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七甲川花菁染料的研究进展

合成化学 2004年第1期12卷 38-42,68页

作者：俞开潮金玲程红华中科技大学化学系湖北武汉430074

近红外七甲川花菁染料作为功能染料不断得到广泛应用。本文主要对七甲川花菁染料的结构、合成及其应用进行了综述。参考文献 2 3篇。

关键词：七甲川花菁染料近红外荧光应用合成综述

基于卟啉及七甲川花菁染料的纳米粒子用于肿瘤的PDT和PTT联合治疗

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基于卟啉及七甲川花菁染料的纳米粒子用于肿瘤的PDT和PTT联合治疗

作者：李永晖天津大学

学位级别：硕士

光动力治疗(PDT)和光热治疗(PTT)因其无创、可控、副作用低等优点成为人们研究的热点。但是由肿瘤微环境缺氧,光穿透深度有限等缺点,限制了光敏剂在生物体内的有效利用度,而使PDT效果降低。PTT是通过光热试剂吸收近红外光并进一步转化... 详细信息

光动力治疗(PDT)和光热治疗(PTT)因其无创、可控、副作用低等优点成为人们研究的热点。但是由肿瘤微环境缺氧,光穿透深度有限等缺点,限制了光敏剂在生物体内的有效利用度,而使PDT效果降低。PTT是通过光热试剂吸收近红外光并进一步转化为热能,使肿瘤部位温度升高从而使肿瘤细胞消融的治疗方法,但由于一些光热试剂的光热转化效率较低,最终治疗结果并不理想。为了解决单一治疗的局限性,人们将目光转移到多种方法的联合治疗,但如何将不同的治疗方法简单有效的整合在一个体系中仍然是亟待发展的课题。卟啉类化合物是一种典型的光敏剂(PSs),具有良好的光学性质,常被用于肿瘤的光动力治疗,在生物化学领域中发挥着重要作用,但卟啉水溶性差,易聚集,缺乏肿瘤靶向性等缺点限制了其在PDT中的应用。七甲川花菁染料IR783是一种近红外荧光染料,常用于肿瘤的近红外成像,具有良好的水溶性和肿瘤靶向性,没有明显副作用。IR783在808 nm处有吸收,可以作为光热试剂用于PTT中。基于以上内容,本文围绕卟啉及IR783在生物领域的应用进行了以下研究:1.制备了一种含有四个相同侧臂的新的对称型卟啉化合物(MPz EOPP),经完全甲基化后得到带有八个正电荷的水溶性新阳离子卟啉(MPz EOPP),通过高分辨质谱、核磁共振氢谱及红外光谱对两种卟啉进行了表征。结果表明,我们成功合成了目标卟啉产物。2.通过配位作用和π-π相互作用,设计并合成了以锌离子、两亲性短肽Fmoc-H及IR783为核心的Fmoc-H/Zn/IR783纳米粒子(FZI-NPs),借助静电相互作用和π-π相互作用,阳离子卟啉MPz EOPP可成功负载到富含大量负电荷的FZI-NPs表面,构建了一种生物相容性良好的Fmoc-H/Zn/IR783/MPz EOPP纳米粒子(FZIM-NPs),成功将光敏剂与光热试剂整合在一个纳米平台上,实现了PDT和PTT的联合治疗。制备过程简单、绿色,制备的FZIM-NP具有良好的生物相容性,低暗毒性,高肿瘤靶向性和蓄积性,允许光穿透组织深处,不需要光敏剂和光热试剂的强制性释放,降低了GSH的干扰,其联合治疗潜力在体内外实验中得到了证明。3.通过紫外-可见光谱和荧光光谱探究,我们发现,相对于单链、双链和长双链DNA,阳离子卟啉MPz EOPP可以在中性和弱碱性(p H=8)条件下实现对G-四链体的特异性识别,可作为一种优异的生物探针用于G-四链体的识别。

关键词：卟啉七甲川花菁染料光动力治疗光热治疗纳米粒子

氟修饰IR-780衍生物的设计、合成及其在肿瘤光热治疗中的应用基础研究

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氟修饰IR-780衍生物的设计、合成及其在肿瘤光热治疗中的应用基础...

作者：李函临沂大学

学位级别：硕士

光热治疗(PTT)是利用光热剂吸收光能并将其转化为热能,通过高温杀死肿瘤细胞以达到治疗目的的方法。PTT具有无创性、高可控性、精准性以及副作用小等优点,成为了当前很有前景的一种癌症治疗手段。具有近红外(NIR)光响应特性的七甲川花... 详细信息

光热治疗(PTT)是利用光热剂吸收光能并将其转化为热能,通过高温杀死肿瘤细胞以达到治疗目的的方法。PTT具有无创性、高可控性、精准性以及副作用小等优点,成为了当前很有前景的一种癌症治疗手段。具有近红外(NIR)光响应特性的七甲川花菁染料在癌症治疗中显示出巨大的应用潜力。IR-780作为一种花菁染料,在近红外区域表现出强吸收,具有良好的肿瘤靶向能力,能够通过近红外荧光成像的方式进行肿瘤可视化。然而大量的实验研究发现,IR-780分子在近红外激光照射下容易发生光漂白,致使光热效率降低,这些缺点极大地限制了该分子在PTT中的应用。氟是在元素周期表中电负性最强的元素,强烈的电负性增加了氟与碳的亲和力。由于C-F键比C-H键能大得多,因此氟修饰后化合物的性质变化往往较为显著。在医药和农药领域,很多化合物经氟化学修饰后,获得了药效变高、代谢能力增强的优点。为了改善IR-780光热稳定性差和光热效率不足的问题,本论文设计并制备了一种有机小分子光热剂(IR-780-F),采用原子取代策略,利用三氟烷基(-CF)对IR-780分子进行末端修饰,提升了IR-780的光热稳定性和光热治疗效果,同时不影响IR-780的靶向性,主要内容包括:(1)IR-780-F的合成,通过核磁氢谱、高分辨质谱和碳谱确定IR-780-F的成功制备,产率高达92%。紫外光谱表征显示IR-780-F的最大吸收波长位于775 nm处,最大发射波长位于814 nm处。(2)通过对IR-780-F的光热性能研究发现,IR-780-F的光热转换效率具有激光功率及浓度依赖性。在相同实验条件下,IR-780-F在四次加热-冷却循环过程中的最大升温均高于IR-780,表现出增强的抗光漂白能力。(3)为了检测IR-780-F的细胞毒性和肿瘤靶向能力,采用不同类型的细胞进行体外评价并建立乳腺癌皮下移植瘤模型。通过CCK-8法验证了IR-780-F分子在一定浓度下对几种肿瘤细胞及正常细胞基本没有损害。对静脉注射IR-780-F的模型鼠进行活体荧光成像,结果显示48 h后药物在肿瘤处高效积聚,说明IR-780-F具有优异的肿瘤靶向能力。(4)为了评价IR-780-F的肿瘤抑制效果,采用两种不同的给药方式进行PTT研究。体内光热成像结果显示,治疗组经瘤内注射的肿瘤处温度达到54℃左右,而尾静脉注射肿瘤组织温度高达63.6℃,表现出优越的光热效应。PTT实验结果显示,IR-780-F能够显著抑制肿瘤生长。从组织切片分析来看,所有实验组动物的器官均未发现可观察到的异常或损伤,表明IR-780-F具有一定的安全性和生物相容性。综上所述,IR-780-F分子可以极大的改善IR-780的缺点,保留了其优异的肿瘤靶向能力并增强光热治疗能力,具有进一步进行临床试验研究的潜力。

关键词：七甲川花菁染料氟化修饰诊断治疗学肿瘤成像光热治疗

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近红外铜离子荧光探针的设计、合成及应用

近红外铜离子荧光探针的设计、合成及应用

作者：马春月天津科技大学

学位级别：硕士

近年来,随着人民生活水平的提高以及对食品质量与安全的关注,食品中重金属污染问题已经逐渐成为备受关注的全球性问题,如何有效、快速的检测食品中重金属离子也成为目前研究的热点。荧光检测法具有高灵敏度、高选择性,且不破坏样品和能... 详细信息

近年来,随着人民生活水平的提高以及对食品质量与安全的关注,食品中重金属污染问题已经逐渐成为备受关注的全球性问题,如何有效、快速的检测食品中重金属离子也成为目前研究的热点。荧光检测法具有高灵敏度、高选择性,且不破坏样品和能够实现在线检测等优点,已经成为在活体内监测组织和生命活动进程的最有力的技术工具之一,但是将小分子荧光探针技术应用到食品样品检测中的研究较少。本论文以重金属铜离子为研究对象,建立了近红外荧光探针检测食品中铜离子的方法,这些都旨在为重金属离子的荧光检测技术提供更多的技术支持。本论文以两种不同的中位氯取代的近红外七甲川花菁类荧光染料作为平台基础,按照分子识别原理,以亲核取代反应为机理,通过引入氨基冠醚类识别基团,设计合成了两类中位氨基取代的七甲川菁类小分子荧光探针AC-1和AC-2,并利用薄层层析法、液相质谱技术、核磁技术等方法对合成产物进行表征。以探针AC-1为例,探究了该探针对铜离子的最优检测条件及吸附性能,并将其应用于水样及食品样品的铜离子检测中。通过多种表征方法进行分析得出,两种近红外荧光探针均成功合成出。以探针AC-1为例,该探针在检测铜离子时不仅有规律性的荧光信号变化,还具有明显的颜色变化(从蓝色到无色),其中颜色变化裸眼可见,荧光信号的变化也呈现良好的比例;同时检测条件温和,具有较好的选择性。加入Cu2+后,探针AC-1溶液的荧光强度猝灭超过40倍,在最优条件下,荧光强度与Cu2+含量的线性关系符合Stern-Volmer公式,其方法检出限为9.3×10-8mol L-1,具有较高的灵敏性。此外,我们还将该荧光探针尝试性的应用到水样中铜离子的检测,取得了较高的回收率。同时,与ICP-MS方法进行比较,通过检测大米中铜离子的含量,对两种方法的结果进行对比得知两种方法具有较好的一致性。

关键词：荧光探针七甲川花菁染料氨甲基-18-冠醚-6 铜离子

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多功能靶向材料在诊疗一体化中的应用研究

多功能靶向材料在诊疗一体化中的应用研究

作者：李三朋中国科学院大学(中国科学院深圳先进技术研究院)

学位级别：硕士

如今,癌症发病率逐年升高,人们不断发展更为有效的精准医疗手段以提高癌症的疗效。在这些新的诊断和治疗技术中,将肿瘤的成像和治疗结合于一体的诊疗一体化技术最近受到了极大地关注,诊疗一体化技术不但将多模式成像技术融合起来,同时... 详细信息

如今,癌症发病率逐年升高,人们不断发展更为有效的精准医疗手段以提高癌症的疗效。在这些新的诊断和治疗技术中,将肿瘤的成像和治疗结合于一体的诊疗一体化技术最近受到了极大地关注,诊疗一体化技术不但将多模式成像技术融合起来,同时将光热治疗（PTT）,光动力治疗（PDT）,免疫治疗等新型治疗方式联合起来,无论是在降低化疗的毒副作用,实现其他治疗手段的联合,或者诊断等方面,都极具应用前景。见于以下两种材料的优势,本论文构建了两种新型的多功能靶向材料以实现肿瘤的诊疗一体化。首先,利用大分子透明质酸（HA）对肿瘤高表达的CD44受体具有特异性结合的性质,当其构建成纳米颗粒时,因其亲水性,构筑于壳层,利用纳米颗粒自身的被动靶向与HA对癌细胞的主动靶向,使得纳米颗粒更容易进驻细胞。此外,HA的生物相容性,可降解性,无毒等优势也进一步推动该材料在纳米制剂中的应用。再者,七甲川花菁类荧光染料Cy具有优异的荧光性质,其荧光发射峰位于近红外区（760-1000 nm）,该区域内,荧光具有组织穿透力强、散射弱,能有效降低背景荧光。此外,Cy染料具有一定的光热,光动力治疗效果,例如,FDA批准的ICG。更者,某些Cy染料（IR780,IR808）还具有肿瘤靶向性。因此在多功能靶向材料中,可以引入该材料,用于肿瘤的荧光/光声双模式成像,来指导光热/光动力治疗。一,构建基于透明质酸（HA）与花菁染料IR808的纳米颗粒（HAIR纳米颗粒）,用于荧光/光声双模式引导的高效光热治疗首先通过己二酸二酰肼修饰透明质酸（HA）,而后通过腙键将染料IR808与HA共价连接。在水溶液中,材料自组装形成粒径为125 nm左右的纳米颗粒。该纳米颗粒即保留了IR808优异的荧光特性,又显著提高了IR808的荧光稳定性。Cy染料在光照下,易于被产生的活性氧ROS氧化,发生光漂白。不利于Cy染料在肿瘤治疗方面的应用。当形成纳米颗粒后,IR808的光热效果明显提高了,在IR808浓度都为15μg/ml时,用808nm激光激发,纳米颗粒HAIR温度升高能力远远高于游离的IR808,在5min时,温度达到55℃,明显提高了治疗效果。与此同时,高效的光热装换效率,使得HAIR纳米颗粒比游离的IR808更具光声响应性。细胞和动物实验表明,该HAIR纳米颗粒生物安全性高,能高效富集到肿瘤部位,表现出优异的荧光/光声双模式成像以及高效率的光热治疗。这种基于透明质酸（HA）与花菁染料IR808,形成的纳米颗粒为临床应用提供一种潜在的有吸引力的肿瘤诊断手段。二,构建花菁染料IR780与抗癌药物MTX的小分子共轭物,用于荧光/光声双模式引导的光热与化疗的协同治疗该课题选用具有肿瘤靶向性的IR780和具有一定肿瘤靶向性的抗癌药甲氨蝶呤MTX,通过二硫键将IR780与MTX链接形成IR780-SS-MTX小分子共轭物以实现荧光/光声双模式引导的光热与化疗的协同治疗。体外实验表明,IR780-SS-MTX小分子共轭物的二硫键能够被巯基化合物谷胱甘肽（GSH）等打开,具有很好的还原响应性,而且这种响应性能通过紫外和荧光信号的变化体现出来。细胞摄取和细胞毒性等实验表明,该小分子共轭物具有很好的肿瘤细胞靶向性,能将克服细胞的多药耐用性将更多的MTX带到细胞。同时细胞内的GSH能打开了该小分子的二硫键,使MTX发挥药效。动物荧光成像和光声成像实验表明,IR780-SS-MTX小分子共轭物比单独的IR780染料更早地到达肿瘤处。而且小在分子共轭物体二硫键打开的情况和药物发挥疗效的情况可以通过荧光和光声进行监测。这种全新的IR780-SS-MTX小分子共轭物为新型分子影像诊疗探针的设计以及肿瘤的靶向成像和治疗提供了新思路。

关键词：多功能靶向材料诊疗一体化透明质酸七甲川花菁染料甲氨蝶呤

点击激活大空间位阻anti-ACQ花菁染料的合成及其生物成像应用

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点击激活大空间位阻anti-ACQ花菁染料的合成及其生物成像应用

作者：高靖凯西安电子科技大学

学位级别：硕士

荧光成像技术因灵敏度高、成本低、辐射小被广泛应用于生物成像领域。小分子有机荧光染料作为一类常见的荧光探针,已经成为了分析化学、生命科学和医学研究领域重要的荧光信号分子。但是,传统有机荧光染料大多是平面芳环结构,容易发生π... 详细信息

荧光成像技术因灵敏度高、成本低、辐射小被广泛应用于生物成像领域。小分子有机荧光染料作为一类常见的荧光探针,已经成为了分析化学、生命科学和医学研究领域重要的荧光信号分子。但是,传统有机荧光染料大多是平面芳环结构,容易发生π-π堆积,导致聚集诱导淬灭效应(ACQ),这种情况在高浓度或者水相介质中更加严重,会造成荧光信号的损失,降低检测灵敏度,极大地限制了有机荧光染料在生物成像中的应用。花菁染料具有结构可调、毒性低、波长范围广等优点,是有机染料中研究很广泛的一类。例如,吲哚菁绿(ICG)波长范围处于近红外区域并且生物毒性很低,是FDA批准的唯一临床应用的近红外染料。同样,具有平面共轭结构的花菁染料也存在着严重的ACQ效应,导致其在生物医学领域的应用十分有限。因此,如何解决ACQ问题尤为重要。本论文提出了一种点击反应激活空间位阻来抑制ACQ(anti-ACQ)的新方法,通过对七甲川菁染料甲川链中位进行点击模块修饰,点击反应引发染料结构从反式到顺式构型的变化(E/Z异构化),产生大空间位阻抑制分子的聚集;并通过理论计算深入探讨了anti-ACQ机理。此外,与传统花菁染料对比,该探针在体内外水平均可实现对肿瘤细胞和组织的高灵敏度成像。本论文的研究内容如下:1.探针良好水溶性是应用于生物医学领域的关键因素之一,传统花菁染料例如ICG,利用磺酸基增强水溶性,但是其细胞膜通透性差,在体循环半衰期只有2.5-3min,不利于肿瘤活体成像。本论文利用聚乙二醇PEG修饰苯并吲哚七甲川花菁染料得到母体染料Cy P7,PEG增强了染料的亲水性并保证了优异的膜通透性。其次,花菁染料的斯托克斯位移都非常小(一般甲川链中位引入氨基点击模块NH-Tz(四嗪)得到探针Cy P7T,其斯托克斯位移得到显著改善(109 nm)。而且,当Cy P7T与点击化学模块TCO(环辛烯)反应后,随浓度的增大展现出anti-ACQ效应。这种利用点击激活anti-ACQ的思路为提高成像灵敏度提供了一条新途径,不仅适用于菁类化合物,还可推广到其他有机荧光团。2.为了深入理解anti-ACQ和大斯托克斯位移的机理,用密度泛函理论DFT方法在B3LYP/6-31G*水平下对染料分子最优构型、轨道分布和能量进行了模拟计算。结果表明,母体染料Cy P7从最高占据分子轨道(HOMO)到最低未占分子轨道(LUMO)的跃迁发生分子内电荷转移(ICT);氮取代后分子平面性变差,Cy P7T发生扭曲分子内电荷转移(TICT),产生了大斯托克斯位移。探针Cy P7T点击反应前后,染料分子结构从E-异构体(反式)转变为Z-异构体(顺式),Z-异构体的共轭程度降低,分子空间位阻增大,抑制了分子聚集,产生了anti-ACQ效应。3.将anti-ACQ近红外菁染料用于生物荧光成像,结果表明,与磺酸基化ICG染料相比,PEG化花菁染料具有优异的细胞膜通透能力。在细胞水平上也验证了点击激活的anti-ACQ效应,点击激活后10 min即可观察到明显的荧光信号。活体小鼠肿瘤成像时,能够在5 min内“点亮”肿瘤,肿瘤成像背景信噪比可达5.7。离体解剖分析表明,PEG化染料可延长血液循环时间,实现对肿瘤实时连续成像,并且降低了肝脏代谢的负担,避免了长时间循环带来潜在的生物毒性。具有点击激活anti-ACQ效应的有机染料用于体内外生物成像,具有良好的应用前景。

关键词：七甲川花菁染料抗聚集诱导淬灭点击激活大空间位阻生物成像