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子宫颈鳞状细胞癌中△np63α、DPC4/Smad4和P21的表达及其临床意义

南方医科大学学报 2018年第7期38卷 850-855页

作者：宋文庆黄婷婷俞岚承泽农蚌埠医学院第一附属医院临床病理科安徽蚌埠233030 蚌埠医学院临床医学一系安徽蚌埠233030

目的研究△np63α、DPC4/Smad4和P21在子宫颈鳞状细胞癌中的表达情况。方法采用免疫组织化学ElivisionTMPlus法检测100例子宫颈鳞状细胞癌组织、40例子宫颈上皮内瘤变(CIN)和40例正常子宫颈组织中△np63α、DPC4/Smad4和P21蛋白的表达... 详细信息

目的研究△np63α、DPC4/Smad4和P21在子宫颈鳞状细胞癌中的表达情况。方法采用免疫组织化学ElivisionTMPlus法检测100例子宫颈鳞状细胞癌组织、40例子宫颈上皮内瘤变(CIN)和40例正常子宫颈组织中△np63α、DPC4/Smad4和P21蛋白的表达情况。分析三者在子宫颈鳞状细胞癌的发生发展中的相互作用,及其与子宫颈鳞状细胞癌发生、发展和预后的关系。结果从正常子宫颈组织到子宫颈上皮内瘤变及子宫颈鳞状细胞癌,△np63α和DPC4/Smad4的表达逐渐下降,P21的表达逐渐升高,差异有统计学意义(P△np63α与DPC4/Smad4的表达呈正相关关系(r=0.581,P△np63α的表达与P21的表达均成负相关(r=-0.449,r=-0.254,P均△np63α和DPC4/Smad4阳性表达组5年生存率显著高于其阴性表达组,差异有显著性(P△np63α、DPC4/Smad4和P21的表达与子宫颈癌组织的发生发展、转移和预后等均有关;联合检测三者的表达情况,对子宫颈鳞状细胞癌的进展及预后判断有重要意义。

关键词：子宫颈鳞状细胞癌 DPC4/Smad4 △np63α P21 预后

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△np63α在食管鳞癌中的表达及其临床意义

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中华胸心血管外科杂志 2013年第2期29卷 102-104页

作者：李白翎薛清张冠鑫王崇徐志云第二军医大学附属长海医院胸心外科上海200433

目的探讨原癌基因△np63α在食管鳞癌中的表达及与临床预后的相关性。方法应用免疫组织化学SABC法检测304例食管鳞癌组织中△np63α表达水平及与临床病理的相关性。结果食管鳞癌组织中△np63α阳性表达为40％（122／304例）；与癌旁组... 详细信息

目的探讨原癌基因△np63α在食管鳞癌中的表达及与临床预后的相关性。方法应用免疫组织化学SABC法检测304例食管鳞癌组织中△np63α表达水平及与临床病理的相关性。结果食管鳞癌组织中△np63α阳性表达为40％（122／304例）；与癌旁组织比较，差异有统计学意义（P=0．034）。△np63α表达水平与淋巴结转移、分化程度、浸润深度、TNM分期、VEGF表达均明显相关（P=0．001）。多因素统计分析提示△np63α阳性是食管鳞癌预后的独立危险因素（P=0．001）。结论△np63α阳性表达与肿瘤的复发、转移密切相关。

关键词： △np63α 食管肿瘤肿瘤转移预后肿瘤,鳞状细胞

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△np63α/Notch轴介导莱菔硫烷干预慢性吸烟暴露诱导人支气管上皮细胞向肺癌干细胞转化的机制研究

△Np63α/Notch轴介导莱菔硫烷干预慢性吸烟暴露诱导人支气管上皮...

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作者：姜叶南京医科大学

学位级别：硕士

目的:肺癌是全球癌症死亡主要原因。吸烟作为环境常见暴露因素,是肺癌发生的重要危险因素。肿瘤干细胞是存在于肿瘤中的起始细胞,具有自我更新、多向分化、侵袭转移、多重耐药等能力。莱菔硫烷(Sulforaphane,SFN)是存在于天然植物中的... 详细信息

目的:肺癌是全球癌症死亡主要原因。吸烟作为环境常见暴露因素,是肺癌发生的重要危险因素。肿瘤干细胞是存在于肿瘤中的起始细胞,具有自我更新、多向分化、侵袭转移、多重耐药等能力。莱菔硫烷(Sulforaphane,SFN)是存在于天然植物中的异硫氰酸盐类化合物,对多种类型肿瘤都具有干预作用。本研究采用细胞体外模型,在领域内创新性地探讨Anp63α和Notch轴在人正常支气管上皮细胞(NHBE)向肺癌干细胞恶性转化过程中的调控机制以及SFN的干预作用,旨在为探索吸烟诱导肺癌发生和有效干预的分子机制和其关键靶点提供重要的科学依据。方法:NHBE细胞经慢性吸烟暴露55代后得THBE细胞;体外克隆成球分选法即无血清悬浮培养分离富集肺癌干细胞;显微镜下观察NHBE细胞形态及THBE悬浮成球能力变化;软琼脂集落形成实验检测THBE细胞恶性程度;Transwell实验检测细胞侵袭转移能力;转染技术高表达或低表达△np63α水平;Western blotting 检测恶性相关分子(E-cadherin、ZO-1、N-cadherin、Vimentin)、肺癌干细胞标志分子(CD133、CD44、ALDH1A1、Oct4、Nanog、Sox2)、Anp63α以及Notch通路信号分子(NICD、Hes1)表达水平;双荧光素酶报告基因检测Notch1荧光强度变化。结果:1.慢性吸烟暴露诱导NHBE细胞发生恶性转化2%香烟烟雾连续处理NHBE细胞55代,镜下观察发现细胞由纺锤形、圆形或卵石形变为梭形、扁平状或条索状;软琼脂集落形成实验和平板克隆实验同时证明THBE细胞克隆形成能力显著提高;Transwell实验显示THBE侵袭转移能力增强;Western blotting结果显示,THBE细胞上皮标志分子E-cadherin、ZO-1蛋白水平降低,间质标志分子N-cadherin和Vimentin表达上调。上述结果表明,THBE细胞具有肿瘤样细胞特性,在我们的研究体系中已成功建立慢性吸烟暴露诱导NHBE向肺癌细胞转化的细胞模型。***细胞具有肺癌干细胞活性无血清悬浮培养发现THBE细胞能形成克隆球,并且高表达肺癌干细胞标志分子:CD133、CD44、ALDH1A1、Oct4、Nanog。说明我们采用克隆成球分选法能成功富集THBE肺癌干细胞。***63α在吸烟诱导NHBE向肺癌干细胞恶性转化过程中具有调控作用Anp63α在THBE贴壁细胞及悬浮细胞球中高表达;高表达Anp63α使THBE细胞克隆形成能力远高于THBE及CHBE细胞;并且高表达△np63α可以使THBE细胞的无血清成球能力提高,肺癌干细胞标志分子蛋白表达升高;低表达Anp63α使THBE细胞的成球能力下降,肺癌干细胞标志分子蛋白表达下调。说明△np63α促进NHBE向肺癌干细胞的恶性转化。***通路调控THBE肺癌干细胞活性经Western blotting检测,Notch通路在THBE肺癌干细胞中被激活,Notch通路抑制剂DAPT处理后,THBE肺癌干细胞活性被抑制,成球能力及肺癌干细胞相应的标志分子蛋白水平显著下调。由此可知,Notch通路在THBE肺癌干细胞活性中起着重要作用。***肺癌干细胞中Anp63α对Notch信号通路的调控作用低表达Anp63α使Notch、Hes1蛋白抑制,Notch荧光强度下降;高表达Anp63α使Notch、Hes1蛋白激活,Notch荧光强度增强。以上结果说明,Anp63α能正向调控Notch的转录活性。6.莱菔硫烷对THBE肺癌干细胞活性的抑制作用不同浓度的SFN(0、10μM、15 μM、20μM)处理THBE肺癌干细胞后,THBE肺癌干细胞球的大小和数量受到抑制,肺癌干细胞标志分子蛋白水平也出现剂量依赖地下调。这些结果表明,SFN能有效抑制THBE肺癌干细胞的活性。***63α介导莱菔硫烷对THBE肺癌干细胞的抑制作用经SFN处理THBE肺癌干细胞后,Anp63αα表达水平下调。高表达Anp63α同时联合SFN处理,镜下观察及western blot结果显示高表达Anp63α能逆转SFN对THBE干细胞的抑制作用。以上结果说明Anp63α介导莱菔硫烷对THBE肺癌干细胞的抑制作用。8.莱菔硫烷通过下调△np63α介导的Notch来抑制THBE干细胞SFN处理THBE肺癌干细胞使Notch通路蛋白水平表达下调,在THBE细胞中转入Luc-wt-Notch,同加入SFN进行干预处理,双荧光素酶报告基因结果显示SFN抑制Notch的转录活性。SFN与Anp63α联合处理后,高表达△np63α对THBE干细胞Notch通路的激活作用被SFN有效地逆转。以上结果说明,SFN通过下调Anp63α介导的Notch来抑制THBE干

关键词：吸烟肺癌干细胞 △np63α Notch信号通路莱菔硫烷

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SETDB2维持乳腺癌干细胞功能及其机制研究

SETDB2维持乳腺癌干细胞功能及其机制研究

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作者：刘莹安徽理工大学

学位级别：硕士

目的:乳腺癌居女性恶性肿瘤发病率的首位。而乳腺癌干细胞则是导致恶性乳腺肿瘤复发、转移、耐药的罪魁祸首。表观遗传学因子组蛋白H3K9甲基转移酶SETDB2在急性淋巴细胞白血病中调节细胞周期的紊乱并在胃癌中显示致癌活性。但在乳腺癌... 详细信息

目的:乳腺癌居女性恶性肿瘤发病率的首位。而乳腺癌干细胞则是导致恶性乳腺肿瘤复发、转移、耐药的罪魁祸首。表观遗传学因子组蛋白H3K9甲基转移酶SETDB2在急性淋巴细胞白血病中调节细胞周期的紊乱并在胃癌中显示致癌活性。但在乳腺癌干细胞中,SETDB2的功能尚未有报道,我们通过前期筛选发现SETDB2在乳腺癌干细胞中表达升高,提示其可能在乳腺癌干细胞调控中发挥作用,因此我们想探讨SETDB2在乳腺癌干细胞中的新功能及调控机制。方法:1、利用流式细胞仪检测SETDB2敲低对ALDH+(乙醛脱氢酶)细胞群体的百分比的影响;2、微球体形成实验分析SETDB2对乳腺癌细胞的成球能力的影响;3、在SETDB2敲低稳系中恢复SETDB2的表达,通过微球体形成实验进一步分析SETDB2对乳腺癌细胞的成球能力的影响;4、细胞增殖实验CCK8和平板克隆分析SETDB2对乳腺癌细胞增殖能力的影响;5、在裸鼠乳腺脂肪垫原位接种SETDB2敲低稳系细胞,观察SETDB2对乳腺肿瘤生长和肿瘤起始能力的影响;6、蛋白印迹电泳检测SETDB2敲低对细胞总体的组蛋白H3K9甲基化水平、△np63α蛋白水平的影响;7、免疫共沉淀检测SETDB2与△np63α的相互作用;8、利用蛋白质合成抑制剂CHX和蛋白酶体抑制剂MG132处理乳腺癌细胞,分析SETDB2对△np63α蛋白稳定性的影响。结果:1、敲低SETDB2减少了乳腺癌细胞系中ALDH+群体的比例,乳腺癌细胞微球体形成能力减弱;2、SETDB2的敲低减弱了裸鼠乳腺原位肿瘤生长能力和致瘤能力;3、恢复SETDB2的表达能够拯救因敲低SETDB2引起的微球体形成能力的减弱;4、细胞增殖实验结果显示,敲低SETDB2对乳腺癌细胞增殖能力并无显著影响;5、敲低SETDB2不影响乳腺癌细胞系总体的H3K9me3甲基化水平;6、RNA-Seq分析发现SETDB2的敲低下调了 Hedgehog信号通路相关基因PTCH 1,GLI2,CXCR4 的 mRNA 水平;7.敲低 SETDB2 降低了 △np63α 蛋白水平;8、免疫共沉淀实验表明SETDB2和△np63α存在相互作用;8、蛋白稳定性实验表明SETDB2能够稳定△np63α蛋白水平保护其不被蛋白酶体降解。结论:SETDB2通过与△np63α相互作用并维持△np63α蛋白稳定性,参与调控He dgehog信号通路,促进乳腺癌干细胞微球体形成和乳腺肿瘤的发生和生长。我们的研究揭示了 SETDB2在乳腺癌干细胞干性维持中的新功能。图[12]表[26]参[63]

关键词：乳腺癌干细胞 SETDB2 Hedgehog信号通路 △np63α

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慢性溃疡性口炎

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临床口腔医学杂志 2013年第5期29卷 310-312页

作者：周玉乔何明靖毛梦莹陈谦明曾昕四川大学华西口腔医学院黏膜科四川成都610041

慢性溃疡性口炎(chronic ulcerative stomatitis,CUS)是一种罕见的皮肤黏膜疾病。该病表现为慢性或复发性的顽固的口腔黏膜糜烂或溃疡性损害,具有特殊的免疫病理学特征,其诊断需要活检后行HE染色和直接免疫荧光检查。用皮质类固醇药物... 详细信息

慢性溃疡性口炎(chronic ulcerative stomatitis,CUS)是一种罕见的皮肤黏膜疾病。该病表现为慢性或复发性的顽固的口腔黏膜糜烂或溃疡性损害,具有特殊的免疫病理学特征,其诊断需要活检后行HE染色和直接免疫荧光检查。用皮质类固醇药物治疗无效,而应用羟化氯喹治疗效果较好。CUS病因尚未明确,部分学者将CUS归为口腔扁平苔藓(OLP)的一种变异型。CUS患者体内有一种抗原--△np63α,它是一种核转录因子,一般见于复层鳞状上皮细胞的基底层和副基底层。直接免疫荧光(DIF)显示局限于上皮基底层和副基底层的斑点或细颗粒状IgG,常呈核周分布(SES-ANA)。本文对该病的病因、临床表现、诊断和治疗进行综述。

关键词：慢性溃疡性口炎皮肤黏膜疾病 △np63α 口腔扁平苔藓直接免疫荧光

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