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γ-分泌酶抑制剂对卵清蛋白诱导的分泌性中耳炎大鼠中耳超微结构的影响

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中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2021年第6期56卷 596-602页

作者：陈沛维赵春丽王丹妮杨劲松李颖赵守琴首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科 100730 首都医科大学附属北京友谊医院耳鼻咽喉头颈外科 100050

目的研究Notch信号通路抑制剂γ-分泌酶抑制剂DAPT对分泌性中耳炎(OME)大鼠中耳超微结构的影响。方法15只雄性SD大鼠完全随机化分组分为3组(对照组、OME组、OME+DAPT组),每组5只。OME组应用卵清蛋白(ovalbumin,OVA)全身及局部致敏建立OM... 详细信息

目的研究Notch信号通路抑制剂γ-分泌酶抑制剂DAPT对分泌性中耳炎(OME)大鼠中耳超微结构的影响。方法15只雄性SD大鼠完全随机化分组分为3组(对照组、OME组、OME+DAPT组),每组5只。OME组应用卵清蛋白(ovalbumin,OVA)全身及局部致敏建立OME模型,对照组以磷酸盐缓冲液(PBS)处理,OME+DAPT组在OME建模的基础上予以DAPT腹腔及鼓室注射。应用内镜、苏木精-伊红(HE)染色、扫描电镜比较各组中耳无纤毛区及纤毛区组织学及黏液-纤毛超微结构变化。采用单因素方差分析及Tukey法进行统计学分析。结果HE染色示对照组、OME组、OME+DAPT组在中耳黏膜非纤毛区和纤毛区黏膜下厚度差异均有统计学意义[非纤毛区:(6.83±1.47)μm比(38.58±9.57)μm比(32.17±11.89)μm,F=107.90;纤毛区:(26.69±3.22)μm比(30.41±6.75)μm比(26.76±4.06)μm,F=5.62;P值均分泌状态从而调节OVA诱导的OME的局部变态反应。

关键词：分泌性中耳炎 Notch信号通路 γ-分泌酶抑制剂超微结构纤毛

γ-分泌酶抑制剂DAPT阻断Notch通路并纠正脑卒中后抑郁大鼠Th17/Treg失衡

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中国病理生理杂志 2021年第3期37卷 393-399页

作者：李静尉娜刘亚美苏静宋景贵新乡医学院第三附属医院神经内科河南新乡453000 新乡医学院第一附属医院神经内科河南卫辉453100 新乡医学院第二附属医院神经内科河南新乡453002

目的:探究γ-分泌酶抑制剂DAPT对Notch信号通路和脑卒中后抑郁(PSD)大鼠辅助性T细胞17/调节性T细胞(Th17/Treg)失衡的影响。方法:SD大鼠采用线栓法结合慢性不可预知性温和应激(CUMS)刺激及孤养建立PSD模型,随机分为PSD组(等量生理盐水)... 详细信息

目的:探究γ-分泌酶抑制剂DAPT对Notch信号通路和脑卒中后抑郁(PSD)大鼠辅助性T细胞17/调节性T细胞(Th17/Treg)失衡的影响。方法:SD大鼠采用线栓法结合慢性不可预知性温和应激(CUMS)刺激及孤养建立PSD模型,随机分为PSD组(等量生理盐水)和DAPT组(5 mg/kg DAPT),假手术(sham)组(等量生理盐水)为对照,每组10只。各组大鼠分别于术前(0 d)及术后7、14、21和28 d进行体重检测、敞箱实验(OFT)及蔗糖偏爱实验(SPT)。干预结束后,采用RT-qPCR和Western blot分别检测脑组织海马Notch1和Hes1 mRNA及蛋白表达水平,流式细胞术检测外周血单个核细胞(PBMC)中Th17和Treg细胞比例,ELISA法检测血清白细胞介素17(IL-17)和IL-10水平。结果:术后7、14、21和28 d,与sham组比较,PSD组大鼠体重、水平运动评分、垂直运动评分和糖水消耗比例均显著降低(P0.05);与PSD组比较,21和28 d DAPT组大鼠体重、水平运动评分、垂直运动评分和糖水消耗比例显著增加(P分泌有关。

关键词： γ-分泌酶抑制剂 Notch信号通路脑卒中后抑郁 Th17/Treg失衡炎症因子

γ-分泌酶抑制剂在肺纤维化上皮间质转化中的作用

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天津医药 2022年第9期50卷 917-920页

作者：韩姣王华兵徐玲文董芳武汉市第三医院(武汉大学附属同仁医院)重症医学科 430200

目的检测体外转化生长因子(TGF)-β1诱导肺纤维化上皮间质转化(EMT)的形成情况并检测Notch信号特异性抑制剂γ-分泌酶抑制剂(DAPT)对其影响及可能机制。方法将A549细胞分成对照组(RPMI 1640完全培养基培养)、TGF-β1组(在含有10μg/L T... 详细信息

目的检测体外转化生长因子(TGF)-β1诱导肺纤维化上皮间质转化(EMT)的形成情况并检测Notch信号特异性抑制剂γ-分泌酶抑制剂(DAPT)对其影响及可能机制。方法将A549细胞分成对照组(RPMI 1640完全培养基培养)、TGF-β1组(在含有10μg/L TGF-β1的RPMI 1640培养基中培养)、TGF-β1+DAPT组(在含有10μg/L TGF-β1和2μmol DAPT的RPMI 1640培养基中培养)、DAPT组(在含有2μmol DAPT的RPMI 1640培养基中培养)。通过倒置显微镜观察细胞形态,实时荧光定量逆转录聚合酶链反应检测肺泡上皮细胞特异性蛋白E-钙黏合素以及间质细胞特异性蛋白α-肌动蛋白(α-SMA)mRNA相对表达水平,Western blot检测E-钙黏合素以及α-SMA蛋白表达水平。结果倒置显微镜检查示,对照组细胞呈多边形,铺路石样,细胞间连接紧密;TGF-β1组细胞呈梭行,纺锤状,细胞间连接减少;TGF-β1+DAPT组仅有少量细胞呈梭形,多数细胞形态与对照组相似;DAPT组细胞形态大致同对照组。与对照组相比,TGF-β1组α-SMA蛋白及mRNA表达增加,而E-钙黏合素蛋白及mRNA表达减弱(P0.05)。结论TGF-β1可诱导肺上皮间质转化,而Notch信号抑制剂DAPT能够阻断、部分或全部逆转这一过程。

关键词：转化生长因子β1 肺纤维化上皮-间充质转化 γ-分泌酶抑制剂

γ-分泌酶抑制剂阻断LPA诱导的胃癌细胞SGC-7901侵袭迁移

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临床与实验病理学杂志 2020年第1期36卷 15-19页

作者：任志恒张晨丽张晓史淑霞徐金宇张煦胡燕王斌生兰州大学基础医学院病理学研究所兰州730030 兰州现代职业学院卫生分院临床教研组兰州730300 兰州大学第一医院普外科兰州730030

目的探讨γ-分泌酶抑制剂MK-0752阻断溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)诱导胃癌细胞SGC-7901的侵袭迁移。方法应用Western blot检测空白组、空白刺激组、实验组、实验刺激组细胞中LPA2、Notch1、Hes-1分子的表达;细胞侵袭迁移实... 详细信息

目的探讨γ-分泌酶抑制剂MK-0752阻断溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)诱导胃癌细胞SGC-7901的侵袭迁移。方法应用Western blot检测空白组、空白刺激组、实验组、实验刺激组细胞中LPA2、Notch1、Hes-1分子的表达;细胞侵袭迁移实验检测四组细胞的侵袭迁移情况;Western blot检测四组细胞上皮-间质转化(epithelial to mesenchymal transition,EMT)中相关蛋白表达;间接免疫荧光(immunofluorescence microscopy assay,IFA)观察四组细胞的形态学改变。结果实验组细胞LPA2、Notch1、Hes-1蛋白表达比空白组低,且侵袭迁移能力减弱;使用MK-0752预处理的SGC-7901细胞中E-cadherin表达比空白组高,vimentin表达比空白组低;细胞形态学结果表明:MK-0752可抑制LPA引起的SGC-7901细胞形态学改变。结论γ-分泌酶抑制剂可抑制由LPA诱导的胃癌细胞SGC-7901侵袭迁移,为胃癌的分子靶向治疗提供新的理论依据。

关键词：胃肿瘤 LPA γ-分泌酶抑制剂侵袭迁移

γ-分泌酶抑制剂对人多发性骨髓瘤细胞系RPMI8226细胞小鼠移植瘤的抑制作用

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中华血液学杂志 2013年第9期34卷 794-797页

作者：刘芹芹刘佳丽郭冬梅滕清良山东省泰安市中心医院血液内科 271000

目的探讨通过γ-分泌酶抑制剂MRK003抑制Notchl及蛋白激酶B（AKT）表达，观察其对人多发性骨髓瘤（MM）小鼠移植瘤生长的抑制作用。方法将MM细胞系RPMl8226细胞皮下注射给NOD／SCID小鼠，建立人MM小鼠移植瘤模型。将成瘤小鼠分为两组，... 详细信息

目的探讨通过γ-分泌酶抑制剂MRK003抑制Notchl及蛋白激酶B（AKT）表达，观察其对人多发性骨髓瘤（MM）小鼠移植瘤生长的抑制作用。方法将MM细胞系RPMl8226细胞皮下注射给NOD／SCID小鼠，建立人MM小鼠移植瘤模型。将成瘤小鼠分为两组，实验组小鼠瘤体内每日注射丫一分泌酶抑制剂MRK0035mg·kg-1·d-1（0．2m1），连续注射14d；对照组小鼠瘤体内注射等量的生理盐水，观察肿瘤生长情况。于末次注射第2天颈椎脱臼法处死小鼠后取瘤组织制作石蜡切片，应用免疫组织化学和Westernblot方法检测Notchl、AKT表达。结果RPMl8226细胞小鼠皮下注射后5～7d成瘤，10-12d肿瘤生长明显。注射MRK003前两组小鼠肿瘤平均体积分别为509．2和511．2mm3（P〉0．05）；连续给药第9天测量实验组、对照组肿瘤平均体积分别为636．6和691．2mm3（p，0．01）；末次给药后的第2天实验组肿瘤体积为683．5mm3，明显小于对照组的1798．7mm3（P〈0．01）；免疫组织化学染色显示实验组小鼠肿瘤组织Notchl及AKT阳性率为11．1％和13．3％，明显低于对照组的95．6％和93．3％（P值均〈0．01）；Westernblot结果显示实验组小鼠肿瘤组织Notchl及AKT蛋白的表达明显低于对照组。结论γ-分泌酶抑制剂MRK003可抑制人MM小鼠移植瘤的生长，其作用可能是通下调Notcbl信号通路蛋白的表达实现的。

关键词： γ-分泌酶抑制剂 MRK003 多发性骨髓瘤重症联合免疫缺陷小鼠 Notch信号通路蛋白激酶B

γ-分泌酶抑制剂DAPT对炎症诱导新生小鼠未成熟脑白质损伤影响

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中国药学杂志 2018年第13期53卷 1083-1087页

作者：刘光建计流王大国罗向红十堰市太和医院麻醉科湖北医药学院附属医院湖北十堰442000

目的探讨γ-分泌酶抑制剂DAPT在新生鼠炎症暴露致未成熟脑白质损伤的影响。方法取C57BL/10J新生3 d(P3)小鼠60只,随机分为正常对照组(control)、正常对照+DAPT组(control+DAPT)、炎症暴露组(LPS)、DAPT预处理炎症暴露组(LPS+DAPT);LPS组... 详细信息

目的探讨γ-分泌酶抑制剂DAPT在新生鼠炎症暴露致未成熟脑白质损伤的影响。方法取C57BL/10J新生3 d(P3)小鼠60只,随机分为正常对照组(control)、正常对照+DAPT组(control+DAPT)、炎症暴露组(LPS)、DAPT预处理炎症暴露组(LPS+DAPT);LPS组和LPS+DAPT新生3 d小鼠予以LPS(0.25 mg·kg^(-1))腹腔注射,control+DAPT组和LPS+DAPT组采用Notch信号特异抑制剂DAPT(10 mg·kg^(-1))腹腔注射。生后5 d(P5)断头取脑:Real-time PCR检测IL-1β、IL-8、TNF-α、Hes1及NICD表达变化;免疫荧光化学染色检测髓鞘磷脂蛋白(myelin basic protein,MBP)表达;Western blot定量检测MBP和caspase 3蛋白的表达量。结果与control组比较,LPS组小鼠IL-1β、IL-8、TNF-α、Hes1及NICD mRNA的表达均增高(Pγ-分泌酶抑制剂DAPT参与了炎症暴露致新生鼠脑白质损伤过程,其机制可能与影响少突胶质细胞的成熟有关。

关键词： γ-分泌酶抑制剂 DAPT 炎症新生小鼠脑白质损伤

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γ-分泌酶抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展

沈阳医学院学报 2023年第2期25卷 113-116,126页

作者：贾辉沈阳医学院中医药学院中药学教研室辽宁沈阳110034

γ-分泌酶复合物是许多1型跨膜蛋白的关键水解酶。对于Notch受体的激活和靶基因转录的调节非常重要。Notch通路的异常激活和表达与包括乳腺癌等的许多肿瘤类型的发生和发展密切相关。本综述介绍了乳腺癌的治疗现状及研究进展、γ-分泌... 详细信息

γ-分泌酶复合物是许多1型跨膜蛋白的关键水解酶。对于Notch受体的激活和靶基因转录的调节非常重要。Notch通路的异常激活和表达与包括乳腺癌等的许多肿瘤类型的发生和发展密切相关。本综述介绍了乳腺癌的治疗现状及研究进展、γ-分泌酶复合物的基本情况、γ-分泌酶在Notch通路中的生物学功能和作用、过去5年中γ-分泌酶抑制剂在乳腺癌治疗中的进展、γ-分泌酶介导的乳腺癌的作用机制以及γ-分泌酶抑制剂的优缺点,提出了γ-分泌酶抑制剂进一步研究和发展的前景。

关键词： γ-分泌酶抑制剂乳腺癌 Notch通路

γ-分泌酶抑制剂对大鼠肾小管上皮细胞间充质转分化的抑制作用

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中华实验外科杂志 2014年第4期31卷 805-807页

作者：刘晗王玲莉程剑剑王存真郑州大学人民医院重症医学科 450003 山东省荣成市石岛人民医院

目的探讨γ-分泌酶抑制剂（DAtrr）对大鼠肾小管上皮（NRK52E）细胞间充质转分化（EMT）的抑制作用及机制。方法含10μg/L转化生长因子-β1（TGF-β1）的无血清培养基孵育NRK52E细胞48h构建EMT模型；或10mol/L DAprr预处理15rain后构建N... 详细信息

目的探讨γ-分泌酶抑制剂（DAtrr）对大鼠肾小管上皮（NRK52E）细胞间充质转分化（EMT）的抑制作用及机制。方法含10μg/L转化生长因子-β1（TGF-β1）的无血清培养基孵育NRK52E细胞48h构建EMT模型；或10mol/L DAprr预处理15rain后构建NRK52E细胞EMT模型。Western blot法检测NRK52E细胞Notch-1、Hes-1、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、E-钙黏素（E-cadherin）蛋白表达，小室迁移实验检测细胞迁移能力。结果TGF-βl显著上调NRK52E细胞Notch-1、Hes-1、α-SMA蛋白表达，下调E-cadherin表达，并增强细胞迁移能力[（482．87±78．23）个比（1464．164±31．82）个．P〈0．05]。DAPT可显著抑制TGF-β1诱导的NRK52E细胞Notch-1、Hes-1、E-cadherin、α-SMA蛋白表达的变化及迁移能力的增强[（509．23±83．21）个比（1493．644±463．34）个、（983．06±169．49）个，P〈0．05]。结论Notch信号通路的活化参与了TGF-β1诱导NRK52E细胞EMT，DAPT阻断Notch信号通路活性，抑制TGF-βl诱导的NRK52E细胞EMT。

关键词： γ-分泌酶抑制剂转化生长因子-1 上皮细胞间充质转分化 Notch信号通路

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γ-分泌酶抑制剂对骨肉瘤细胞的作用

中华实验外科杂志 2014年第4期31卷 832-834页

作者：陈虎郭卫春戢鹏余铃武汉大学人民医院骨科 430060

目的观察Notch通路抑制剂对骨肉瘤细胞U20S的作用。方法常规培养U20S细胞，应用R04929097处理U20S细胞，通过细胞计数试剂盒（CCK-8）法观察R04929097对U20S细胞的毒性作用，通过流式细胞仪检测R04929097对U20S细胞周期的影响及诱导凋... 详细信息

目的观察Notch通路抑制剂对骨肉瘤细胞U20S的作用。方法常规培养U20S细胞，应用R04929097处理U20S细胞，通过细胞计数试剂盒（CCK-8）法观察R04929097对U20S细胞的毒性作用，通过流式细胞仪检测R04929097对U20S细胞周期的影响及诱导凋亡的作用。结果CCK-8检测结果显示不同浓度R04929097对U20S细胞有明显的抑制作用，与对照组比较差异有统计学意义（P〈0．05），流式细胞检测结果显示R04929097能促进U20S细胞凋亡而不影响细胞周期。结论Notch通路抑制剂可诱导U20S凋亡。

关键词： U2OS细胞株 γ-分泌酶抑制剂骨肉瘤