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结合倾向性评分的贝叶斯外对照借用方法学研究进展

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中国卫生统计 2024年第3期 468-473+480页

作者：王锴曹寒刘天谋于永沛阎小妍姚晨北京大学第一医院北京大学临床研究所北京大学第一医院医学统计室北京大学公共卫生学院

随机对照临床试验(randomized clinical trial, RCT)是验证药物和医疗器械有效性和安全性的金标准，但对于罕见病、肿瘤以及儿科人群等特殊领域，开展RCT研究往往面临着样本量不足、研究周期过长以及医学伦理方面的阻碍。近年来，外部... 详细信息

随机对照临床试验(randomized clinical trial, RCT)是验证药物和医疗器械有效性和安全性的金标准，但对于罕见病、肿瘤以及儿科人群等特殊领域，开展RCT研究往往面临着样本量不足、研究周期过长以及医学伦理方面的阻碍。近年来，外部对照试验作为RCT的替代方案得到了越来越多的关注。开展外部对照试验需要着重解决两个关键问题：(1)如何确定外部对照组的信息借用程度；(2)研究间受试者基线协变量的可比性。贝叶斯统计分析方法在外部对照试验中得到了广泛的应用，但其只考虑了内外部对照组边际结局的实际分布差异，并未将基线协变量的可比性纳入其分析框架，从而容易引入选择偏倚。为了解决上述问题，一些学者提出了结合倾向性评分的贝叶斯外对照借用方法，即在使用贝叶斯方法前先通过倾向性评分匹配、分层和加权等手段构造基线协变量可比的伪人群，以达到控制选择偏倚的目的。本文将从倾向性评分方法学入手，对目前“结合倾向性评分的贝叶斯外对照借用方法”进行介绍，包括其基本原理、分析步骤以及统计学操作特性等，旨在为后续外部对照试验的开展提供统计设计和分析的方法学支持。

关键词：外部对照试验倾向性评分贝叶斯统计动态借用选择偏倚 ⅰ类错误

重复生物等效性试验中ⅰ类错误控制方面的考虑

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中国临床药理学杂志 2019年第8期35卷 808-811页

作者：魏敏吉崔洪张朴北京大学第一医院临床药理研究所北京100034

在生物等效性(BE)研究中,因多种原因,会经常遇到重复BE研究的问题。对这类情况如何进行BE统计分析,目前并没有指导原则可以参考。本文基于2阶段统计分析的原理,对不同情况下,重复BE研究中α值(ⅰ类错误)的消耗问题进行了探讨,并给出了... 详细信息

在生物等效性(BE)研究中,因多种原因,会经常遇到重复BE研究的问题。对这类情况如何进行BE统计分析,目前并没有指导原则可以参考。本文基于2阶段统计分析的原理,对不同情况下,重复BE研究中α值(ⅰ类错误)的消耗问题进行了探讨,并给出了示例。期望通过α值的调整,确保重复BE研究中的ⅰ类错误不超过法规限度要求。

关键词：生物等效性重复生物等效性研究 ⅰ类错误 α值消耗

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交叉滞后路径模型建模策略的模拟研究

中国卫生统计 2022年第5期39卷 669-674页

作者：于文浩高超男范冰冰吕嘉丽李春霞贺力张涛山东大学齐鲁医学院公共卫生学院生物统计学系 250012 国家健康医疗大数据研究院

目的通过模拟试验,研究在不同样本量、随访间隔,以及不同交叉滞后路径系数组合的情形下,交叉滞后路径模型的表现。通过实例分析,比较不同建模情形下的模型结果。方法首先基于两断面交叉滞后路径模型生成模拟数据集,然后在总数据集中随... 详细信息

目的通过模拟试验,研究在不同样本量、随访间隔,以及不同交叉滞后路径系数组合的情形下,交叉滞后路径模型的表现。通过实例分析,比较不同建模情形下的模型结果。方法首先基于两断面交叉滞后路径模型生成模拟数据集,然后在总数据集中随机抽样进行模型估计。通过遍历不同样本量及自相关系数,比较模型估计的ⅰ类错误、检验效能、偏倚、标准误和均方误差。基于美国全国女性健康研究,使用两种建模策略探究身体质量指数(BMI)与血压之间的时序关系。结果当样本量达到500后,模型拟合趋于稳定。当纳入到模型中样本的随访间隔不一致时,模型的检验效能未受到明显影响,但模型估计的ⅰ类错误率达到0.12~0.15,标准误和均方误差也有所增大。当随访间隔一致时,自相关系数的大小对模型估计的误差影响较小,而模型估计的偏倚在自相关系数偏大或偏小时均有增大趋势。当两变量的自相关系数不相等时,模型的估计基本不受影响。实例分析结果显示,当纳入的研究对象随访间隔不一致时,BMI与血压之间为双向时序关系;而当纳入随访间隔一致的研究对象时,BMI与血压之间表现出BMI→血压的单向时序关系。结论在交叉滞后路径模型建模过程中,样本量以及随访断面的定义都会对模型的统计分析结果产生影响。建议在纳入研究人群时,尽量保持随访断面整齐或人群随访间隔相似。

关键词：交叉滞后路径模型样本量随访间隔 ⅰ类错误

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孤独症低频变异的遗传关联分析

孤独症低频变异的遗传关联分析

作者：蒋茜中南大学

学位级别：硕士

研究背景:孤独症谱系障碍(Autism spectrum disorder,ASD),以社交障碍和重复刻板行为或兴趣为核心症状,是一类高度异质性的神经发育障碍,具有很强的遗传基础。常见变异和罕见变异均被证实与孤独症风险有关,但多数罕见遗传变异研究主要... 详细信息

研究背景:孤独症谱系障碍(Autism spectrum disorder,ASD),以社交障碍和重复刻板行为或兴趣为核心症状,是一类高度异质性的神经发育障碍,具有很强的遗传基础。常见变异和罕见变异均被证实与孤独症风险有关,但多数罕见遗传变异研究主要关注罕见程度更高的私有变异或极罕见变异,低频变异(0.001错误率计算方法以适应家系中具有多个孩子的情况。另外在频率划分上,本研究也展示了不同频率变异的分布,并建议借助参考人群频率实现变异的“二次过滤”。(2)在进行传递不平衡检测时,常常会在病例中检测到主等位基因过传递,此时主等位基因可能被错误地归纳为危险因素,特别是在未患病同胞中该位点平衡传递或过传递次等位基因时,很容易认为次等位基因具备保护性。为了理解这种现象,本文对PLINK统计分析的传递与未传递事件进行统计判断,结果发现,基因型缺失造成的杂合子基因型被低估可能才是导致明显的等位基因传递偏倚的主要原因,并且主要表现为主等位基因的过传递现象。(3)低频变异的单位点关联分析:3,159个家系的全基因组数据集(WGSicom队列)纳入TDT分析的低频变异数为77,623个,按照变异功能划分为同义变异和蛋白编码变异集,分析发现所有位点均未达到Bonferroni校正的显著性阈值,并且FDR值均大于0.1。10,299个家系全外显子数据集(WESicom队列)纳入TDT分析的低频变异数为80,130,按照变异功能和预测有害程度进行分类,所有位点均未达到Bonferroni校正的显著性阈值。纳入同胞对的GDT和核心家系TDT的结果基本一致。(4)以基因为单位的低频变异关联分析:基于变异的功能(功能缺失变异、错义变异以及同义变异)和预测有害性评分工具(CADD>25或REVEL>0.7)划分数据集,在个别模式下检测到单个基因FDR<0.1,进一步分析结果表明很可能为多重校正不严格导致的假阳性信号。结论:本研究通过大样本实现低频变异关联分析,在13,458个家系,48,860个样本中进行传递不平衡检验和广义不平衡检验评估低频变异遗传效应。确定了少数FDR<0.01或达到多重校正阈值的阳性位点来源于未准确测到的杂合基因型缺失引发的偏倚,另外,低频变异的多位点关联分析的假阳性率较高。总的来说,本研究在该频段并未发现可信的关联位点,但无法直接认定低频变异对ASD遗传风险没有影响。

关键词：传递不平衡检验 ⅰ类错误等位基因频率低频变异

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基于统计检验P值的临床试验结果分析

中国新药杂志 2018年第6期27卷 672-677页

作者：阎小妍姚晨北京大学临床研究所北京100191 北京大学第一医院北京100034

目的:分析临床试验结果,讨论阳性结果和阴性结果存在的统计学问题及其对后续决策的影响,以期对今后临床试验的设计和分析产生指导作用。方法:筛选北京大学临床研究所2014—2016年期间完成统计分析的所有符合要求的验证性临床试验项目,... 详细信息

目的:分析临床试验结果,讨论阳性结果和阴性结果存在的统计学问题及其对后续决策的影响,以期对今后临床试验的设计和分析产生指导作用。方法:筛选北京大学临床研究所2014—2016年期间完成统计分析的所有符合要求的验证性临床试验项目,进行项目基本情况和后续决策分析。结果:共纳入56项临床试验项目,其中阴性结果占28.6%。研究者发起试验比注册试验阴性率高;药物试验比器械试验阴性率高。在研究假设阶段,单臂研究的主要指标设定和对照研究的效应值估计需综合考虑统计学和临床意义。有31.5%的阴性结果研究在后续分析中发现了有价值的结论。在决定继续研究的项目中,有58.3%的项目扩大样本量重新进行试验。结论:审批部门、申办方或研究发起人在进行后续决策时,考虑的要点均需综合考虑统计学和临床需求。临床试验应严格保证项目设计的科学性、项目执行的规范性和后续结果分析的专业性。

关键词：临床试验 ⅰ类错误 Ⅱ类错误阳性结果阴性结果

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多终点变量对药物疗效评价的影响

中国新药杂志 2011年第24期20卷 2396-2399,2408页

作者：王陵蒋志伟李婵娟王永吉夏结来第四军医大学卫生统计学教研室西安710032 解放军第309医院医务部北京100094

目的:探讨在新药临床试验中多终点变量对药物疗效评价的影响。方法:通过Monte Carlo模拟探索在不同疗效分布类型中多终点变量间的相关性及其对疗效客观评价的影响,并比较不同校正方法控制试验总的ⅰ类错误的优劣。结果:在不同疗效分布... 详细信息

目的:探讨在新药临床试验中多终点变量对药物疗效评价的影响。方法:通过Monte Carlo模拟探索在不同疗效分布类型中多终点变量间的相关性及其对疗效客观评价的影响,并比较不同校正方法控制试验总的ⅰ类错误的优劣。结果:在不同疗效分布类型中多终点变量间存在不同程度的相关性,在控制整个试验的alpha消耗中若考虑到多终点变量间相关性的存在,较之于一般的校正法能更好地控制试验总的ⅰ类错误。结论:在新药临床试验中应严格控制主要指标个数,可根据疗效分布类型选择合适的评价指标,当存在多个主要指标时应考虑到指标间的相关性,并采用合适的校正方法控制试验的假阳性率。

关键词：临床试验多终点 ⅰ类错误 alpha消耗 Monte Carlo模拟

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具有高安全性和有效性的Ⅱ期两阶段临床试验

系统科学与数学 2020年第2期40卷 318-326页

作者：杨贵军杨景博杨雪王维真天津财经大学统计学院天津300222 莱特州立大学数学与统计系俄亥俄45435

Ⅱ期临床试验的主要目的是对药物治疗的安全性和有效性进行评估.针对具有高安全性的Ⅱ期两阶段临床试验,给出小样本量下关于安全性和有效性的精确检验方法,并证明最大ⅰ类错误概率与Ⅱ类错误概率分别在原假设和备择假设的边界处达到.在... 详细信息

Ⅱ期临床试验的主要目的是对药物治疗的安全性和有效性进行评估.针对具有高安全性的Ⅱ期两阶段临床试验,给出小样本量下关于安全性和有效性的精确检验方法,并证明最大ⅰ类错误概率与Ⅱ类错误概率分别在原假设和备择假设的边界处达到.在期望样本量最小原则下,给出最优两阶段设计的构造方法和常用设计表,供实际应用选用.

关键词： Ⅱ期临床试验期望样本量安全性 ⅰ类错误功效

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靶向临床试验全随机设计四种分析策略的比较

中国临床药理学与治疗学 2018年第7期23卷 782-789页

作者：徐昌榕柏建岭陈梦锴陈峰魏永越赵杨黄丽红蔡晶晶于浩南京医科大学公共卫生学院生物统计学系江苏南京211166 南京医科大学生物医学大数据重点实验室江苏南京211166

目的:探讨靶向临床试验全随机设计四种分析策略的统计学性能,为靶向药物研究分析方法的选择提供依据。方法:采用蒙特卡罗方法模拟数据,在不同参数组合下,比较序贯亚组特异性策略、序贯标志物阳性和总人群策略、标志物序贯设计及倒退设... 详细信息

目的:探讨靶向临床试验全随机设计四种分析策略的统计学性能,为靶向药物研究分析方法的选择提供依据。方法:采用蒙特卡罗方法模拟数据,在不同参数组合下,比较序贯亚组特异性策略、序贯标志物阳性和总人群策略、标志物序贯设计及倒退设计的ⅰ类错误和检验效能。结果:在阳性亚组分析中,当人群标志物阳性率较高时,四种分析策略的检验效能的差别较小,当人群标志物阳性率较低时,若靶向药物在不同标志物状态人群中疗效差异较大,序贯亚组特异性策略、序贯标志物阳性和总人群策略及标志物序贯设计的检验效能较高,若疗效差异较小,倒退设计和标志物序贯设计的检验效能较高;序贯亚组特异性策略及序贯标志物阳性和总人群策略能控制ⅰ类错误。在总人群分析中,当阳性率较高时,序贯亚组特异性策略和标志物序贯设计的检验效能较可靠,当阳性率较低,疗效差异较大时,标志物序贯设计的检验效能最高,疗效差异较小时,标志物序贯设计和序贯亚组特异性策略的检验效能较好且差异不大。结论:在靶向治疗药物的全随机临床试验研究中,探寻靶向药物对阳性人群疗效时,宜采用序贯亚组特异性策略及序贯标志物阳性和总人群策略,仅当明确得知靶向药物在不同标志物状态的人群疗效的差异较小且人群标志物阳性率较低时,倒退设计是最优方法;而研究总人群疗效时,首要推荐标志物序贯设计。

关键词：靶向临床试验全随机设计分析策略 ⅰ类错误检验效能

临床试验中常用随机化方法的随机分组模拟和比较

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临床试验中常用随机化方法的随机分组模拟和比较

作者：吴春芳第二军医大学

学位级别：硕士

临床试验是指任何在人体（患者或健康志愿者）中进行试验的药品等医疗干预的系统性研究,以证实或揭示医疗干预的作用、不良反应、试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄情况,确定试验用药品的疗效和安全性。由于试验的结果和人的生命健康... 详细信息

临床试验是指任何在人体（患者或健康志愿者）中进行试验的药品等医疗干预的系统性研究,以证实或揭示医疗干预的作用、不良反应、试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄情况,确定试验用药品的疗效和安全性。由于试验的结果和人的生命健康息息相关,并且试验的进行可能对受试者造成侵入性的影响,所以无论是国内还是国际上对各类药物、医疗器械的上报、审查都是极为审慎的。这促使试验申办方和主要研究者,参考统计专家和临床专家等各方的意见,在试验的整个阶段保证试验过程的科学性。其中随机化方案的制定和执行,在整个试验的开端阶段起着至关重要的作用,决定着试验是否能科学的进行。临床试验中使用的随机化方法有多种,包括完全随机化、区组随机化、分层随机化和动态随机化等。随着我国新药研发的高速发展和国外新药研制临床试验基地逐步向国内转移,国内临床试验的形式和内容更加的多元化,传统的随机分组方法包括完全随机化等已经不能满足现有的需求,面对特定类型的试验时这些方法存在着一定缺陷。通过多年的发展,统计专家们在临床试验中逐步引入动态随机化的方法,解决传统随机化方法不能解决的问题。本文旨在通过计算机模拟在预后因素均衡分布和预后因素不均衡分布的两种情况下,动态均衡随机化方法与传统的完全随机化方法、分层区组随机化方法以及近两年讨论较多的最小随机化方法的分组情况,探索各法的分组均衡性和随机性;同时通过模拟,计算使用此法分组的数据采用传统假设检验方法的ⅰ类错误和检验效能,探讨采用此法分组是否会增大试验数据统计分析时的ⅰ类错误和Ⅱ类错误。比较几种随机化方法的均衡性时,针对预后因素均衡分布的人群,模拟结果表明动态均衡随机化方法不但能保证各处理组入组例数相同,同时能保证预后因素在处理组间的分布是均衡的,优于其他三种方法;而针对预后因素不均衡分布的人群,在大部分样本量条件下,动态均衡随机化方法在保证处理组例数均衡和预后因素分布均衡方面也和最小化的结果不相上下,都优于其他两种方法,在样本量较小和预后因素水平较多的情况下动态均衡随机化方法的效果更为理想;在随机性方面,无论预后因素在受试人群分布均衡与否,动态均衡随机化方法的随机分配次数都基本上是最小随机化次数的两倍,随机性大于最小化。在探讨动态均衡随机化方法使用t检验方法的ⅰ类错误、Ⅱ类错误时,模拟结果的ⅰ类错误小于其他二法,检验效能与分层区组随机化方法的结果接近,在把握度大于0.5时,动态均衡随机化的把握度是大于完全随机化方法的,也就是说使用动态均衡随机化方法的数据并未增大统计检验时的ⅰ类错误和Ⅱ类错误。通过蒙特卡洛模拟,本文认为动态均衡随机化方法无论从分组均衡性、随机性还是对统计分析的Ⅰ、Ⅱ类错误影响方面,都是一种比较理想的随机化方法,适用于样本量较小、对试验的均衡性又有严格要求的试验。研究者应针对临床试验的特点,合理的选用随机化方法,充分发挥随机化过程的作用。

关键词：动态均衡随机化均衡随机 ⅰ类错误检验效能中央随机