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强啡肽/κ阿片受体系统介导运动调节吗啡戒断小鼠认知障碍的机制研究

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强啡肽/κ阿片受体系统介导运动调节吗啡戒断小鼠认知障碍的机制...

作者：史海峰华东师范大学

学位级别：硕士

研究背景认知功能障碍是物质使用障碍(SUD)和其他精神疾病的共同特征。目前已经给社会带来了重大的健康问题和公共卫生负担。虽然针对认知障碍的治疗方法多种多样,但是随着目前更加重视对患者全面生活质量的管理,运动则被广泛地用于预... 详细信息

研究背景认知功能障碍是物质使用障碍(SUD)和其他精神疾病的共同特征。目前已经给社会带来了重大的健康问题和公共卫生负担。虽然针对认知障碍的治疗方法多种多样,但是随着目前更加重视对患者全面生活质量的管理,运动则被广泛地用于预防和治疗各种疾病。目前大量的试验和医学资料已经表明,定期参加锻炼患上认知障碍的概率明显下降。同时运动也能够透过许多方式预防并促进认知发展,包括脑源性神经营养因子、食欲素、鸢尾素和内源性阿片肽等的产生和释放。有关运动的脑电研究也发现,中等强度的急性有氧运动,在改善药物成瘾者的抑制能力损害方面是有效的,这种改善与前额叶皮层的激活密切相关。由于前额叶皮层含有阿片肽和阿片受体,而前额叶皮层细胞的活性可能与阿片受体的激活有关。最近一项有趣的研究发现,急性吗啡戒断可通过引起内侧前额叶皮质(mPFC)强啡肽释放,激活局部κ阿片受体(KORs)破坏认知功能,这表明强啡肽在慢性药物使用后的认知障碍中起着重要作用。加之与学习记忆有关的海马脑区也有阿片肽及其受体分布,有氧运动也会使老年人的海马发生变化,由此我们推测运动预防和改善药物戒断患者的过程中可能有内侧前额叶皮质和海马中内源性阿片肽的参与。然而,目前尚不清楚运动是否通过内源性阿片肽影响吗啡戒断引起的认知功能障碍。本研究探讨了运动预防和改善吗啡戒断引起的认知障碍的生理机制。研究目的探究有氧运动是否能够调节吗啡戒断小鼠引发的认知障碍及其可能机制。研究方法本研究实验研究对象为8-9周龄雄性C57BL/6小鼠,在构建吗啡戒断小鼠模型的基础上,对构建前后分别进行有氧运动干预。进行与检测认知相关的行为学测试后,取其与认知相关的两个脑区(海马和内侧前额叶皮质),以此为后续实验材料进行相关分子生化实验。实验以有氧运动是否能够预防和改善吗啡戒断小鼠引发的认知障碍为目的,两部分的运动干预分别在构建吗啡戒断小鼠模型之前和构建吗啡戒断小鼠模型之后。利用旷场实验、时序记忆实验和自发交替Y型迷宫实验检测小鼠的认知状况,分别取其海马和内侧前额叶皮质脑组织,利用蛋白质印迹实验和免疫荧光染色实验,检测两脑区内源性阿片肽及其受体,确认吗啡戒断小鼠与认知相关的脑区是否发生改变。研究结果1、与WT组相比,小鼠在吗啡急性戒断后引发了认知障碍,而有氧运动则有效的预防了吗啡急性戒断后认知障碍的产生。2、WB和免疫荧光染色结果显示:与WT组相比,MW组海马的PDYN蛋白表达量上升(Pκ阿片受体。

关键词：有氧运动吗啡戒断认知障碍强啡肽 κ阿片受体

κ阿片受体三维结构的模建及其与强啡肽A(1-8)作用机制的研究(英文)

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Acta Pharmacologica Sinica 2000年第8期21卷 32-39页

作者：万旭虎黄小琴周德和蒋华良陈凯先池志强中国 200031 中国科学院上海药物研究所中国科学院上海药物研究所上海

目的:模建人Kappa阿片受体(HKOR)三维结构,并研究它与强啡肽A(1-8)(Dyn8)的相互作用机制。方法:以牛视紫红质(OPSD)为模板,运用比较分子模拟模建HKOR七段跨膜区的三维结构。运用分子动力学优化HKOR模型并根据强啡肽A(1-14)核磁共振结果... 详细信息

目的:模建人Kappa阿片受体(HKOR)三维结构,并研究它与强啡肽A(1-8)(Dyn8)的相互作用机制。方法:以牛视紫红质(OPSD)为模板,运用比较分子模拟模建HKOR七段跨膜区的三维结构。运用分子动力学优化HKOR模型并根据强啡肽A(1-14)核磁共振结果构建其三维结构,通过自建数据库搜寻建立HKOR的膜外环区。应用DOCK4.0将强啡肽A(1-8)与HKOR进行对接。结果:(1)得到HKOR三维模型,并用理论及实验参数进行了校正。(2)合理解释了Dyn8-HKOR相互作用机制:Asp138通过与Dyn8的N端残基形成氢键及静电作用,在配体受体结合过程中起着重要的作用。(3)HKOR膜外第二环区(EL2)中带负电荷的氨基酸Asp223和Glu209与Dyn8的C端带正电荷的残基相互作用,而Glu209可能是决定肽类配体特异性的一个重要因素。结论:EL2,TM3,TM4,TM5上的一些关键氨基酸残基决定Kappa阿片受体与肽类配体的选择性结合。

关键词：分子动力学模拟 κ阿片受体分子模型结合位点强啡肽类

κ阿片受体在抗缺血/再灌注大鼠心律失常中的作用机制

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中国药理学通报 2006年第6期22卷 715-719页

作者：肖安薛采芳魏保真毕辉张鹏郭海涛王跃民裴建明第四军医大学基础部病原生物学教研室陕西西安710032 第四军医大学基础部生理学教研室陕西西安710032

目的研究κ阿片受体在抗缺血/再灌注性心律失常中的作用机制,并初步探讨κ阿片受体选择性激动剂U50488H(U50)对大鼠血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、内皮素(ET)和一氧化氮(NO)的调控作用。方法实验大鼠随机分为7组,即对照组(Control),缺血再... 详细信息

目的研究κ阿片受体在抗缺血/再灌注性心律失常中的作用机制,并初步探讨κ阿片受体选择性激动剂U50488H(U50)对大鼠血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、内皮素(ET)和一氧化氮(NO)的调控作用。方法实验大鼠随机分为7组,即对照组(Control),缺血再灌注组(I/R),U50+I/R组,PTX组(pertussis toxin,百日咳毒素,G i/o蛋白抑制剂),G lib组(glibenc lam ide,KATP通道阻断剂),Che组(chel-erythrine,PKC选择性抑制剂)和Gen组(gen iste in,酪氨酸激酶TK抑制剂),观察心律失常发生情况并计算心律失常评分;检测血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、内皮素(ET)和一氧化氮(NO)水平。结果①与I/R组相比,U50488H+I/R组大鼠心律失常评分明显下降,该作用可被选择性κ阿片受体阻断剂nor-BNI阻断。②分别提前给予PTX,glibenc lam ide和chelerythrine后,U50488H的抗心律失常作用可被明显减弱或阻断;③提前给予gen iste in对U50488H的抗心律失常作用无明显影响。④与正常大鼠血浆AngⅡ、ET和NO含量比较,I/R组血浆AngⅡ和ET含量明显增加,NO含量明显降低;给予U50488H处理后,U50+I/R组大鼠血浆AngⅡ和ET含量比I/R组降低,而NO含量则明显升高。结论①κ阿片受体介导了抗缺血/再灌注性心律失常的作用,该作用的信号转导途径可能涉及G i/o、PKC和KATP等通道。②激活κ阿片受体还可能通过下调大鼠血浆AngⅡ和ET或上调NO等因子的水平来发挥抗心律失常作用。

关键词：缺血再灌注 κ阿片受体 U50488H 心律失常

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κ阿片受体介导的降血压作用

中国药理学通报 2006年第3期22卷 284-287页

作者：郭海涛槐勇王跃民毕辉裴建明第四军医大学基础部生理学教研室陕西西安710032

目的观察κ阿片受体激动剂U50488H对大鼠血压的影响并探讨其作用机制。方法监测正常大鼠心率(HR)、动脉压(ABP)、左心室内压(LVP)及左室的收缩(+dp/dtm ax)和舒张功能(-dp/dtm ax)等血流动力学指标和尿量的变化;分离正常大鼠腹主动脉,... 详细信息

目的观察κ阿片受体激动剂U50488H对大鼠血压的影响并探讨其作用机制。方法监测正常大鼠心率(HR)、动脉压(ABP)、左心室内压(LVP)及左室的收缩(+dp/dtm ax)和舒张功能(-dp/dtm ax)等血流动力学指标和尿量的变化;分离正常大鼠腹主动脉,测定血管张力的变化。结果在整体水平,静脉注射U50488H可降低大鼠HR、ABP、LVP及±dp/dtm ax;而且可增加大鼠的尿量。在离体水平,U50488H对大鼠腹主动脉具有明显的剂量依赖性舒张作用;以上效应均可被选择性κ阿片受体阻断剂nor-BNI所阻断。结论激动κ阿片受体可引起降压作用,抑制心肌收缩力、舒张血管和利尿是其降压的主要机制。

关键词： κ阿片受体血压腹主动脉利尿

κ阿片受体激动剂U50488H对血管紧张素Ⅱ诱导内皮细胞产生白介素-6和白介素-8的影响

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中国药理学通报 2010年第7期26卷 922-925页

作者：吴晓东王微周贺尹文王跃民裴建明第四军医大学基础部生理学教研室陕西西安710032 第四军医大学西京医院急诊科陕西西安710032

目的探讨κ阿片受体在血管紧张素Ⅱ诱导内皮细胞产生白介素-6和白介素-8中的作用。方法整体实验观察大鼠静脉注射U50488H（1.5 mg.kg^-1）后血中AngⅡ水平的变化;体外培养人脐静脉内皮细胞,分为对照组、AngⅡ组、AngⅡ＋U50488H组,AngⅡ... 详细信息

目的探讨κ阿片受体在血管紧张素Ⅱ诱导内皮细胞产生白介素-6和白介素-8中的作用。方法整体实验观察大鼠静脉注射U50488H（1.5 mg.kg^-1）后血中AngⅡ水平的变化;体外培养人脐静脉内皮细胞,分为对照组、AngⅡ组、AngⅡ＋U50488H组,AngⅡ＋U50488H＋nor-BNI（κ阿片受体阻断剂）组。分别用磷酸盐缓冲溶液、AngⅡ（10^-9-10^-5mol.L^-1）或提前给予κ阿片受体激动剂或（和）阻断剂诱导0-24 h,收集0、3、6、12、24 h等时间点的细胞培养液,采用酶联免疫吸附法分别检测细胞培养液IL-6和IL-8水平。结果静脉注射U50488H可明显降低血中AngⅡ的水平,该作用可被nor-BNI（2 mg.kg^-1）所阻断。AngⅡ可浓度和时间依赖性诱导内皮细胞产生释放IL-6和IL-8,提前给予U50488H（10-5mol.L^-1）可明显抑制AngⅡ诱导内皮细胞产生释放IL-6和IL-8。而nor-BNI（10^-5mol.L^-1）本身没有任何作用但可完全阻断U50488H的上述作用。结论 U50488H可通过下调AngⅡ水平和抑制AngⅡ的作用来减少内皮细胞产生IL-6和IL-8,表明κ阿片受体可能在抗炎中具有一定调节作用。

关键词： κ阿片受体 U50488H 白介素-6(IL-6) 白介素-8(IL-8) 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ) 人脐静脉内皮细胞

κ阿片受体激动剂U50,488H的利尿作用机制

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西安交通大学学报（医学版） 2005年第6期26卷 541-544页

作者：郭海涛仝黎槐勇毕辉王跃民裴建明第四军医大学基础部生理学教研室陕西西安710032 第四军医大学学员旅十四队陕西西安710032

目的观察κ阿片受体激动剂U50,488H对大鼠的利尿作用并探讨其作用机制。方法用生理学整体实验技术观察U50,488H对尿量的影响;分离大鼠肾动脉,用血管环方法测定肾血管张力的变化;应用放射免疫分析方法观察其对血浆中抗利尿激素(ADH)、血... 详细信息

目的观察κ阿片受体激动剂U50,488H对大鼠的利尿作用并探讨其作用机制。方法用生理学整体实验技术观察U50,488H对尿量的影响;分离大鼠肾动脉,用血管环方法测定肾血管张力的变化;应用放射免疫分析方法观察其对血浆中抗利尿激素(ADH)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和心房钠尿肽(ANP)的影响。结果静脉注射U50,488H可显著增加大鼠的尿量,并且使大鼠血浆ADH水平显著性下降;在离体水平,U50,488H可以剂量依赖性地舒张大鼠的肾动脉。以上效应均可被κ阿片受体选择性阻断剂(nor-BNI)所阻断。结论U50,488H通过激动κ阿片受体使大鼠的尿量增加,舒张肾动脉和降低ADH的分泌是其利尿的主要机制。

关键词： κ阿片受体肾动脉利尿抗利尿激素

κ阿片受体激动通过钙调神经磷酸酶和胞外信号调节激酶信号抑制异丙肾上腺素诱导的乳鼠心肌肥大

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中华高血压杂志 2010年第3期18卷 273-278页

作者：鲁美丽王洪新杨育红张蕾刘冬梅吴国强辽宁医学院新药研究室辽宁锦州121001

目的探讨κ阿片受体(κ-OR)激动抑制异丙肾上腺素(Iso)诱导的乳鼠心肌细胞肥大的信号转导机制。方法利用体外培养模型,以Iso 10μmol/L诱导心肌细胞肥大,观察κ-OR激动剂U50488 H1μmol/L的作用,并进一步探索在钙调神经磷酸酶(CaN)特异... 详细信息

目的探讨κ阿片受体(κ-OR)激动抑制异丙肾上腺素(Iso)诱导的乳鼠心肌细胞肥大的信号转导机制。方法利用体外培养模型,以Iso 10μmol/L诱导心肌细胞肥大,观察κ-OR激动剂U50488 H1μmol/L的作用,并进一步探索在钙调神经磷酸酶(CaN)特异性抑制剂环孢菌素A(CsA)、细胞外信号调节激酶(ERK)抑制剂U0126、L型钙通道阻滞剂维拉帕米及β肾上腺素受体阻断剂普萘洛尔存在的情况下,κ-OR的激活对心肌肥大的影响。Lowry法测心肌细胞蛋白含量;消化分离法及计算机图像分析系统测细胞体积;采用Till阳离子测定系统,以Fura-2/AM为荧光探针,观察胞内[Ca2+]i瞬间变化;Western blot法测CaN、ERK表达。结果U50488 H1μmol/L可以明显抑制Iso诱导的心肌蛋白含量增加、体积增大和胞内[Ca2+]i瞬间变化的增高,其抑制程度与CsA、U0126、维拉帕米及普萘洛尔相似;U50488 H可以抑制Iso诱导的CaN表达增加和ERK磷酸化增加;CaN抑制剂CsA可以抑制Iso诱导的ERK磷酸化增加,ERK抑制剂U0126可以抑制Iso诱导的CaN表达增加。结论κ-OR激动通过CaN、ERK信号抑制Iso诱导的心肌肥大,在这一过程中,CaN、ERK信号在蛋白水平上存在交互作用。

关键词： κ阿片受体钙调神经磷酸酶胞外信号调节激酶心肌肥大

к阿片受体可通过抑制β肾上腺素受体进而调节心肌细胞Cx43发挥抗缺血/再灌注性心律失常

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中国药理学通报 2010年第4期26卷 471-476页

作者：王伟光张权宇曹钰琨郑奇军徐学增王跃民俞世强裴建明第四军医大学西京医院心脏外科陕西西安710032 第四军医大学基础部生理学教研室陕西西安710032

目的观察κ阿片受体选择性激动剂(U50488H)及β肾上腺素受体激动剂(异丙肾上腺素,ISO)对大鼠心脏缺血/再灌注(ischemia and reperfusion,I/R)引起的心律失常的影响,初步探讨U50488H对心肌细胞缝隙连接蛋白Cx43的调节机制。方法实验大鼠... 详细信息

目的观察κ阿片受体选择性激动剂(U50488H)及β肾上腺素受体激动剂(异丙肾上腺素,ISO)对大鼠心脏缺血/再灌注(ischemia and reperfusion,I/R)引起的心律失常的影响,初步探讨U50488H对心肌细胞缝隙连接蛋白Cx43的调节机制。方法实验大鼠随机分为5组即对照组、I/R组、ISO+I/R组、U50488H+ISO+I/R组、Nor-BNI(κ阿片受体阻断剂)+U50488H+ISO+I/R组。观察每组心律失常的发生情况并计算心律失常评分,RT-PCR检测Cx43 mRNA表达及用免疫组化方法显示大鼠心肌Cx43的分布特征,半定量统计分析。结果①心律失常评分:ISO+I/R组高于I/R组(Pκ阿片受体激动剂可通过抑制β肾上腺素受体对Cx43调节从而发挥抗缺血/再灌注性心律失常的作用。

关键词： U50488H 异丙肾上腺素缺血/再灌注心律失常 Cx43 κ阿片受体

阿片受体激动剂U50,488H通过Cx43介导的抗心律失常作用与抑制钙通道有关

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中国药理学通报 2011年第8期27卷 1059-1063页

作者：王微吴晓东时全星樊荣裴建明第四军医大学口腔医学系陕西西安710032 第四军医大学基础部生理学教研室陕西西安710032

目的研究U50,488H(选择性κ阿片受体激动剂)是否通过抑制钙通道减少外钙内流参与了κ阿片受体的抗缺血性心律失常作用。方法将30只SD大鼠完全随机设计分为5组(每组6只):对照组(Sham)、缺血组(Isc)、缺血+U50,488H组(Isc+U50)、缺血+U50,... 详细信息

目的研究U50,488H(选择性κ阿片受体激动剂)是否通过抑制钙通道减少外钙内流参与了κ阿片受体的抗缺血性心律失常作用。方法将30只SD大鼠完全随机设计分为5组(每组6只):对照组(Sham)、缺血组(Isc)、缺血+U50,488H组(Isc+U50)、缺血+U50,488H+钙离子通道激动剂Bay k8644组(Isc+U50+Bay)、缺血+Bay k8644组(Isc+Bay)。建立大鼠急性心肌缺血模型,施行30 min心肌缺血前应用U50,488H(1.5 mg.kg-1)及Bay k8644(66.7μg.kg-1)进行干预,观察各组心律失常发生情况及连接蛋白43(Cx43)在蛋白和基因水平表达的变化。结果①在体动物模型中,Bay k8644可以翻转U50,488H激活κ阿片受体后产生的抗心律失常作用(Pκ阿片受体后对缺血心肌Cx43mRNA的调控作用(Pκ阿片受体对缺血心肌Cx43的稳定性调控及抗缺血性心律失常作用。

关键词： U50,488H κ阿片受体心肌缺血心律失常连接蛋白43 钙通道