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γδ t细胞用于子宫内膜癌过继性细胞免疫治疗的初步探索

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γδ T细胞用于子宫内膜癌过继性细胞免疫治疗的初步探索

作者：黄秀丽郑州大学

学位级别：硕士

背景子宫内膜癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤,随着人口平均寿命的增加以及生活方式的转变,子宫内膜癌的发病率呈逐年上升和年轻化的趋势,在发达国家位于妇科恶性肿瘤首位。早期子宫内膜癌患者通过手术结合辅助治疗,预后较好。但是对于... 详细信息

背景子宫内膜癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤,随着人口平均寿命的增加以及生活方式的转变,子宫内膜癌的发病率呈逐年上升和年轻化的趋势,在发达国家位于妇科恶性肿瘤首位。早期子宫内膜癌患者通过手术结合辅助治疗,预后较好。但是对于晚期和复发的子宫内膜癌患者,效果欠佳,5年生存率仅有10～20%。因此,需要一种新的有效的治疗方法。恶性肿瘤的发生、发展和转移过程与肿瘤微环境密切相关,肿瘤微环境中免疫细胞和分泌的细胞因子能够相互作用,共同决定肿瘤细胞在免疫反应中是被消灭还是完成免疫逃逸。研究发现,在子宫内膜癌肿瘤微环境中有大量的免疫细胞和细胞因子,能够激活内源性抗肿瘤免疫反应,参与子宫内膜癌的发生发展。肿瘤免疫治疗,特别是过继性细胞免疫治疗,是近年研究的热点。过继性细胞免疫治疗主要有树突细胞疗法、淋巴因子激活的杀伤细胞疗法、肿瘤浸润淋巴细胞疗法、细胞因子诱导的杀伤细胞疗法、嵌合抗原受体t细胞疗法和t细胞受体t细胞疗法等,但是这些过继性细胞免疫治疗各自均存在其局限性。γδt细胞是一类独特的先天性免疫细胞,不受主要组织相容性复合体的限制,在过继性细胞免疫治疗中逐渐受到关注。γδt细胞根据t细胞抗原受体δ链的不同,主要分为三大类:Vδ1、Vδ2和Vδ3亚型。Vδ1 t细胞主要分布在粘膜及肿瘤组织中,Vδ2t细胞主要分布在外周血中,Vδ3 t细胞主要分布在肝脏组织中。γδ t细胞能够感知肿瘤细胞的早期变化,激活后能够通过直接细胞毒性杀伤肿瘤细胞和分泌细胞因子促进免疫细胞活化,发挥抗肿瘤作用。有研究发现,γδt细胞在不同的肿瘤微环境中具有不同的免疫调节功能,在有些肿瘤组织中具有抗肿瘤作用,有些肿瘤组织中通过分泌IL-17A等细胞因子促进肿瘤的发展。在体外实验中,γδ t细胞对结直肠癌、膀胱癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌和宫颈癌等多种肿瘤细胞具有明显的杀伤作用。临床试验结果显示,γδt细胞回输到肿瘤患者体内也具有一定的临床效果。但是γδ t细胞在子宫内膜癌患者外周血及肿瘤微环境中的分布及其作用、相关的过继性细胞免疫治疗的临床前和临床研究未见报道。目的通过检测子宫内膜癌患者外周血和癌组织中γδ t细胞及其亚型的分布比例,子宫内膜癌组织中分泌IL-17A的γδ t细胞比例及癌组织中γδ t细胞对子宫内膜癌细胞的杀伤作用,探索γδ t细胞是否参与子宫内膜癌肿瘤微环境及其功能。通过建立体外扩增γδ t细胞的方法,扩增组织及外周血来源的γδ t细胞,检测γδ t细胞及联合卡铂对子宫内膜癌细胞的体外杀伤作用,为γδ t细胞用于子宫内膜癌的过继性细胞免疫治疗提供前期基础,从而为晚期或复发性子宫内膜癌探索出一条新的免疫治疗手段。方法一、γδ t细胞在子宫内膜癌患者肿瘤微环境中的分布及功能1.收集21例子宫内膜癌患者外周血和15例同龄女性外周血做对照组,使用Ficoll-Paque分离液分离,获取外周血单个核细胞,流式细胞术检测外周血中γδt细胞及其亚型的比例。2.收集22例新鲜子宫内膜癌组织和12例正常子宫内膜组织,将组织标本剪碎,组织消化液消化3 h,使用70μm的滤网获得细胞悬液,培养2～3天,去除贴壁细胞,孵育抗体,流式细胞术检测组织中γδ t细胞和各亚型的比例及分泌IL-17A的γδ t细胞比例。3.使用两种不同抗体包被法联合IL-2扩增子宫内膜癌组织来源的γδ t细胞。14天后,计数细胞数量和细胞扩增倍数,流式细胞术检测扩增γδ t细胞的纯度及其亚型比例,比较两种抗体扩增的细胞数量、γδ t细胞的扩增倍数和纯度。4.将子宫内膜癌组织来源的γδt细胞与子宫内膜癌HEC-1A细胞和Ishikawa细胞按不同效靶比共培养,通过CCK-8法检测细胞的存活率,评估扩增后γδ t细胞对子宫内膜癌细胞的杀伤作用。二、外周血来源的γδ t细胞对子宫内膜癌细胞的体外杀伤作用1.通过anti-γδ抗体包被法联合IL-2扩增子宫内膜癌患者、同龄对照女性和健康年轻女性外周血来源的γδt细胞。扩增14天后,计数细胞数量和扩增倍数,流式细胞术检测三组外周血来源的γδ t细胞扩增的纯度及亚型的比例。2.将扩增的三组γδ t细胞分别与子宫内膜癌HEC-1A细胞和Ishikawa细胞按不同效靶比共培养,CCK-8法分别检测细胞的存活率,ELISA检测细胞培养上清液中IFN-γ的表达量,评估并比较扩增后三组γδ t细胞对HEC-1A细胞和Ishikawa细胞的杀伤作用。3.使用不同浓度卡铂分别作用于HEC-1A细胞和Ishikawa细胞,通过计数活细胞的数量和CCK-8检测细胞的存活率,确定合适的浓度和时间。选择健康年轻女性来源的γδ t细胞与卡铂预处理子宫内膜癌细胞共培养,使用CCK-8法分别检测细胞的存活率,评估健康年轻女性来源的γδ t细胞对卡铂预处理子宫内膜癌细胞的杀伤作用。结果一、γδ t细胞在子宫内膜癌患者肿瘤微环境中的分布及功能1.外周血γδ t细胞及其亚型分布:

关键词：子宫内膜癌 γδ t细胞肿瘤微环境过继性细胞免疫治疗

小分子药物提高慢病毒对人γδt细胞感染效率的研究

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复旦学报(自然科学版) 2023年

作者：梁卉彤林沁汝杨辛毅杨金龙朱豫琪梁玥李敏成逸鹏朱焕章复旦大学生命科学学院

t细胞识别靶细胞表面不依赖于主要组织相容性复合体(MHC)分子呈递的抗原，高效杀伤靶细胞且不引起移植物抗宿主病（GvHD），作为细胞平台在同种异体CAR细胞疗法开发中具有良好的应用前景。慢病毒（Lentivirus）载体是CAR-t细胞制备中常... 详细信息

t细胞识别靶细胞表面不依赖于主要组织相容性复合体(MHC)分子呈递的抗原，高效杀伤靶细胞且不引起移植物抗宿主病（GvHD），作为细胞平台在同种异体CAR细胞疗法开发中具有良好的应用前景。慢病毒（Lentivirus）载体是CAR-t细胞制备中常用的基因递送手段，为实现γδ t细胞中基于慢病毒载体的高效基因递送，本研究探索能够提高慢病毒滴度以及γδ t细胞慢病毒感染效率的小分子药物。结果表明：组蛋白去乙酰化酶抑制剂M344和微管抑制剂Nocodazole可有效提高慢病毒滴度，其中当浓度为0.625μmol/L时，M344可提高慢病毒滴度至2倍以上。tBK1/IKK epsilon抑制剂BX-795可提高γδ t细胞中慢病毒感染效率，当感染复数（MOI）为5时，BX-795可将感染效率从3.5%提升至10.7%，且未产生细胞毒性作用。本研究将为γδ t细胞中基于慢病毒载体的基因递送优化提供一种新的策略，进一步推动γδt细胞在同种异体CAR细胞研究中的应用。

关键词： γδ t细胞慢病毒载体 M344 Nocodazole BX-795

γδ t细胞及其在溃疡性结肠炎中的参与和作用

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药物资讯 2022年第3期11卷 155-160页

作者：樊俊晨戴岳中国药科大学江苏南京

γδ t细胞是一种独特的t淋巴细胞群,在宿主防御、免疫监视和免疫应答中发挥重要的作用。越来越多的实验和临床研究显示,γδ t细胞与多种免疫性疾病的发生发展相关,本文总结γδ t细胞在溃疡性结肠炎中的参与和作用,为相关药物研发和... 详细信息

γδ t细胞是一种独特的t淋巴细胞群,在宿主防御、免疫监视和免疫应答中发挥重要的作用。越来越多的实验和临床研究显示,γδ t细胞与多种免疫性疾病的发生发展相关,本文总结γδ t细胞在溃疡性结肠炎中的参与和作用,为相关药物研发和靶向治疗提供参考。

关键词： γδ t细胞溃疡性结肠炎肠道稳态

冠心病患者外周血γδ t细胞的表型变化及临床意义研究

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冠心病患者外周血γδ T细胞的表型变化及临床意义研究

作者：李艳广西医科大学

学位级别：硕士

目的和意义:冠状动脉粥样硬化性心脏病（Coronary atherosclerotic heart disease,CHD）是目前发病率和死亡率非常高的一种慢性炎症性心血管疾病,其发生的病理生理基础是冠状动脉粥样硬化。许多免疫细胞包括固有免疫系统和适应性免疫系... 详细信息

目的和意义:冠状动脉粥样硬化性心脏病（Coronary atherosclerotic heart disease,CHD）是目前发病率和死亡率非常高的一种慢性炎症性心血管疾病,其发生的病理生理基础是冠状动脉粥样硬化。许多免疫细胞包括固有免疫系统和适应性免疫系统的细胞参与了动脉粥样硬化的发生和进展。γδt细胞作为一种重要的t细胞亚群,其数量少但具有重要的免疫功能,被视为连接固有免疫和适应性免疫的桥梁。然而,γδt细胞在冠心病的发生发展中的变化和作用以及其与冠状动脉粥样硬化狭窄程度的关系尚不完全清楚。本研究拟通过流式细胞术检测冠心病患者外周血中γδt细胞及其亚群的数量和免疫表型的改变,并分析冠心病患者临床相关指标和这些免疫表型之间的相关性,来探讨γδt细胞和其亚群在冠心病中的变化趋势和潜在的免疫功能,以及与冠状动脉狭窄严重程度的相关性,从而进一步探讨冠心病患者外周血中γδt细胞的免疫表型变化及其临床意义。方法:本研究选取2021年04月至2021年06月在广州南方医科大学南方医院心内科住院且行冠状动脉造影检查的37例确诊为冠心病的患者作为研究组,并记录患者的一般临床资料,另外招募84例健康志愿者作为对照组。使用流式细胞术检测冠心病患者和健康志愿者外周血中γδt细胞及其亚群的数量变化,同时检测并分析它们表面活化性标记物、免疫抑制性标记物、细胞分化、细胞凋亡标记物等免疫分子的差异性表达,最后使用Pearson相关系数分析冠心病患者临床相关指标（Gensini评分、血清LDL-C水平）与其外周血中γδt细胞免疫表型之间的关系。结果:1.与健康志愿者相比,冠心病患者外周血中的免疫细胞如CD3t细胞、总γδt细胞的百分比和绝对计数均显著降低。γδt细胞亚群Vδ1t细胞百分比显著升高,其绝对计数值变化趋势同百分比一致但无统计学差异,而Vδ2t细胞百分比和绝对计数均显著降低,导致Vδ1/Vδ2比值显著升高。2.与健康志愿者相比,冠心病患者外周血中γδt细胞表面的共刺激分子（CD28、CD40L、CD80、CD86）、活化性标记物（CD69、CD25、HLA-DR）和表面NK细胞受体（NKp30、NKp46、NKG2D）的表达量均显著降低。其亚群Vδ2t细胞表面分子CD40L、CD69、CD25、HLA-DR、NKp30、NKp46、NKG2D的表达量也显著降低;除了上述分子,Vδ2t细胞表面的CD28、CD86分子表达量也显著降低。3.与健康志愿者相比,冠心病患者外周血中γδt细胞表面抑制性分子NKG2A的表达量显著降低,但另一具有免疫抑制性作用的表面标记物tim-3的表达量显著升高;这两种表面抑制性标记物在亚群Vδ2t或Vδ2t细胞表面的表达量均未观察到显著变化。γδt细胞和其亚群细胞表面抑制性分子PD-1、CtLA-4的表达量均显著降低。4.与健康志愿者相比,冠心病患者外周血中初始γδt和中枢性记忆Vδ2t细胞的百分比显著降低,初始Vδ2t细胞百分比显著降低而效应性记忆Vδ2t细胞百分比显著升高。此外,冠心病患者外周血中γδt细胞和其亚群细胞表面Fas的表达量显著升高,γδt细胞表面分子tRAIL、Fas-L和CD107a的表达量显著降低,其亚群Vδ2t细胞表面Fas-L和CD107a的表达量也显著降低。5.冠心病患者的Gensini评分与其外周血中γδt细胞表面分子CD80、CD69、NKp30、NKG2D和tim-3的表达量呈显著负相关,也与亚群Vδ2t细胞表面分子CD25、NKG2D和Vδ2t细胞表面分子CD40L的表达量呈显著负相关。6.冠心病患者血清中LDL-C的水平与其外周血中γδt细胞百分比呈显著正相关;与Vδ2t细胞表面分子CD69、NKG2D和NKp46的表达量呈显著正相关,而与γδt细胞表面分子CD69和Vδ2t细胞表面分子CD69、NKp46的表达量呈显著负相关。结论:1.冠心病患者外周血中γδt细胞的比例降低,其原因之一可能是外周血中初始γδt细胞输出减少。其亚群Vδ1t细胞和Vδ2t细胞的比例失衡,可能是冠心病患者免疫失衡的重要标志之一,提示γδt细胞和其亚群可能与冠状动脉粥样硬化的发生和进展有重要的相关性。2.冠心病患者外周血中γδt细胞和其亚群活化水平降低,γδt细胞表面高表达免疫抑制性分子tim-3,可能是冠心病患者外周血中γδt细胞和其亚群功能异常的重要表现,提示γδt细胞和其亚群细胞的免疫功能在冠状动脉粥样硬化的发生发展中发生了重要改变。3.随着冠心病患者冠状动脉狭窄严重程度的增加,其外周血中γδt细胞表面CD80、CD69、NKp30、NKG2D和tim-3的表达逐渐降低,其亚群Vδ2t细胞表面CD25、NKG2D和Vδ2t细胞表面CD40L的表达也逐渐降低,提示检测γδt细胞和其亚群的这些免疫表型可在一定程度上反映冠状动脉粥样硬化狭窄的严重程度,有助于临床冠心病患者的病情判断。4.随着冠心病患

关键词：冠状动脉粥样硬化性心脏病动脉粥样硬化 γδ t细胞 Vδ2+t细胞 Vδ2-t细胞

γδ t细胞体外扩增工艺的建立及其抗肿瘤特性研究

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γδ T细胞体外扩增工艺的建立及其抗肿瘤特性研究

作者：谢蕾安徽医科大学

学位级别：硕士

目的γδ t细胞发挥杀伤活性时不需要特异性抗原的刺激,无主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)限制性,具有较好的抗肿瘤活性和多种生物学功能,是肿瘤细胞免疫治疗强有力的工具。有研究表明,利用体外扩增的γδ ... 详细信息

目的γδ t细胞发挥杀伤活性时不需要特异性抗原的刺激,无主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)限制性,具有较好的抗肿瘤活性和多种生物学功能,是肿瘤细胞免疫治疗强有力的工具。有研究表明,利用体外扩增的γδ t细胞治疗多种实体瘤取得了较好的治疗效果,但使用不同方法扩增的γδ t细胞抗肿瘤活性存在较大差异,直接影响其临床治疗效果。因此,建立和优化γδ t细胞体外培养方法,获得可用于临床治疗的、高抗肿瘤活性的γδ t细胞具有重要意义。本研究将建立并优化外周血γδ t细胞体外扩增方法,评价扩增后γδ t细胞的体内外抗肿瘤活性及其安全性。方法1)收集10份健康志愿者外周血标本进行外周血单个核细胞分离。2)利用Gt-t551H3培养基,添加植物血凝素(phytohaemagglutinin,PHA)、唑来膦酸、白细胞介素2(interleukin-2,IL-2)和白细胞介素-7(interleukin-7,IL-7)等细胞因子,根据γδ t细胞体外扩增的倍数及纯度等,探索最佳的细胞因子组合、浓度及添加时间等,建立γδ t细胞体外扩增工艺。3)利用优化的培养体系对外周血单个核细胞(Peripheral blood mononuclear cell,PBMC)、经免疫磁珠分选的γδ t细胞,分别进行体外扩增,观察细胞生长状态、速度,检测扩增后γδ t细胞纯度、通过细胞计数计算细胞总数等。4)使用红色荧光染料标记A549细胞、K562细胞、SK-MES-1细胞和Ho8910细胞等靶细胞,利用体外扩增后γδ t细胞在不同效靶比的情况下进行4小时杀伤实验,采用流式细胞术检测γδ t细胞的细胞毒活性。5)利用裸鼠肺癌移植瘤模型评价体外扩增后γδ t细胞的体内抗肿瘤活性,实验组小鼠给予体外扩增后γδ t细胞治疗,对照组小鼠给予无菌PBS溶液,比较两组小鼠的肿瘤生长速度等。6)利用C57BL/6小鼠检测体外扩增后γδ t细胞的急性毒性作用,实验组小鼠腹腔注射体外扩增γδ t细胞溶液,对照组小鼠腹腔注射无菌PBS溶液,观察小鼠的生存情况及急性毒性反应等。7)利用PCR方法、体外培养等方法检测体外扩增后γδ t细胞外源性因子的污染情况;利用软琼脂克隆试剂盒检测体外扩增后γδ t细胞的克隆形成能力。结果优化后的γδ t细胞培养液为无血清培养基Gt-t551 H3培养基中添加以下浓度的细胞因子:200 IU/ml IL-2、10μg/L IL-7、1.0μg/ml植物血凝素、1.0μM唑来膦酸、0.4%自体血浆。培养条件为37℃,5%CO。体外培养146 d后,γδ t细胞扩增倍数>1000倍,细胞总数>1.0×10个,其中CD3γδ tCR细胞所占比例>90%,无细菌、真菌、支原体和病毒因子等污染。体外扩增后的γδ t细胞对肺鳞癌细胞SK-MES-1、卵巢癌细胞Ho8910、肺腺癌细胞A549和慢性髓原白血病细胞K562均具有较强的细胞毒性,杀伤效率均>65%(效靶比为50︰1)。实验组和对照组小鼠的肿瘤体积分别为(828.99±61.05)mm和(1723.51±84.30)mm,差异有统计学意义(Pγδ t细胞的小鼠无急性不良反应。结论本研究培养的γδ t细胞具有足够的数量、高纯度、较强的杀伤活性、良好的体内外抗肿瘤活性及安全性,对肺癌、卵巢癌和白血病肿瘤细胞具有杀伤活性,达到临床应用的要求,且因其操作简单可行,可于体外进行大量扩增,具有很好的临床应用前景。

关键词：肺癌肿瘤免疫治疗 γδ t细胞抗瘤活性安全性

γδ t细胞调节骨髓瘤细胞增殖、凋亡和自噬的研究

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γδ T细胞调节骨髓瘤细胞增殖、凋亡和自噬的研究

作者：杨炳钦福建医科大学

学位级别：硕士

研究目的:探索γδt细胞对多发性骨髓瘤细胞增殖、凋亡与自噬的影响。研究方法:采用Ficoll分离法获取健康成年人外周血单个核细胞(PBMNCs),同时加入1μM唑来膦酸(Zol)与400 IU/ml白细胞介素(IL)-2对其刺激诱导以获取γδt细胞,培养第1、... 详细信息

研究目的:探索γδt细胞对多发性骨髓瘤细胞增殖、凋亡与自噬的影响。研究方法:采用Ficoll分离法获取健康成年人外周血单个核细胞(PBMNCs),同时加入1μM唑来膦酸(Zol)与400 IU/ml白细胞介素(IL)-2对其刺激诱导以获取γδt细胞,培养第1、第6与第10天时运用流式细胞术对γδt细胞进行纯度的测定。收集培养至第10天γδt细胞,与骨髓瘤细胞RPMI 8226或U266按照不同比例于transwell小室中分别间接共培养,上室为γδt细胞,下室为骨髓瘤细胞。收集共培养的骨髓瘤细胞,CCK8法检测两株骨髓瘤细胞在γδt细胞干预下细胞的增殖率变化,采用流式细胞术对应用γδt细胞干预后的骨髓瘤细胞周期的分布和细胞凋亡率进行检测,运用Western blot方法对共培养组的两株骨髓瘤细胞的细胞自噬有关蛋白(LC3B、P62、PI3K、AKt、P-AKt、P-mtOR、Beclin-1、AMPK)、凋亡有关蛋白(Bax、cleaved caspase3、Bcl-2)和周期有关蛋白(Cyclin D1、CDK4、CDK1)的表达水平进行检测。收集γδt细胞干预24 h组的骨髓瘤细胞上清,应用ELISA检测肿瘤坏死因子(tNF)-α和干扰素(IFN)-γ的浓度。研究结果:在Zol和IL-2刺激诱导下,在体外培养条件下可以从PBMNCs培养获得大量扩增的γδt细胞,培养至第10天时,CD3gammadelta细胞比例高达95.2%。γδt细胞与RPMI 8226或U266细胞按效靶比为10:1和20:1间接共培养培养24 h,γδt细胞干预后的骨髓瘤细胞的增殖率明显比单独培养组小(p细胞术检测共培养组骨髓瘤细胞周期分布显示,共培养使骨髓瘤细胞周期中的G1期细胞所占百分比明显提高,S期与G2期细胞占比明显下调。应用γδt细胞干预还可以增加骨髓瘤细胞中的凋亡细胞的百分比。这些作用呈γδt细胞:骨髓瘤细胞的比例依赖。Western blot检测结果显示,在γδt细胞的干预下骨髓瘤细胞的细胞周期有关蛋白Cyclin D1、CDK4、CDK1的表达量会明显减少;凋亡相关蛋白检测显示,与γδt细胞共培养不但能使骨髓瘤细胞促凋亡相关蛋白Bax、cleaved cspase 3的表达水平显著升高,而且还能引起抗凋亡Bcl-2蛋白的表达量明显减少;自噬有关蛋白的检测显示,共培养组骨髓瘤细胞的自噬增强相关蛋白LC3B的表达量显著增加,自噬降解相关蛋白P62的表达量显著下降;自噬有关通路蛋白Western blot检测显示共培养的骨髓瘤细胞PI3K、P-AKt、P-mtOR的表达均显著下降,AMPK、Beclin-1表达水平显著升高(p细胞培养液上清中IFN-γ和tNF-α的浓度显著升高(pt细胞进行扩增。2.γδt细胞可将骨髓瘤细胞周期停滞在G1期,降低细胞的增殖活性。3.γδt细胞能够诱使骨髓瘤细胞发生凋亡。4.γδt细胞可能通过抑制骨髓瘤细胞PI3K/AKt/mtOR通路的活化和激活AMPK/Beclin-1通路,提高骨髓瘤细胞的自噬水平。5.γδt细胞降低细胞的增殖活性、诱使骨髓瘤细胞发生凋亡与自噬的作用可能与其分泌IFN-γ及tNF-α有关。

关键词： γδ t细胞骨髓瘤细胞细胞增殖细胞凋亡自噬

γδ t细胞的生物学特征及在抗肿瘤免疫治疗中的研究进展

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世界肿瘤研究 2021年第3期11卷 83-90页

作者：刘义王慧马春玲临沂市妇幼保健院山东临沂

本综述的目的是为了充分认识和理解γδ t细胞在肿瘤微环境中的作用机制以及在肿瘤免疫治疗中的临床研究意义。γδ t细胞是构成MHC非限制性的先天性t细胞群体,在先天免疫和适应性免疫之间架起桥梁,在抗肿瘤免疫反应中发挥作用。γδ t... 详细信息

本综述的目的是为了充分认识和理解γδ t细胞在肿瘤微环境中的作用机制以及在肿瘤免疫治疗中的临床研究意义。γδ t细胞是构成MHC非限制性的先天性t细胞群体,在先天免疫和适应性免疫之间架起桥梁,在抗肿瘤免疫反应中发挥作用。γδ t细胞可以分泌大量的细胞因子,对多种癌细胞发挥细胞毒性。γδ t细胞在肿瘤的免疫监视作用中表现突出,已经成为癌症免疫治疗非常有吸引力的效应细胞。γδ t细胞主要通过分泌促凋亡分子和炎性细胞因子或通过tCR依赖性途径介导抗肿瘤治疗。近些年,γδ t细胞的临床研究数据表明,γδ t细胞免疫治疗具有良好的耐受性和有效性。但是,γδ t细胞在免疫治疗研究中仍存在着一些不足,甚至还发现其有促肿瘤的免疫抑制作用。γδ t细胞的未来研究应集中在体外扩增方法的稳定性改善方面,同时,需要更多的研究来探索γδ t细胞在促进或阻止肿瘤生长之间的平衡,以及在肿瘤微环境中所发挥的作用。

关键词： γδ t细胞肿瘤免疫治疗体外扩增

γδt细胞在系统性红斑狼疮中的变化及临床意义的研究

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γδT细胞在系统性红斑狼疮中的变化及临床意义的研究

作者：彭敏敏中南大学

学位级别：硕士

目的：通过检测系统性红斑狼疮患者外周血中γδt细胞及其亚群Vδ1+、Vδ2+t细胞的数量和凋亡率,探讨γδt细胞在SLE发病中的作用;通过检测抗凋亡因子survivin在SLE患者外周血单个核细胞（PBMC）中的基因和蛋白表达水平,探讨其在SLE中... 详细信息

目的：通过检测系统性红斑狼疮患者外周血中γδt细胞及其亚群Vδ1+、Vδ2+t细胞的数量和凋亡率,探讨γδt细胞在SLE发病中的作用;通过检测抗凋亡因子survivin在SLE患者外周血单个核细胞（PBMC）中的基因和蛋白表达水平,探讨其在SLE中的临床意义。方法：选取45例SLE患者（活动期23例,非活动期22例）、22名健康人（对照组）。用流式细胞术（FCM）分析活动期、非活动期及对照组外周血中γδt细胞的绝对计数、百分率和凋亡率。分析活动期、非活动期及对照组外周血Vδ1+t细胞和Vδ2+t细胞的绝对计数。运用反转录-聚合酶链反应（Rt-PCR）和免疫印迹技术（Western Blot）检测活动期、非活动期及对照组中PBMC中Survivin mRNA表达和Survivin蛋白表达。数据处理采用相关的统计学方法。结果：活动期SLE患者外周血γδt细胞绝对数明显低于非活动期（P＜0.01）,且两者均低于对照组（P＜0.01）。活动期外周血γδt细胞的凋亡率高于非活动期和对照组（P＜0.05）。活动期SLE患者Vδ1+t细胞计数低于非活动期和对照组（P＜0.05）。活动期和非活动期VStt细胞计数低于对照组（P＜0.05）,活动期SLE患者Vδ1+t细胞明显多于Vδ2+t细胞（P＜0.05）。活动期SLE患者γδt细胞绝对数与红细胞沉降率（ESR）及SLE疾病活动指数（SLEDAI）评分均呈负相关（r=-0.628,r=-0.487;P=0.002,P=0.022）。活动期SLE患者γδt细胞绝对数与血红蛋白浓度呈正相关（r=0.55,P=0.008）。活动期SLE患者survivin mRNA和蛋白的表达水平明显高于非活动期（P＜0.05）,且两者均高于对照组（P＜0.05）。结论：1.SLE患者外周血中γδt细胞数量和比例减少,减少程度与SLE病情呈正相关。2.SLE患者外周血中γδt细胞的V61+和Vδ2+亚群数量发生异常变化。3.SLE患者外周血中γδt细胞凋亡增加,导致B细胞过度表达,引起机体免疫系统紊乱。4.SLE患者外周血survivin mRNA和蛋白表达要高于健康对照组,其表达在SLE活动期高于非活动期。5.高水平survivin通过抗凋亡作用促进SL的病情发展过程。

关键词：红斑狼疮系统性细胞凋亡单核细胞外周血 γδ t细胞 survivin

toll样受体激动剂促进γδ t细胞抗骨肉瘤细胞

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Toll样受体激动剂促进γδ T细胞抗骨肉瘤细胞

作者：王盛东浙江大学

学位级别：硕士

骨肉瘤是发病率最高的骨恶性肿瘤,具有易复发及肺转移率高的特点。上个世纪八十年代后,通过手术联合化疗的方案,显著提高了疗效,使五年以上的预期寿命达到了接近70%,但是近三十年来却一直没有进一步改善。特别是复发的或者存在肺转移的... 详细信息

骨肉瘤是发病率最高的骨恶性肿瘤,具有易复发及肺转移率高的特点。上个世纪八十年代后,通过手术联合化疗的方案,显著提高了疗效,使五年以上的预期寿命达到了接近70%,但是近三十年来却一直没有进一步改善。特别是复发的或者存在肺转移的骨肉瘤,目前的治疗手段疗效极差。另外,高剂量的化疗药如甲氨蝶呤和阿霉素等,存在很大的副作用。因此,急需新型安全高效的治疗手段治疗骨肉瘤。免疫治疗是治疗骨肉瘤的综合治疗手段之一,被认为是继手术和化疗之后的第三类治疗手段。近年来,关于过继t细胞抗肿瘤的研究得到了越来越大的重视。其中,作为肿瘤免疫治疗的重要组成部分,γδ t细胞抗肿瘤的作用已成为热点。本课题组已证实γδ t细胞对骨肉瘤细胞能产生细胞毒性,但是γδ t细胞对肿瘤细胞识别能力不足,以及肿瘤微环境中存在的如treg细胞具有免疫抑制作用,限制了 γδ t细胞免疫治疗的临床应用。随着模式识别受体概念的提出,具有较强免疫调节功能的toll样受体(toll-likereceptor,tLR)是近些年来免疫学的重大进展。本课题探究tLR激动剂对γδ t细胞杀伤骨肉瘤的促进作用及其机制,为骨肉瘤患者过继免疫治疗提供科学依据。本次研究分为两部分。一、获取健康志愿者的外周血单核细胞,通过ZOL和IL-2联合刺激以扩增获得高纯度的γδ t细胞。二、在第一部分的基础上,探索tLR3激动剂促进γδ t细胞杀伤骨肉瘤细胞的能力和机制。结果发现tLR3激动剂具与γδ t细胞联合具有协同增强抗骨肉瘤细胞的能力。进一步研究显示tLR3激动剂预处理骨肉瘤细胞后,会引起骨肉瘤细胞表面CD54的表达升高,引起γδ t细胞CD107a表达水平提高,并刺激γδ t细胞分泌炎症因子,从而产生协同促进γδ t细胞抗骨肉瘤的作用。

关键词： γδ t细胞骨肉瘤 tLR 联合