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γδt cells:origin and fate,subsets,diseases and immunotherapy

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Signal transduction and targeted therapy 2023年第12期8卷 5769-5806页

作者： Yi Hu Qinglin Hu Yongsheng Li Ligong Lu Zheng Xiang Zhinan Yin Dieter Kabelitz Yangzhe Wu Microbiology and Immunology Department School of MedicineFaculty of Medical ScienceJinan UniversityGuangzhouGuangdong 510632China Guangdong Provincial Key Laboratory of tumour Interventional Diagnosis and treatment Zhuhai Institute of Translational MedicineZhuhai People’s Hospital Affiliated with Jinan UniversityJinan UniversityZhuhaiGuangdong 519000China Department of Medical Oncology Chongqing University Cancer HospitalChongqing 400030China Biomedical translational Research Institute Jinan UniversityGuangzhouGuangdong 510632China Institute of Immunology Christian-Albrechts-University KielKielGermany

the intricacy of diseases,shaped by intrinsic processes like immune system exhaustion and hyperactivation,highlights the potential of immune renormalization as a promising strategy in disease treatment.In recent years,our primary focus has centered onγδt cell-based immunotherapy,particularly pioneering the use of allogeneic Vδ2+γδt cells for treating late-stage solid tumors and tuberculosis patients.However,we recognize untapped potential and optimization opportunities to fully harnessγδt cell effector functions in immunotherapy.this review aims to thoroughly examineγδt cell immunology and its role in diseases.Initially,we elucidate functional differences betweenγδt cells and theirαβt cell counterparts.We also provide an overview of major milestones inγδt cell research since their discovery in 1984.Furthermore,we delve into the intricate biological processes governing their origin,development,fate decisions,and t cell receptor(tCR)rearrangement within the thymus.By examining the mechanisms underlying the anti-tumor functions of distinctγδt cell subtypes based onγδtCR structure or cytokine release,we emphasize the importance of accurate subtyping in understandingγδt cell function.We also explore the microenvironment-dependent functions ofγδt cell subsets,particularly in infectious diseases,autoimmune conditions,hematological malignancies,and solid tumors.Finally,we propose future strategies for utilizing allogeneicγδt cells in tumor immunotherapy.through this comprehensive review,we aim to provide readers with a holistic understanding of the molecular fundamentals and translational research frontiers ofγδt cells,ultimately contributing to further advancements in harnessing the therapeutic potential ofγδt cells.

关键词： γδt immunotherapy diseases

Vitamin C as a promoter of γδ t cells

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Cellular & Molecular Immunology 2021年第2期18卷 510-512页

作者： Serena Meraviglia Francesco Dieli Central Laboratory of Advanced Diagnosis and Biomedical Research(CLADIBIOR) University of PalermoPalermoItaly Department of Biomedicine Neurosciences and Advanced DiagnosisUniversity of PalermoPalermoItaly

Humanγδt cells are a small CD3+subset exhibiting features of both innate and adaptive immune cell.1 the majorγδt cell population in peripheral blood expresses the Vγ9 and Vδ2 chains and recognizes phosphoantigens(PAgs)that are overexpressed by tumor cells in the absence of genetic restriction.Activation and expansion of Vγ9Vδ2 t cells is also achieved by aminobisphosphonates(n-BPs),which promote the intracellular accumulation of PAgs.Because of their potent cytotoxic and antitumor activity,Vγ9Vδ2 t cells are particularly indicated for use in cancer immunotherapy,even against tumors with low mutational burdens.

关键词： γδt chains absence

Human regulatory γδt cells and their functional plasticity in the tumor microenvironment

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Cellular & Molecular Immunology 2018年第4期15卷 411-413页

作者： Hui Chen Wei He Department of Immunology Institute of Basic Medical SciencesChinese Academy of Medical Sciences and School of Basic MedicinePeking Union Medical CollegeBeijing 100005China State Key Laboratory of Medical Molecular Biology Beijing 100005China

γδt cells were first identified as a novel t-cell subset in the 1980s.1 Whereas the vast majority of t cells express a t-cell receptor(tCR)composed of αβ heterodimers,a smaller population expresses a γδt CR.Unlike conventional αβ t cells,γδt cells are considered to be a unique and conserved subset of t cells cross-linking innate immunity and adaptive immunity.2 therefore,γδt cells are usually categorized as innate immune t cells.

关键词： γδt immunity linking

the role of microRNAs inγδt cells:a long way to go

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Cellular & Molecular Immunology 2021年第8期18卷 2071-2072页

作者： Hui Chen Jianmin Zhang Wei He Department of Immunology Institute of Basic Medical SciencesChinese Academy of Medical Sciences and School of Basic MedicinePeking Union Medical CollegeState Key Laboratory of Medical Molecular BiologyBeijingChina

MicroRNAs(miRNAs)are small noncoding RNAs that are not translated into functional proteins.miRNAs were first discovered in Caenorhabditis elegans in 19931 but did not attract attention until 2000,when the first mammalian miRNA was discovered.2 the precursor of miRNAs is~70-100 nt,which forms a standard stem structure and becomes a 19-22-nt single stranded RNA after processing.miRNAs can bind to messenger RNAs(mRNAs)and silence gene expression by degrading target mRNAs.

关键词： ed. γδt processing.

Siglec-15在唑来膦酸特异性γδt细胞的表达及与抗原提呈相关分子表达的关系

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中国免疫学杂志 2022年第20期38卷 2438-2442页

作者：游红琴黄正华朱会芳韩露李林霖高全立郑州大学附属肿瘤医院河南省肿瘤医院郑州450008

目的:探讨唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-15(Siglec-15)在唑来膦酸(ZOL)特异性γδt细胞的表达及与抗原提呈相关分子表达的关系。方法:流式细胞术检测ZOL刺激前及刺激后4 d、8 d、12 d和16 d,Siglec-15、CD80、CD86和人类白细胞抗原(HLA... 详细信息

目的:探讨唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-15(Siglec-15)在唑来膦酸(ZOL)特异性γδt细胞的表达及与抗原提呈相关分子表达的关系。方法:流式细胞术检测ZOL刺激前及刺激后4 d、8 d、12 d和16 d,Siglec-15、CD80、CD86和人类白细胞抗原(HLA)-DR在健康对照(HC)和肺癌(LC)患者外周血中的表达及表达水平的相关性。结果:与ZOL刺激前相比,CD80^(+)、CD86^(+)和HLA-DR^(+)γδt细胞水平在HC和LC中均升高(Pγδt细胞中的表达水平均出现先升后降趋势,在刺激后4 d,HC显著高于LC(Pγδt与CD80^(+)γδt细胞比例在刺激前及刺激后的4 d和8 d呈正相关(Pγδt细胞中的表达水平先升高后降低,表达水平的上调与CD80表达水平的升高有关。

关键词：唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-15 γδt CD80 CD86 人类白细胞抗原-DR

应用肠上皮tlr4基因敲除鼠探讨甘草多糖干预肠黏膜γδt细胞分化发挥抗肿瘤作用的分子机制

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应用肠上皮Tlr4基因敲除鼠探讨甘草多糖干预肠黏膜γδT细胞分化...

作者：白立鼎天津中医药大学

学位级别：硕士

目的多糖用于免疫增强和肿瘤治疗方面的价值,早已为人们所关注。GCP(Glycyrrhiza Uralensis Polysaccharide,甘草多糖)是中国传统中药甘草的主要药效成分之一,临床实践和实验研究都肯定了甘草多糖的抗肿瘤作用。课题组已建立了稳定的甘... 详细信息

目的多糖用于免疫增强和肿瘤治疗方面的价值,早已为人们所关注。GCP(Glycyrrhiza Uralensis Polysaccharide,甘草多糖)是中国传统中药甘草的主要药效成分之一,临床实践和实验研究都肯定了甘草多糖的抗肿瘤作用。课题组已建立了稳定的甘草多糖提取和含量测定方法,本实验室分离得到的精制甘草多糖经研究具有良好的抗肿瘤作用。甘草多糖是一种大分子多糖,口服生物利用度极低,前期课题组已经证明口服甘草多糖通过调节肠道菌群发挥抗肿瘤作用,然而GCP如何干预肠黏膜免疫细胞发挥抗肿瘤作用的具体机制有待进一步探讨。γδt细胞是一群表达tCRγδ(t cell receptor,t细胞受体)的CD3固有免疫细胞,是肠上皮淋巴细胞的重要组成部分,主要位于小肠上皮细胞的基底外侧。γδt细胞不受MHC(major histocompatibility complex,主要组织相容性复合体)限制,对不同来源的多种肿瘤细胞具有杀伤活性,并具有免疫调节功能,在肿瘤防治中起着不可替代的作用。γδt细胞是一群亚型种类多、表型多变且高度异质性的细胞,其中IFN-γγδt细胞在肿瘤免疫监视和杀伤中起重要作用。tLR4(toll-like receptor 4,toll样受体4)是细胞膜表面模式识别受体的一种,其可表达在多种上皮及免疫细胞上,可以识别革兰氏阴性细菌的主要成分脂多糖或者坏死的细胞释放的内源性分子,进而激活免疫细胞。tLR4信号是肠上皮细胞“感受”肠道微生态改变并促进相应细胞因子表达的关键通路之一,进而影响肠黏膜多种免疫细胞,如肠上皮细胞衍生的细胞因子IL-12和IL-18可促进γδt细胞向IFN-γ亚型分化。综上,本研究首先探讨了甘草多糖干预肠黏膜γδt细胞分化的抑瘤作用,进一步利用肠上皮tlr4特异性敲除基因鼠探讨甘草多糖影响肠黏膜γδt分化的分子机制,为甘草多糖抗肿瘤研究提供实验基础,也丰富中医“扶正培本”肿瘤治则治法的内涵。方法1.甘草多糖影响肠黏膜γδt分化发挥抗肿瘤作用首先以甘草多糖和PBS(Phosphate Buffered Saline,磷酸缓冲盐溶液)分别灌胃干预两组荷瘤小鼠(SPF-PBS、SPF-GCP)21天,评价荷瘤鼠的出瘤时间、肿瘤体积、肿瘤体质量比、免疫组化染色评估甘草多糖对肿瘤细胞增殖情况的影响以及肿瘤组织浸润CD3、CD27/γδt的数量,评估小鼠生存质量、脾脏体积及指数的变化,免疫组化及免疫荧光检测脾脏CD3t及γδt细胞数量。流式细胞术检测肠黏膜CD3/CD4/CD8ˉt、CD3/CD8/CD4ˉ的比例,γδt激活表型CD27、NKG2D以及IFN-γ的表达情况。明确甘草多糖通过影响肠黏膜γδt分化发挥抗肿瘤作用。2.甘草多糖影响肠黏膜γδt细胞分化的分子机制研究2.1甘草多糖通过影响肠黏膜tLR4/My D88非依赖信号通路发挥抑瘤作用甘草多糖灌胃干预SPF荷瘤鼠,刮取小鼠肠黏膜,Rt-q PCR检测tLR4/My D88非依赖信号通路上的关键节点m RNA的表达水平(tLR4、tRAM、tRIF、tBK-1、StAt-1、IRF1、IRF2);WB检测tLR4/My D88非依赖通路关键蛋白表达水平(tLR4、tRAM、tRIF、tBK-1、StAt-1、p-StAt-1、IRF1、IRF2);ELISA检测肠黏膜细胞因子tNF-α、IL-2、IL-7、IL-12、IL-21的浓度,明确甘草多糖对肠黏膜tLR4/My D88非依赖信号通路的影响,进而促进相关细胞因子的释放。2.2利用肠上皮tlr4特异性敲除小鼠探讨甘草多糖影响肠黏膜γδt分化的分子机制应用CRISPR/Cas9技术构建肠上皮tlr4特异性敲除小鼠(tlr4cre t),分别灌胃甘草多糖和PBS,流式细胞术检测肠黏膜CD3/γδt的比例,γδt激活表型CD27、NKG2D以及IFN-γ的表达情况,考察甘草多糖对tlr4cre t荷瘤小鼠肠黏膜γδt的分化的影响。评价tlr4cre t荷瘤小鼠的出瘤时间、肿瘤体积、肿瘤体质量比、免疫组化染色评估甘草多糖对肿瘤细胞增殖情况的影响以及肿瘤组织浸润CD3、CD27/γδt的数量,评估小鼠生存质量、脾脏体积及指数的变化,免疫组化检测脾脏CD3t细胞数量,免疫荧光检测脾脏γδt细胞的数量明确甘草多糖影响肠黏膜γδt细胞分化抑瘤作用的分子机制。结果1.甘草多糖干预肠黏膜γδt细胞分化发挥抗肿瘤作用实验结果显示:相较于灌胃PBS组SPF荷瘤小鼠,灌胃甘草多糖组SPF荷瘤小鼠出瘤时间延迟,肿瘤体积、肿瘤体质量比显著下降,肿瘤增殖标记物Ki67阳性率显著下降,肿瘤组织浸润CD3、CD27/γδt的数量显著增多。小鼠生存质量明显改善,脾脏体积及指数明显升高,脾脏CD3t细胞及γδt数量显著增加。与灌服PBS组SPF荷瘤小鼠相比,甘草多糖组SPF荷瘤小鼠肠黏膜CD3/γδt细胞比例显著升高,且γ

关键词：甘草多糖肠黏膜 tLR4/MyD88非依赖信号通路 γδt 抗肿瘤

基于肠道菌群甘草多糖激活肠上皮tLR4通路促进γδt细胞分化抗肿瘤机制研究

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基于肠道菌群甘草多糖激活肠上皮TLR4通路促进γδT细胞分化抗肿...

作者：陈银潇天津中医药大学

学位级别：硕士

目的甘草多糖(Glycyrrhiza Uralensis Polysaccharide,GCP)是一种植物多糖,是甘草的主要药效成分之一,大量基础研究和临床研究都表明GCP具有良好的抗肿瘤作用。本实验室已建立了稳定的GCP提取和含量测定方法,分离得到的精制甘草多糖经... 详细信息

目的甘草多糖(Glycyrrhiza Uralensis Polysaccharide,GCP)是一种植物多糖,是甘草的主要药效成分之一,大量基础研究和临床研究都表明GCP具有良好的抗肿瘤作用。本实验室已建立了稳定的GCP提取和含量测定方法,分离得到的精制甘草多糖经研究具有良好的免疫调节和抗肿瘤作用。甘草多糖作为一种大分子多糖,口服生物利用度极低,前期已经证明口服甘草多糖依赖肠道菌群促进肠γδt细胞分化发挥抗肿瘤作用。同时,前期研究结果亦表明GCP通过肠上皮tLR4/My D88非依赖信号通路干预肠γδt细胞分化发挥抗肿瘤作用。然而GCP调节肠道菌群是否通过激活tLR4/My D88非依赖信号通路发挥抗肿瘤作用发有待进一步探讨。本研究首先利用Gut Mgene数据库寻找GCP调节肠道菌群的潜在靶点,接下来从体内研究和体外研究两部分探究基于肠道菌群GCP激活tLR4/My D88非依赖信号通路发挥抗肿瘤作用。方法1.基于Gut Mene数据库分析GCP调节荷瘤鼠肠道菌群作用的潜在靶点甘草多糖和PBS(Phosphate Buffered Saline,磷酸缓冲盐溶液)分别灌胃干预两组荷瘤小鼠(PBS组、GCP组)21天,并设置正常对照组(SPF组)。16Sr RNA测序观察各组小鼠的肠道菌群的多样性的变化,LEf Se分析差异物种,并利用Gut Mgene数据库筛选其作用靶基因,预测GCP调节肠道菌群作用的潜在靶点。2.GCP通过调节肠道菌群激活荷瘤鼠肠黏膜tLR4通路的研究检测SPF组、PBS组、GCP组tLR4/My D88非依赖信号通路上的关键节点基因以及蛋白的表达水平(tLR4、tICAM、tRAM、StAt-1、tBK-1、IRF1、IRF2);明确GCP通过调节肠道菌群激活荷瘤鼠肠黏膜tLR4My D88非依赖信号通路。接下来设置菌群清除实验和菌群重建实验:菌群清除实验:四联抗生素(一升水中配置Metronidazole 1g、Ampicillin 1g、Compound Neomycin Sulfate 1g、Vancomycin 0.5g)灌胃干预小鼠21天,次日荷瘤,并随机分为ABX、ABX-PBS和ABX-GCP组,ABXPBS和ABX-GCP组于荷瘤次日起分别灌服甘草多糖和PBS 21天。粪菌移植实验:收集灌服GCP一周后的供体鼠粪便,得实验组组受体移植材料。阴性对照供体鼠灌服PBS。经四联抗生素处理一周后的小鼠荷瘤,然后随机分为FMt-GCP和FMt-PBS组分别灌服实验组和阴性对照组受体移植材料21天。Rt-q PCR法检测菌群清除组以及粪菌移植组小鼠tLR4、tICAM、tRAM、StAt-1、tBK-1、IRF1、IRF2的m RNA的表达水平;Western Blot检测菌群清除组以及粪菌移植组小鼠tLR4/My D88非依赖通路关键蛋白表达水平(tLR4、tICAM、tBK-1、tRAM、IRF2、IRF1、StAt-1、p-StAt-1)。明确GCP通过调节肠道菌群激活荷瘤鼠肠上皮tLR4My D88非依赖信号通路。3基于肠上皮tLR4通路GCP-粪便上清促进γδt细胞分化及肿瘤杀伤的体外研究制备SPF组、PBS组和GCP组的粪便上清液,将各组上清液作用于小鼠肠上皮细胞系(Mode K),CCK-8实验确定粪便上清作用的最佳浓度。检测tLR4/My D88非依赖信号通路上的关键节点基因及蛋白的表达水平(tLR4、tBK-1、tICAM、tRAM、StAt-1、IRF1、IRF2);并检测上清液中细胞因子的浓度。将上述活化的肠上皮细胞与γδt细胞共培养24h,流式细胞术检测γδt激活表型CD27、NKG2D的表达情况,考察活化的肠上皮细胞对γδt的分化的影响。将刺激分化后的各组γδt细胞与CFSE标记的肿瘤细胞系Ct-26(1:1)共培养8h,Annexin-V\7AAD检测肿瘤细胞杀伤情况。探究GCP-粪便上清对肠上皮细胞tLR4My D88非依赖信号通路的影响以及对γδt分化和肿瘤杀伤能力的影响。其次,利用抑制剂tAK242和Amlexanox分别作用于GCP-粪便上清干预的Mode K细胞,Western Blot检测tLR4、tICAM、tBK-1、tRAM、IRF2、IRF1、StAt-1、p-StAt-1关键蛋白表达水平;将刺激分化后的各组γδt细胞与CFSE标记的肿瘤细胞系Ct-26(1:1)共培养8h,Annexin-V\7AAD检测肿瘤细胞杀伤情况。明确基于肠上皮tLR4通路GCP-粪便上清促进γδt细胞分化及肿瘤杀伤。结果1.基于肠道菌群GCP抗肿瘤作用潜在靶点的预测1.1 GCP改善荷瘤鼠肠道菌群的丰度和多样性16S r RNA测序分析结果表明,灌服GCP在一定程度上恢复了荷瘤小鼠肠道菌群OtU的数量,改善了菌群多样性和菌群丰度。LEf Se分析提示GCP很可能通过改

关键词：甘草多糖肠道菌群 tLR4/My D88非依赖信号通路 γδt

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Cellular & Molecular Immunology 2021年第2期18卷 495-495页

作者： Léonce Kouakanou Christian Peters Dieter Kabelitz Institute of Immunology Christian-Albrechts University of Kiel and University Hospital SchleswigHolstein Campus Kiel24105KielGermany

Last year,we published a paper in this journal in which we described the effects of vitamin C and its phospho-modified version(phospho-vitamin C,pVC)on the in vitro activation,proliferation,and effector function of humanγδt cells.^(1)We were delighted to see that our study was recently highlighted in a Comment in this journal by Meraviglia and Dieli,2 underscoring the potential interest in using vitamin C to promoteγδt cell activity for use in cancer immunotherapy.Our study was a joint publication with our Chinese collaborators,headed by Prof.Zhinan Yin,with whom we share an interest in exploring the beneficial effects of vitamin C on boosting the cellular immune response.In fact,Yin and colleagues initiated clinical studies on the adoptive transfer of allogeneicγδt cells expanded in the presence of vitamin C into cancer patients.A report of a clinical phase I study demonstrating the safety of allogeneicγδt cell transfer has recently been published in this journal,another collaborative effort of our two groups.^(3)

关键词： γδt vitamin journal

搜风顺气丸对咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠γδt17的抑制作用

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首都医科大学学报 2019年第6期40卷 881-888页

作者：郭肖瑶底婷婷赵京霞王燕解欣然翟春艳刘正荣蒙玉娇刘宇郭简宁张璐王宁张蕾李萍首都医科大学附属北京中医医院北京市中医研究所银屑病中医临床基础研究北京市重点实验室北京100010 北京中医药大学北京100029

目的观察搜风顺气丸对咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠模型皮损的影响。方法40只雄性BALB/c小鼠,背部备皮后,采用数字表法随机分为空白对照组、模型组、搜风顺气丸组和甲氨蝶呤组,背部涂抹5%(质量分数)咪喹莫特乳膏诱导银屑病样模型。采用... 详细信息

目的观察搜风顺气丸对咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠模型皮损的影响。方法40只雄性BALB/c小鼠,背部备皮后,采用数字表法随机分为空白对照组、模型组、搜风顺气丸组和甲氨蝶呤组,背部涂抹5%(质量分数)咪喹莫特乳膏诱导银屑病样模型。采用银屑病皮损面积和疾病严重程度评分(psoriasis area and severity index,PASI)标准进行评分,测量表皮层厚度,记录形态学变化;免疫荧光染色观察小鼠皮损中Ki-67的表达;免疫组织化学检测皮损CD3+t淋巴细胞的表达;流式细胞术检测胸腺及双侧腹股沟淋巴结CD3+t细胞中CD4+、CD8+、γδt+及RORγt+γδt+细胞比例;Western blotting法检测小鼠皮损中磷酸化信号转导与转录激活因子3(phosphorylated-signal transduction and activators of transcription 3,p-StAt3)蛋白的表达水平。结果与模型组相比,搜风顺气丸组小鼠皮损PASI评分及表皮厚度均明显降低、脾指数(Pt细胞表达均低于模型组(Pt细胞中CD4+t细胞比例差异无统计学意义,但γδt+及RORγt+γδt+细胞比例均明显减少;并且搜风顺气丸组小鼠皮损中p-StAt3表达下降(Pt的表达作用,从而减少IL-17A的分泌,改善皮损,表明搜风顺气丸对炎性因子的抑制作用可能是其治疗银屑病的机制之一。

关键词：银屑病搜风顺气丸白细胞介素17 γδt RORγt