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国外医学（药学分册） 2000年第4期27卷 208-214页

作者：吴波军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

利用模拟技术和射线结构分析 ,早期 a因子抑制剂中发现的对称双苄脒结构和肽为主的结构已迅速为许多新化合物所取代。本文综述凝血因子 a抑制剂的设计进展。目前出现了许多带有一个苄脒基团的化合物 ;非苄脒抑制剂的设计是正在出现... 详细信息

利用模拟技术和射线结构分析 ,早期 a因子抑制剂中发现的对称双苄脒结构和肽为主的结构已迅速为许多新化合物所取代。本文综述凝血因子 a抑制剂的设计进展。目前出现了许多带有一个苄脒基团的化合物 ;非苄脒抑制剂的设计是正在出现的研究领域。许多近期报道的方法涉及到降低化合物的总碱度 ;人们期望 ,能从碱性降低的化合物中发现药效学和药代动力学性质改善的 a因子抑制剂。

关键词：凝血因子 Ⅹa抑制剂结构设计 X线晶体结构

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阿哌沙班的合成工艺研究

阿哌沙班的合成工艺研究

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作者：王江霞河北科技大学

学位级别：硕士

阿哌沙班是一种口服Ⅹa因子直接抑制剂,用于接受择期髋关节或膝关节置换术成年患者的静脉血栓栓塞症的预防。阿哌沙班具有多种消除方式、药物相互作用的可能性小、药物安全性好,有望将其用于肾脏功能损伤或患有肝病的特殊人群,因而有很... 详细信息

阿哌沙班是一种口服Ⅹa因子直接抑制剂,用于接受择期髋关节或膝关节置换术成年患者的静脉血栓栓塞症的预防。阿哌沙班具有多种消除方式、药物相互作用的可能性小、药物安全性好,有望将其用于肾脏功能损伤或患有肝病的特殊人群,因而有很好的市场前景。论文对文献报道的阿哌沙班的合成路线进行优化,在文献基础上,设计了一条生产成本低、操作简便、反应条件温和、中间体稳定性好且产品收率和纯度高的阿哌沙班的合成路线。通过对实验条件及实验结果的分析,确定了可以工业化的阿哌沙班的工艺路线,即以对硝基苯胺和5-氯戊酰氯为起始原料,依次经酰胺化-环合、α位二氯化和缩合-消除反应得亲偶极体化合物5,6-二氢-3-（4-吗啉基）-1-（4-硝基苯基）-2（1H）-吡啶酮（化合物7）;对甲氧基苯胺经重氮化反应所得重氮盐与2-氯乙酰乙酸乙酯经Japp-Klingemann反应得偶极体化合物2-氯-2-[2-（4-甲氧基苯基）亚肼基]乙酸乙酯（化合物6）;化合物7和化合物6经[3+2]环合-消除反应得硝基化合物1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-（4-硝基苯基）-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯（化合物5）;化合物5依次经还原-酰胺化、环合-水解和氨解反应得目标化合物阿哌沙班。所得阿哌沙班经HPLC检测纯度达到99.8%以上,且单一杂质的含量均低于0.03%;路线总收率为39.1%。目标产物阿哌沙班及其中间体的化学结构由红外光谱、核磁共振氢谱和碳谱以及质谱进行确证。结合制剂所需的阿哌沙班原料药的晶体情况,我们获得了阿哌沙班晶体,所得阿哌沙班晶型,使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.8°,13.9°,16.9°,18.4°,21.5°,22.1°等处有特征峰。

关键词：抗凝血药 Ⅹa抑制剂阿哌沙班合成工艺优化

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