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新型氨基酸衍生的手性膦催化α,β-不饱和丁烯酸内酯与MBH碳酸酯的不对称烯丙基烷基化

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新型氨基酸衍生的手性膦催化α,β-不饱和丁烯酸内酯与MBH碳酸酯...

作者：朱淑萍河南师范大学

学位级别：硕士

众所周知,丁烯酸内酯和丁内酯衍生的五元杂环化合物具有良好的生物活性,是构建药物分子的重要结构骨架,故丁烯酸内酯和丁内酯衍生物的合成引起了广泛的关注。其中,α,β-不饱和的丁烯酸内酯由于酸性γ-质子较少,不易烯醇化,导致其低反... 详细信息

众所周知,丁烯酸内酯和丁内酯衍生的五元杂环化合物具有良好的生物活性,是构建药物分子的重要结构骨架,故丁烯酸内酯和丁内酯衍生物的合成引起了广泛的关注。其中,α,β-不饱和的丁烯酸内酯由于酸性γ-质子较少,不易烯醇化,导致其低反应性。α,β-不饱和的丁烯酸内酯发生γ-位取代的例子,仅有少数人报道。尤其是α,β-不饱和的丁烯酸内酯γ-碳原子由三元立体中心向四元中心的转化,仍是一个挑战,尚未见报道。近年来,不同类型的手性有机膦催化剂不断地被开发及应用。手性有机膦不仅可以作为有机金属不对称催化合成中的配体,而且也是一种催化中心,为研究手性分子提供了一种有效的方法。在药物分子以及天然产物的不对称催化合成中,手性有机膦发挥着重要的作用。因此,我们设计开发了一系列新型的氨基酸衍生的多功能有机膦催化剂,通过改变氨基酸肽链的长度,进而调控多功能有机膦催化剂对底物的立体控制。并使其在α,β-不饱和的丁烯酸内酯γ-碳原子由三元立体中心向四元中心的转化中发挥重要作用。本文主要讲述了在新型的氨基酸衍生的多功能手性有机膦催化下,我们首次实现了α,β-不饱和的丁烯酸内酯γ-碳原子由三元立体中心向四元中心的转化,同时α,β-不饱和的丁烯酸内酯的γ-质子活性提高。该α,β-不饱和的丁烯酸内酯加合物具有良好的区域选择性(MBH碳酸酯的γ-位取代),非对映选择性(dr>20:1)和对映选择性(ee值高达99%)以及产率(高达98%)。

关键词：丁烯酸内酯 MBH碳酸酯多功能有机膦催化剂烯丙基烷基化 γ-取代

丁烯酸内酯二萜衍生物的制备及抗肿瘤活性研究

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天然产物研究与开发 2020年第7期32卷 1200-1204,1258页

作者：左笑菲杨帆张晓梅陈凌云赵庆云南中医药大学中药学院昆明650500

采用姜科二萜类成分coronarin E(1)、hedychenone(2)和滇姜花素A(3)进行衍生化反应,制备了三个具有丁烯酸内酯结构单元的二萜衍生物4、5和7。将部分化合物进行体外细胞毒活性测试,结果表明化合物5和7对五种肿瘤细胞株均有显著的细胞毒活... 详细信息

采用姜科二萜类成分coronarin E(1)、hedychenone(2)和滇姜花素A(3)进行衍生化反应,制备了三个具有丁烯酸内酯结构单元的二萜衍生物4、5和7。将部分化合物进行体外细胞毒活性测试,结果表明化合物5和7对五种肿瘤细胞株均有显著的细胞毒活性,它们对肝癌细胞株SMMC-7721、肺癌细胞株A-549、乳腺癌细胞株MCF-7和结肠癌细胞株SW480的抑制活性均超过阳性对照顺铂。对化合物4、5和7进行小鼠体内抗肿瘤活性测试,结果表明三个化合物均对小鼠体内肿瘤H22和S180均有很好的抑制作用,其中化合物4对H22肿瘤的抑制活性最高,其对H22肿瘤的抑制活性为47.44%,接近阳性对照异环磷酰胺。化合物4和7对S180肿瘤的抑制活性分别为60.16%和45.20%,均超过阳性对照异环磷酰胺。

关键词：姜科二萜丁烯酸内酯抗肿瘤细胞毒

镰刀菌毒素丁烯酸内酯对软骨细胞分化的影响及硒的保护效应

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中国医学科学院学报 2006年第3期28卷 382-385页

作者：左弘郭雄王世捷师钟丽彭双清曹峻岭张增铁 Key Laboratory of Environment and Genes Related Diseases of Ministry of Education Institute of EnvironmentandEndemic DiseasesXianJiaotong UniversityXian710061 军事医学科学院毒物药物研究所

目的研究镰刀菌毒素丁烯酸内酯(BUT)对软骨细胞分化的影响及硒(Se)的保护作用。方法体外单层及立体培养软骨细胞,分为对照组(不作任何处理)、加Se0·1μg/ml对照组、BUT0·1μg/ml组、BUT1·0μg/ml组、BUT5·0μg/ml组和BUT1·0μg/ml+... 详细信息

目的研究镰刀菌毒素丁烯酸内酯(BUT)对软骨细胞分化的影响及硒(Se)的保护作用。方法体外单层及立体培养软骨细胞,分为对照组(不作任何处理)、加Se0·1μg/ml对照组、BUT0·1μg/ml组、BUT1·0μg/ml组、BUT5·0μg/ml组和BUT1·0μg/ml+Se0·1μg/ml组等6个处理组。采用单克隆、多克隆抗体免疫组织化学法,观察各种处理因素对Ⅱ型胶原(ColⅡ)、X型胶原(ColX)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)及甲状旁腺激素相关多肽(PTHrP)在培养软骨细胞中表达的影响。结果中、高剂量BUT组Ⅱ型胶原表型表达阳性率明显低于对照组(P<0·05);BUT+Se组Ⅱ型胶原表型表达阳性率明显高于中、高剂量BUT组(P<0·05);低、中、高剂量BUT组培养软骨细胞的bFGF和PTHrP的表达显著增高(P<0·05);各组均未见X型胶原的表型表达。结论BUT可影响软骨细胞Ⅱ型胶原的合成,补硒对BUT损伤软骨细胞有一定的保护作用。

关键词：镰刀菌毒素丁烯酸内酯软骨细胞分化硒

线粒体通透性转换在丁烯酸内酯细胞毒性中的作用

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中国药理学与毒理学杂志 2008年第2期22卷 136-139页

作者：王以美彭双清韩刚董延生军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的研究线粒体通透性转换在丁烯酸内酯(BUT)细胞毒性中的作用。方法HepG2细胞染毒BUT后,采用若丹明123荧光法测定线粒体膜电位(ΔΨm)的变化;线粒体膜通透性转换孔(MPTP)抑制剂环孢素A(CsA)预处理细胞后,采用MTT法测定线粒体膜通透性... 详细信息

目的研究线粒体通透性转换在丁烯酸内酯(BUT)细胞毒性中的作用。方法HepG2细胞染毒BUT后,采用若丹明123荧光法测定线粒体膜电位(ΔΨm)的变化;线粒体膜通透性转换孔(MPTP)抑制剂环孢素A(CsA)预处理细胞后,采用MTT法测定线粒体膜通透性转换在BUT细胞毒性中的作用。结果BUT能够浓度依赖性地降低ΔΨm,而巯基化合物谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸和二硫苏糖醇则能明显抑制该效应。CsA预处理能够明显减轻BUT的细胞毒性。结论BUT通过诱导HepG2细胞内氧化应激,导致MPTP的开放而最终引起细胞死亡。

关键词：丁烯酸内酯线粒体膜电位线粒体通透性转换孔细胞毒性

丁烯酸内酯对心肌线粒体呼吸链酶复合物活力的影响

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毒理学杂志 2005年第1期19卷 18-20页

作者：刘井波彭双清阳海鹰王国强军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心北京100850

目的　研究丁烯酸内酯 (BUT)对大鼠心肌细胞毒性作用机制。方法　差速贴壁结合化学方法分离纯化大鼠心肌细胞。MTT法检测BUT作用于心肌细胞后其存活率的改变。用差速离心法分离心肌线粒体。TBA法检测心肌匀浆和心肌线粒体悬液中MDA的含... 详细信息

目的　研究丁烯酸内酯 (BUT)对大鼠心肌细胞毒性作用机制。方法　差速贴壁结合化学方法分离纯化大鼠心肌细胞。MTT法检测BUT作用于心肌细胞后其存活率的改变。用差速离心法分离心肌线粒体。TBA法检测心肌匀浆和心肌线粒体悬液中MDA的含量。应用紫外分光光度法检测BUT作用于线粒体悬液 2h后线粒体呼吸链酶复合物活力。结果　BUT对培养的心肌细胞有很强的毒性作用并且呈现明显的量效关系 ,其作用于心肌细胞的LC50 为5 3 μg/mL。BUT作用在线粒体悬液中所引起的脂质过氧化效应强于其在心肌匀浆中所引起的脂质过氧化作用。BUT作用后线粒体酶复合物活力发生了改变 ,复合物Ⅰ和复合物Ⅱ的活力受到了比较明显的抑制 ,而复合物Ⅲ、Ⅳ的活力则有一定程度升高。结论　BUT能引起心肌细胞的脂质过氧化作用 ,这种作用有可能是因为BUT作用于线粒体呼吸链影响了电子在呼吸链上的传递过程所致。

关键词：线粒体呼吸链丁烯酸内酯酶复合物活力脂质过氧化作用紫外分光光度法心肌细胞心肌线粒体毒性作用机制 MTT法检测 BUT 差速离心法分离纯化化学方法 TBA法 LC50 复合物Ⅰ 肌匀浆存活率 MDA 悬液大鼠

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丁烯酸内酯对培养软骨细胞损伤的实验研究

西安医科大学学报 1997年第1期18卷 35-38页

作者：曹峻岭熊咏民张矢远莫东旭西安地方性骨病研究所西安710061

用不同浓度的丁烯酸内酯（BUT）作用于体外培养的免关节软骨细胞，动态观察BUT对软骨细胞生长代谢和超微结构的影响。结果显示BUT影响软骨细胞DNA合成和分裂增殖，同时也影响到细胞的结构和代谢功能，但没有明显的剂量效应关系。

关键词：真菌毒素丁烯酸内酯软骨细胞培养大骨节病

丁烯酸内酯类新烟碱杀虫剂的合成及生物活性研究

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丁烯酸内酯类新烟碱杀虫剂的合成及生物活性研究

作者：王先浩济南大学

学位级别：硕士

在世界杀虫剂市场中,新烟碱杀虫剂是重要的组成部分,并其因独特、高效的作用而畅销于全球。但世界范围内对新烟碱杀虫剂的长期、过量使用,导致多种害虫出现不同程度的抗药性,且近年研究发现其所表现出的蜜蜂毒性严重威胁了蜂群的生存,... 详细信息

在世界杀虫剂市场中,新烟碱杀虫剂是重要的组成部分,并其因独特、高效的作用而畅销于全球。但世界范围内对新烟碱杀虫剂的长期、过量使用,导致多种害虫出现不同程度的抗药性,且近年研究发现其所表现出的蜜蜂毒性严重威胁了蜂群的生存,这制约了该类杀虫剂的应用及发展。因此积极开发结构新颖、高效安全的新烟碱杀虫剂,是目前所面临的紧迫任务。本文以丁烯酸内酯类新烟碱杀虫剂氟吡呋喃酮为先导化合物,通过合理的结构修饰及改进,合成出A、B两个系列目标化合物,并对其杀虫活性进行了测试和分析。1.通过引入氟烷氧基、芳香氧基结构修饰药效基团丁烯酸内酯,并利用生物电子等排原理引入新的药效基团二硫代丁烯酸内酯,以2-氯-5-氯甲基吡啶、不同脂肪胺和苄胺、粘卤酸、氟醇、二硫代丁烯酸内酯等为原料,经取代、合环、醚化、Michael加成消除等反应合成出44个未见文献报道的含丁烯酸内酯活性结构的新烟碱类化合物。并且通过核磁共振氢谱、碳谱(H NMR,C NMR),高分辨质谱(HRMS)等表征手段对所有化合物进行了结构确认。2.采用浸渍法,以苜蓿蚜虫为测试害虫对A、B两系列所有化合物进行了杀虫活性测试,结果表明:A系列目标化合物整体杀虫活性较低,100 mg/L浓度下对苜蓿蚜虫72 h致死率最高仅为91.0%,低于对照药剂氟吡呋喃酮。B系列所有化合物均对苜蓿蚜虫表现出较好的杀虫活性。化合物B01、B02,B15～B17,B19、B20在100 mg/L浓度下对苜蓿蚜虫的48 h致死率达到100%,与同浓度下氟吡呋喃酮的致死率相当。对上述化合物进行20 mg/L和4 mg/L浓度下的复筛,结果显示:化合物B16、B19在低浓度下仍显示出优异的杀虫活性,其中化合物B16在20 mg/L、4 mg/L浓度下对苜蓿蚜虫的致死率达到100%、97.4%,与对照药剂氟吡呋喃酮的整体活性相当,可作为新结构的新烟碱先导化合物,进行深入的研究探索。

关键词：新烟碱杀虫剂氟吡呋喃酮丁烯酸内酯杀虫活性

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线粒体在丁烯酸内酯致细胞氧化损伤中的作用

中国药理学与毒理学杂志 2006年第6期20卷 484-489页

作者：王以美彭双清周琦王敏伟韩刚闫长会阳海鹰王国强军事医学科学院毒物药物研究所沈阳药科大学药学院药理学系辽宁沈阳110016

目的研究线粒体呼吸链是否是丁烯酸内酯(But)致细胞内活性氧过量产生的来源,及其在But致细胞毒性中的作用。方法线粒体呼吸链复合物特异性抑制剂及线粒体氧化磷酸化解偶联剂预处理HepG2细胞后,染毒But。采用MTT法测定细胞存活率,二氯荧... 详细信息

目的研究线粒体呼吸链是否是丁烯酸内酯(But)致细胞内活性氧过量产生的来源,及其在But致细胞毒性中的作用。方法线粒体呼吸链复合物特异性抑制剂及线粒体氧化磷酸化解偶联剂预处理HepG2细胞后,染毒But。采用MTT法测定细胞存活率,二氯荧光素荧光法测定细胞内活性氧的产生。结果呼吸链复合物Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ和Ⅳ抑制剂鱼藤酮、噻吩甲酰三氟丙酮(TTFA)、抗霉素A、氰化钾及氧化磷酸化解偶联剂羰氰氯苯腙(CCCP)能够明显改变But所致细胞内活性氧的产生。鱼藤酮和抗霉素A能够增强But引起的细胞毒性,而CCCP则能明显减轻But引起的细胞毒性。结论线粒体呼吸链是But致细胞内活性氧过量产生的重要来源,且活性氧的过量产生在But的细胞毒性中发挥着重要的作用。

关键词：丁烯酸内酯细胞,HepG2 线粒体鱼藤酮毒性

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丁烯酸内酯的毒理机制及抗氧化剂的保护作用

丁烯酸内酯的毒理机制及抗氧化剂的保护作用

作者：王慧姣湖南农业大学

学位级别：硕士

镰刀菌毒素在自然界分布较为广泛，是最危险的食品污染物之一，对人类健康以及畜牧业的危害十分严重。丁烯酸内酯(Butenolide，BUT)是镰刀菌毒素的一种，它是由三线镰刀菌、雪腐镰刀菌、木贼镰刀菌、拟枝孢镰刀菌和梨孢镰刀菌等产生的... 详细信息

镰刀菌毒素在自然界分布较为广泛，是最危险的食品污染物之一，对人类健康以及畜牧业的危害十分严重。丁烯酸内酯(Butenolide，BUT)是镰刀菌毒素的一种，它是由三线镰刀菌、雪腐镰刀菌、木贼镰刀菌、拟枝孢镰刀菌和梨孢镰刀菌等产生的一种镰刀菌毒素。其化学名为4-乙酰氨基-4-羟基-2-丁烯酸-．-内酯(4-Acetamido-4-hydroxy-2-butenoic acid-．-lactone)。该毒素与流行于新西兰、澳大利亚、美国和意大利等国家和地区放牧牛群烂蹄病的发生有关。目前尚未见丁烯酸内酯引起人类中毒的文献报道。对BUT的急性中毒特点、靶器官效应及毒性作用机制研究甚少，有许多问题尚待阐明。本课题研究采用生物化学、病理学、毒理学等多学科现有的基础理论和实验方法，以大鼠和鸡胚作为动物模型，进行体内外实验，研究丁烯酸内酯的毒性效应及其作用机理，特别是导致脂质过氧化的作用机制以及硒化合物和其他抗氧化剂的保护作用，最终为阐明镰刀菌毒素与地方性克山病和大骨节病的关系提供依据。本研究分为三个部分。第一部分丁烯酸内酯所致损伤的病理学特点本实验用BUT对大鼠急性毒性和亚急性毒性实验进行病理研究，观察了大鼠BUT中毒后其血浆生化指标及组织病理形态的变化。大鼠BUT急性毒性实验结果表明，在较短的时间内就可以引起多个脏器毒性病理变化，主要表现为肝肾细胞空泡变性、肺出血以及空肠局部糜烂。随着中毒时间的延长，大鼠中毒12h、24 h后，其病理变化反而有所减轻。脏器系数的变化以中毒后6h心脏、肝脏和脾脏的变化最为明显。大鼠BUT亚急性毒性实验结果表明，碱性磷酸酶(ALP)、肌酐(CREA)明显升高，白蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)、甘油三脂(TG)、总胆固醇(TCHOL)、乳酸脱氢酶(LDH)、血糖(GLU)显著性降低。结果提示，大鼠BUT中毒起效迅速，此毒素不仅对肝功能和肾功能产生严重影响，而且也造成呼吸系统的损伤，说明该毒素引起的毒性损伤作用是多器官的、综合性的。第二部分丁烯酸内酯脂质过氧化效应本部分中，为了确定丁烯酸内酯的脂质过氧化效应，我们观察了体内、外条件下丁烯酸内酯对动物主要脏器各生化指标的影响。结果表明，给孵化11d的鸡胚注射丁烯酸内酯10、50、100μg/egg，继续孵育8d后剖杀并测定心、肝、肾的各生化指标，发现心脏、肝脏和肾脏的脂质过氧化产物丙二醛(MDA)含量均有所升高，并与丁烯酸内酯呈剂量效应关系;巯基(-SH)和NO含量以及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性明显降低，并与丁烯酸内酯呈剂量效应关系。结果提示，丁烯酸内酯可以引发脂质过氧化反应，使脂质过氧化产物蓄积，巯基和多种酶类损耗，从而使机体的抗氧化能力降低。用BuT分两个不同剂量10mg.kg一’和20mg.kg一’给大鼠连续灌胃50d后，大鼠血浆、肝脏和肾脏MDA含量均明显升高，并与丁烯酸内酷剂量呈正相关关系。BUT对大鼠血浆、肝脏和肾脏的一SH和NO含量以及GSH一Px活性明显降低，且与BUT的剂量呈负相关效应，其中对肝脏琉基含量的影响更为明显。 BUT在体外对大鼠肝匀浆MDA含量同样具有升高效应;对一SH和NO含量以及GSH一Px活性也有明显降低作用。第三部分硒化合物及其他抗氧化剂对丁烯酸内醋所致脂质过氧化效应的保护作用为了探讨抗氧化剂在丁烯酸内酷致脂质过氧化效应中的作用，也为寻找丁烯酸内酷致机体损伤的防治措施，本部分应用硒化合物及其他抗氧化剂，如还原型谷耽甘肤(GSH)，维生素C(viaC)，维生素E(virE)，超氧化物歧化酶(SOD)等，通过第二部分所述手段(各生化指标的的测定)，观察其对丁烯酸内酷致机体毒性损伤的影响。从而判断丁烯酸内醋引起脂质过氧化的可能途径以及与机体损伤的关系。结果表明，在鸡胚实验中，给孵化lld的每枚鸡胚注射100陀BUT+5陀抗氧化剂，发现以上各氧化剂除对肾脏的MDA值几乎没有影响外，其他指标均有不同程度的变化。在大鼠肝匀浆体外实验中，还原型谷肤甘肤(GSH)，维生素C(vitc)，维生素E(VitE)对丁烯酸内酷致各生化指标的改变均有明显的影响，而硒和SOD没有影响。结果提示，酶类(SOD)抗氧化剂只有在动物机体代谢过程中，才能够发挥不同程度的抗氧化作用;硒是谷肤甘肤

关键词：镰刀菌毒素丁烯酸内酯脂质过氧化毒理机制抗氧化剂