一次,每次10μ1,每天滴眼6次连续两天。第一天最后一次给药后在大鼠皮下注射200μg的内毒素诱导葡萄膜炎。注射内毒素24小时后行裂隙灯照相和临床评分。抽取房水,分离虹膜睫状体复合物。BCA蛋白定量试剂盒定量房水蛋白。用ELISA试剂盒检测房水中TNF-α,IL-6蛋白浓度。Real-timePCR检测虹膜睫状体复合物中炎症因子IL-1β,TNF-α,iNOS, COX-2以及NF-κB p65的表达。Western Blot检测虹膜睫状体复合物中NF-κBp65和磷酸化的p38 MAPK蛋白量。用CDllb对空白对照组、模型组、0.1%三氮脒给药组、0.1%地塞米松给药组中虹膜睫状体中炎症细胞进行染色。结果：0.05%,0.1%三氮脒组和地塞米松组均能明显降低葡萄膜炎临床评分与房水蛋白浓度。0.1%三氮脒可以减少房水中TNF-α, IL-6炎症蛋白的表达,同时抑制虹膜睫状体复合物中炎症因子IL-1p,TNF-α,iNOS,COX-2以及NF-κB p65 (p三氮脒可以减少虹膜睫状体中CD11b阳性炎症细胞的数量。结论：三氮脒滴眼液能减轻内毒素诱导的葡萄膜炎,其效果与浓度相关。0.1%三氮脒组的抑炎效果比0.1%地塞米松组略差。三氮脒可能通过抑制NF-κB p65的表达和p38 MAPK蛋白的磷酸化,来下调炎症因子IL-1β,TNF-α,iNOS,COX-2的释放,进而抑制炎症的发生。

关键词：三氮脒葡萄膜炎炎症介质核因子-κB 丝裂原活化蛋白激酶