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神经损伤与功能重建 2020年第12期15卷 F0003-F0003页

作者： Giorgia Fattorini Myriam Catalano Marcello Melone Carmela Serpe Silvia Bassi Cristina Limatola Fiorenzo Conti 杜一星(编译) Department of Experimental and Clinical Medicine Section of Neuroscience and Cell BiologyUniversitàPolitecnica delle MarcheAnconaItaly Center for Neurobiology of Aging IRCCS INRCAAnconaItaly Department of Physiology and Pharmacology Sapienza University of RomeLaboratory Affiliated to Istituto Pasteur ItaliaRomeItaly IRCCS Neuromed Via AtinensePozzilliItaly 不详

小胶质细胞是脑的免疫细胞。通过感知微环境,小胶质细胞可以使大脑正常发育和发挥功能。它们与其他神经胶质细胞和神经元通讯,释放能对周围细胞产生影响的许多分子,并且能对这些分子做出反应。其中,神经递质,尤其是γ-氨基丁酸(GABA)最... 详细信息

小胶质细胞是脑的免疫细胞。通过感知微环境,小胶质细胞可以使大脑正常发育和发挥功能。它们与其他神经胶质细胞和神经元通讯,释放能对周围细胞产生影响的许多分子,并且能对这些分子做出反应。其中,神经递质,尤其是γ-氨基丁酸(GABA)最近引起了研究者对这一过程的兴趣。我们证明了GABA转运体1(GAT-1)在小胶质细胞的胞体和突起均有表达。我们发现,用强效的和选择性的GAT-1抑制剂NNC-711处理小胶质细胞,可显着降低其钠离子依赖性GABA的摄取。另一方面,用GAT-2/3抑制剂SNAP-5114处理细胞能显著增加其对GABA的摄取。该作用可被肉毒杆菌毒素Bo NT/C1完全阻断,该毒素特异性切割和灭活突触融合蛋白1A(STX1A)。总而言之,这些发现表明小胶质细胞表达GAT-1,且STX1A在小胶质细胞中GAT-1依赖的GABA摄取调控中起着重要作用。

关键词： γ氨基丁酸 γ氨基丁酸转运体1 小胶质细胞

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基于A型肉毒毒素镇痛作用的神经病理性痛轴突分子运输机制研究

基于A型肉毒毒素镇痛作用的神经病理性痛轴突分子运输机制研究

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作者：焦鹏飞郑州大学

学位级别：硕士

研究背景和目的神经病理性疼痛是一类临床上常见的难治性慢性疼痛,临床特点有刀割样、烧灼样、电击样疼痛,严重影响患者的生活质量。然而,到目前为止,针对神经病理性疼痛的发生机制主要在脊髓和脊髓上水平,而其外周敏化机制为神经异常... 详细信息

研究背景和目的神经病理性疼痛是一类临床上常见的难治性慢性疼痛,临床特点有刀割样、烧灼样、电击样疼痛,严重影响患者的生活质量。然而,到目前为止,针对神经病理性疼痛的发生机制主要在脊髓和脊髓上水平,而其外周敏化机制为神经异常放电、离子通道的激活等电生理的改变。研究发现,A型肉毒毒素是肉毒杆菌产生的高分子蛋白,可通过逆向轴突运输方式到达DRG和脊髓,从而有效缓解神经病理性疼痛。基于这一现象,我们推测在神经损伤的情况下,可能存在疼痛相关分子(如CXCL13、GABA等)的神经纤维末梢-神经元胞体之间的轴突运输机制,而这一机制也可能是神经病理性疼痛的发生原因。结合以上背景,本研究提出以下假说:在神经损伤状态下,已知的疼痛相关分子CXCL13和GAT-1可能通过轴突运输自神经损伤部位运输至远端神经末梢或DRG神经元胞体。本研究拟研究A性肉毒毒素在坐骨神经慢性缩窄损伤模型(Chronic constriction injury,CCI)中的镇痛作用,并采用秋水仙碱干预正常的轴突运输,观察其对A型肉毒毒素的镇痛作用的影响,并观察其对神经病理性疼痛的发生和致痛分子的运输的影响,从而发现神经病理性疼痛发生的新的机制,为慢性疼痛的治疗提供新的思路和研究靶点。方法1.建立CCI模型及CXCL13、CXCR5和GAT-1的表达情况通过腹腔注射10%水合氯醛(0.3ml/0.1Kg)将大鼠麻醉,用碘伏消毒大鼠左侧后肢,用手术刀切皮,组织钳分离腿部肌肉,暴露出大腿中上1/3部位坐骨神经干,用玻璃分针游离出坐骨神经,用4-0手术无菌丝线环绕神经干分别做4个松散结扎环,部分阻断神经微血管血流,间距约1mm。假手术组不结扎坐骨神经,其他步骤和手术组一致。分别检测两组术前1天、术后1天、3天、5天、7天、10天、14天、17天和21天的机械痛和热痛阈值。并通过Western blot实验技术检测术侧足底皮下组织、坐骨神经、L4～6DRG和腰膨大处脊髓中CXCL13、CXCR5和GAT-1在术后0天(Sham)、3天、7天、14天和21天的表达变化。2.研究A型肉毒毒素在神经病理性痛中的作用及机制研究将雄性SD大鼠随机分为5组:Sham组,CCI+NS组,CCI+4U/Kg BTX-A组,CCI+7U/Kg BTX-A组,CCI+10U/Kg BTX-A组。在术后7天时在左侧足底进行皮下注射,在术前1天,术后1、3、5、7、10、14和21天测机械痛阈和热痛阈,在术后21天测痛后取材,通过Western blot检测左侧足底皮下组织、坐骨神经、L4～6DRG、腰膨大处脊髓中CXCL13、CXCR5和GAT-1的表达变化,筛选适宜浓度。将雄性SD大鼠随机分为4组:Sham+NS组,Sham+10U/Kg BTX-A组,CCI+NS组,CCI+10U/Kg BTX-A组。在术后7天时在左侧足底进行皮下注射,在术前1天,术后1、3、5、7、10、14和21天测机械痛阈;在术后10、14和21天取材,通过Western blot检测左侧足底皮下组织、坐骨神经、L4～6DRG、腰膨大处脊髓中CXCL13、CXCR5和GAT-1的表达含量,观察其动态变化。3.研究分子轴突运输在神经病理性痛的作用将雄性SD大鼠随机分为5组:Sham组,CCI+NS+NS组,CCI+NS+10U/Kg BTX-A 组,CCI+COL+NS 组,CCI+COL+10U/Kg BTX-A 组。术后第 7 天在左侧足底进行A型肉毒毒素皮下注射,同时采用10mmol/L秋水仙碱(COL)处理坐骨神经阻断其轴突运输,在术前1天,术后1、3、5、7、10、14和21天测机械痛阈,观察其大鼠痛阈的变化。在术后21天取大鼠左侧足底皮下组织、坐骨神经、DRG、腰膨大处脊髓背角,通过Western blot检测CXCL13、CXCR5和GAT-1的表达含量。为了进一步研究神经病理性疼痛的外周机制,我们通过Western blot技术,将左侧足底皮下组织、坐骨神经、L4～6DRG和腰膨大处脊髓置于同一条带上,检测CXCL13、CXCR5和GAT-1在Sham组,CCI+NS+NS组,CCI+NS+10U/Kg BTX-A 组,CCI+COL+NS 组,CCI+COL+10U/Kg BTX-A 组中的表达变化。结果1.在CCI诱导的大鼠神经病理性疼痛模型中,CXCL13、CXCR5和GAT-1在脊髓、DRG、坐骨神经和足底皮下组织中表达升高。大鼠术后第3天开始,与Sham组大鼠相比,CCI组大鼠的机械痛阈和热痛阈显著降低(P<0.05),在第7天降至最低,并保持稳定状态;对侧足底的机械痛阈和热痛阈与Sham组对侧相比没有显著性差异,说明CCI模型是成功的。Westernblot结果显示,在脊髓、DRG、坐骨神经和足底,C

关键词： A型肉毒毒素趋化因子13 γ氨基丁酸转运体1 神经病理性疼痛轴突运输秋水仙碱

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