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β2-肾上腺素受体基因多态性及单倍体型与高血压病血瘀证的相关性分析

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中华中医药杂志 2010年第7期25卷 1086-1089页

作者：骆杰伟陈慧吴小盈庄文锦卢荔红伍严安沈晓丽福建医科大学省立临床学院福建省立医院中医科福州350001 福建省心血管病重点实验室福州350001

目的:探讨β2-肾上腺素受体(β2-AR)基因-1023G/A、+252G/A多态性与高血压病血瘀证的关系。方法:收集高血压病血瘀证患者532例,高血压病非血瘀证298组,血压正常对照者512例,抽外周静脉血提取DNA,采用PCR-RFLP检测β2-AR基因-1023G/A、+2... 详细信息

目的:探讨β2-肾上腺素受体(β2-AR)基因-1023G/A、+252G/A多态性与高血压病血瘀证的关系。方法:收集高血压病血瘀证患者532例,高血压病非血瘀证298组,血压正常对照者512例,抽外周静脉血提取DNA,采用PCR-RFLP检测β2-AR基因-1023G/A、+252G/A多态性类型,用SHEsis软件构建单倍体数量。结果:χ2分割显示:重度血瘀组的β2-AR/-1023基因AA频率(14.92%)高于轻度血瘀组(6.95%)、非血瘀组(6.38%)、对照组(5.86%)(χ2=18.061,P素Logistic回归分析,以非血瘀组为参照系,调整诸危险混杂因素后,AA型患重度血瘀证的相对危险度(OR值)为3.667(95%CI:1.749-7.688,P=0.001);以G-G单倍体型(-1023G/A-+252G/A)为基线,A-A患血瘀证的OR值为1.818(95%CI:1.136-2.910,P=0.013),预测强度最大。结论:携带有β2-AR基因-1023AA型可能是重度血瘀证易患因素之一,A-A单倍体型可能易患血瘀证。

关键词：基因多态性高血压血瘀证 β2-肾上腺素受体单倍体

β2-肾上腺素受体色谱用于药物结合常数—结构参数间的关系研究

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β2-肾上腺素受体色谱用于药物结合常数—结构参数间的关系研究

作者：韦露莎西北大学

学位级别：硕士

中药等复杂体系是高效创新药物开发的重要源泉,其活性成分的筛选则是影响整个开发过程的关键因素。经典的色谱技术无疑是目前在活性成分筛选过程中广泛应用的技术之一。然而,由于该类色谱技术在筛选过程中不能对化合物的活性进行评估,... 详细信息

中药等复杂体系是高效创新药物开发的重要源泉,其活性成分的筛选则是影响整个开发过程的关键因素。经典的色谱技术无疑是目前在活性成分筛选过程中广泛应用的技术之一。然而,由于该类色谱技术在筛选过程中不能对化合物的活性进行评估,因此建立新型具有活性识别能力的色谱技术就成为研究的必然趋势。β2-肾上腺素受体(β2-AR)色谱是实验室前期所建立的一种具有活性识别功能的亲和色谱技术,被证明可用于中药活性成分的筛选,但筛选的机制却不清晰。本论文围绕七种工具药与色谱柱上β2-AR的相互作用及其保留.结构关系来展开研究,旨在探讨受体亲和色谱筛选中药活性成分的具体机制。全文分为三章,作者的主要贡献如下： 1、在实验室前期β2-AR分离纯化的工艺基础上,采用细菌培养及亲和色谱等方法,获得了实验所需量的高纯度β2-AR,采用羰基二咪唑法将其温和地固载在大孔硅胶表面,得到了β2-肾上腺素受体色谱柱。采用甲氧那明、沙丁胺醇、妥布特罗等工具药对色谱柱的保留活性进行考察。结果表明,与从组织中纯化获得的受体相比,采用细菌培养法获得的受体同样具有生物活性,能特异性识别药物,证明此制备方法有望解决β2-AR来源难的问题。 2、基于已建立的受体色谱模型,采用前沿分析法研究了固载化的β2-AR与沙丁胺醇、氯丙那林、甲氧那明、妥布特罗、福莫特罗、克伦特罗、班布特罗的结合方式及结合常数。结果表明,这七种工具药只存在一类作用位点,结合常数分别为15.61×105 M-1、2.52×105M-1、2.33×105M-1、3.35×105M-1、18.87×105M-1、2.74×105M-1、10.57×105M-1,证明β2-AR色谱可用于研究药物与受体间的相互作用。 3、通过检索文献,获得上述七种工具药的结构参数,利用数据处理软件分析药物与受体的结合常数和结构参数之间的关系。发现：结构参数为logP、氢键数(Ha)、摩尔折射度及偶极距与结合常数有一定的相关性。其中,相关性较强的参数为logP和氢键数。结合常数与logP呈负相关,线性方程式为Ka=16982-5828logP;与氢键数呈正相关,线性方程式为Ka=-3488+1297Ha,且氢键数的影响力大于logP,提示受体色谱有望用于对未知成分的疏水性或结合常数等性质进行预测,从而初步评估其成药性。

关键词： β2-肾上腺素受体 β2-肾上腺素受体激动药受体色谱模型构效关系

β2-肾上腺素受体激动剂苯乙醇胺类化合物的合成及活性研究

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β2-肾上腺素受体激动剂苯乙醇胺类化合物的合成及活性研究

作者：陈建芳沈阳药科大学

学位级别：硕士

本文简述了哮喘的发病机制，并从分子水平较系统地介绍了β-肾上腺素受体的结构和β-肾上腺素受体激动剂的作用机制，并简单综述了β-肾上腺素受体激动剂的发展概况和构效关系。在总结β-肾上腺素受体激动剂构效关系的基础上，结合马布... 详细信息

本文简述了哮喘的发病机制，并从分子水平较系统地介绍了β-肾上腺素受体的结构和β-肾上腺素受体激动剂的作用机制，并简单综述了β-肾上腺素受体激动剂的发展概况和构效关系。在总结β-肾上腺素受体激动剂构效关系的基础上，结合马布特罗和本课题研究组研究开发的盐酸川丁特罗的长效、高选择性等特点，特别是其结构的特殊性，设计并合成了17个苯乙醇胺类化合物。其中11个(CX-07至CX-17)化合物为1-苯基-2-氨基乙醇盐酸盐类化合物，另外6个(CX-01至CX-06)化合物为2-苯基-2-氨基乙醇盐酸盐类化合物。CX-01、CX-03、CX-04、CX-05和CX-06分别与CX-08、CX-11、CX-9、CX-7和CX-10互为同分异构体，文中分别从反应机理及谱图的差别对目标化合物的结构进行了解析。所有化合物都经氢核磁共振、质谱和红外等分析测试，确定其结构正确。其中有12个化合物(CX-01、CX-02、CX-03、CX-04、CX-05、CX-06、CX-07、CX-09、CX-11、CX-13、CX-16和CX-17)为未见CA报道的新化合物。初步药理实验表明：所合成的17个化合物(CX-01至CX-17)对组胺诱导的离体豚鼠支气管平滑肌痉挛均具有不同程度的松弛作用。在此基础上，应用比较分子力场分析法(CoMFA)对本实验室所合成的70个(CB-001至CB-070)苯乙醇胺类化合物选择性的进行了三维构效关系研究(QSAR)，为进一步结构修饰，寻找更理想的β-肾上腺素受体激动剂奠定基础。

关键词：哮喘 β2-肾上腺素受体 β2-肾上腺素受体激动剂 2-苯基-2-氨基乙醇类化合物 QSAR CoMFA

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β2-肾上腺素受体与药物相互作用的研究

β2-肾上腺素受体与药物相互作用的研究

作者：杨荣西北大学

学位级别：硕士

受体是药物作用的主要靶点,研究受体与药物间的相互作用对于理解在生命科学、医学、药学领域中涉及到的分子之间的相互作用以及相互识别过程具有重要意义。β-肾上腺素受体(β-adrenceptor,β-AR)是G蛋白偶联的7次跨膜受体蛋白家族的成... 详细信息

受体是药物作用的主要靶点,研究受体与药物间的相互作用对于理解在生命科学、医学、药学领域中涉及到的分子之间的相互作用以及相互识别过程具有重要意义。β-肾上腺素受体(β-adrenceptor,β-AR)是G蛋白偶联的7次跨膜受体蛋白家族的成员之一,为常用止咳平喘药物发挥药效的主要靶体。本文采用固定化β-AR亲和色谱法做了以下几点工作: (1)采用亲和层析色谱法从家兔的肺组织中分离纯化出β-AR,以温和的化学键合路线将β-AR固载于硅胶表面,制成β-AR亲和色谱固定相。用前沿色谱法测定了硫酸沙丁胺醇、重酒石酸去甲肾上腺素、盐酸肾上腺素和盐酸普萘洛尔与β-AR的结合常数。结果表明,固定化β-AR与药物的结合常数顺序与放射免疫法结果相符,说明β-AR经过纯化,固定化,装柱等操作后,依然保持其原有的活性。 (2)采用竞争洗脱法研究了盐酸巴马汀和盐酸药根碱与β-AR的相互作用。结果表明,盐酸巴马汀与β-AR只有一类结合位点,在流动相pH 7.2,温度25℃时盐酸巴马汀与β-AR的结合常数为2.93×10 L/mol;盐酸药根碱与β-AR有两类结合位点,在这两类结合位点上的结合常数分别为1.93×10和1.56x10L/mol,两类结合位点数的比值为93:7,且盐酸巴马汀和盐酸药根碱竞争低亲和力的结合位点。 (3)研究了温度及流动相组成对盐酸巴马汀和盐酸药根碱与β-AR之间相互作用的影响。结果表明,这两种药物与β-AR之间的作用主要受静电力驱动,而疏水力起次要作用。 (4)采用固定化β-AR亲和色谱方法筛选了苦杏仁粗提物中的活性成分,得到了苦杏仁苷,证明固定化受体色谱是靶向性筛选中药活性成分的一个有效方法。

关键词：亲和色谱 β2-肾上腺素受体前沿分析法竞争洗脱法药物筛选

β2-肾上腺素受体、E-钙黏蛋白在上皮性卵巢癌中的表达及临床意义

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β2-肾上腺素受体、E-钙黏蛋白在上皮性卵巢癌中的表达及临床意义

作者：蔡训升（Choi Fun Shing George）山东大学

学位级别：硕士

研究目的:研究β2-肾上腺素受体（β2-AR）和E-钙黏蛋白（E-cadherin）在上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer,EOC）中的表达及临床意义。研究方法:采用免疫组织化学法和实时荧光定量PCR法测定上皮性卵巢癌组织及良性卵巢肿瘤组织... 详细信息

研究目的:研究β2-肾上腺素受体（β2-AR）和E-钙黏蛋白（E-cadherin）在上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer,EOC）中的表达及临床意义。研究方法:采用免疫组织化学法和实时荧光定量PCR法测定上皮性卵巢癌组织及良性卵巢肿瘤组织中β2-AR、E-cadherin的表达。结果:在EOC中β2-AR蛋白阳性表达率高于良性卵巢肿瘤组织,E-cadherin蛋白阳性表达率低于良性卵巢肿瘤组织,差异有统计学显著性（P＜0.05）;β2-AR和E-cadherin的表达与EOC的分期分级和有无淋巴结转移有关（P＜0.05）,与年龄和病理类型无关（P＞0.05）;β2-AR的表达与E-cadherin呈负相关（P＜0.05）。EOC中β2-AR mRNA表达高于良性卵巢肿瘤组织,E-cadherin mRNA表达相反,差异均具有统计学显著性（P＜0.05）。结论:β2-AR与上皮性卵巢癌的发生、发展密切相关;β2-AR可能通过调控E-cadherin的表达参与上皮-间质转化过程调控上皮性卵巢癌的进展;未来β-肾上腺素受体阻断剂有望用于卵巢癌的预防与治疗。

关键词：卵巢癌 β2-肾上腺素受体 E-钙黏蛋白上皮-间质转化 β-肾上腺素受体阻断剂

β2-肾上腺素受体亲和色谱在黄连活性成分筛选及其相互作用研究中的应用

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β2-肾上腺素受体亲和色谱在黄连活性成分筛选及其相互作用研究中...

作者：刘洁西北大学

学位级别：硕士

药物与受体的相互作用研究对于揭示药物体内作用的生物学过程具有重要意义，亦是生命科学、化学和临床药理学等领域的热点研究问题之一。β-肾上腺素受体(β-AR)是广泛分布于肺和支气管平滑肌的一类受体，是G-蛋白偶联受体超级家族的成... 详细信息

药物与受体的相互作用研究对于揭示药物体内作用的生物学过程具有重要意义，亦是生命科学、化学和临床药理学等领域的热点研究问题之一。β-肾上腺素受体(β-AR)是广泛分布于肺和支气管平滑肌的一类受体，是G-蛋白偶联受体超级家族的成员之一，同时也是常用呼吸系统疾病用药发挥疗效的主要靶体。本论文采用β-AR亲和色谱法筛选了黄连的活性成分，并用该法对黄连中盐酸小檗碱和盐酸药根碱与β-AR的相互作用进行了深入研究。该研究有望为中药活性成分的筛选提供新方法，揭示上述两种生物碱与β-AR的相互作用机制，对阐明其体内作用的生物学基础具有重要意义。全文共分3章，作者的主要贡献如下：一、采用β-AR亲和色谱法对黄连水提取物中的活性成分进行了筛选，发现黄连中与β-AR有特异性作用的活性成分为盐酸小檗碱、盐酸药根碱和盐酸巴马汀等生物碱类物质，有望为中药等复杂体系中药物活性成分的高效筛选提供新途径。二、用竞争洗脱法，研究了黄连中两种异喹啉类生物碱盐酸小檗碱和盐酸药根碱与固定化β-AR的相互作用机制，结果表明：盐酸小檗碱与β-AR存在一类结合位点，结合常数为2．17×10／M，疏水力是结合过程的主要推动力;盐酸药根碱与β-AR存在一类作用位点，结合常数为2．54×10／M，氢键或范德华力是结合过程的主要推动力：两种生物碱在β-AR亲和色谱柱上竞争同一类作用位点。上述研究证明β-AR亲和色谱能用于研究药物与受体等蛋白的相互作用机制。

关键词：亲和色谱 β2-肾上腺素受体活性成分筛选盐酸小檗碱盐酸药根碱

β2-肾上腺素受体色谱筛选麻杏石甘汤的活性成分

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β2-肾上腺素受体色谱筛选麻杏石甘汤的活性成分

作者：李易非西北大学

学位级别：硕士

易发性重大疾病是当今社会危害人们健康,影响生活质量的主要因素。作为防治疾病的主要有效手段,高效创新药物的研发是化学、生物学和医药领域研究的永恒热点问题。尽管计算机辅助药物设计技术、基于分子碎片的药物分子发现技术及高通量... 详细信息

易发性重大疾病是当今社会危害人们健康,影响生活质量的主要因素。作为防治疾病的主要有效手段,高效创新药物的研发是化学、生物学和医药领域研究的永恒热点问题。尽管计算机辅助药物设计技术、基于分子碎片的药物分子发现技术及高通量药物筛选方法被成功应用于药物研发过程,但近年来国际市场上市的新药数量却不断减少。其本质原因在于上述方法并未从根本上解决药物活性成分筛选成功率低和周期长的技术难题。因此,高效筛选药物中活性成分方法的构建依然是医药领域亟待解决的关键科学问题之一。本论文以中药复方麻杏石甘汤为对象,围绕其活性成分的高效筛选展开系统研究,旨在为中药复方活性成分的受体色谱筛选提供思路。本论文共分4章,作者的主要贡献如下： 1.建立了麻杏石甘汤中麻黄碱的高效液相色谱-电喷雾-飞行时间串联四极杆质谱检测方法;通过正交设计,对麻黄药材中麻黄碱的提取工艺进行了优化。结果表明：麻黄碱的线性范围为0.005-1.0mg/mL,方法精密度测定相对标准偏差为0.28%,重复性测定相对标准偏差为0.51%,平均回收率为95.4%,证明该方法可用于麻黄药材及其复方制剂中麻黄碱的测定;麻黄碱的最佳提取工艺为30倍量水80℃加热提取40min,一共提取4次,为采用β2-肾上腺素受体(β2-adrenoceptor,β2-AR)色谱法筛选麻黄的活性成分提供了稳定可靠的样品制备及质量控制方法。 2.采用β2-肾上腺素受体色谱法筛选了麻杏石甘汤的活性成分,并采用竞争置换分析法对受体与活性成分的相互作用进行了研究。结果发现,麻杏石甘汤中与β2-AR有特异性作用的活性成分为麻黄碱,其与受体相互作用的结合常数为5.85×103/M,结合位点数为1.72×10-7M,证明受体色谱法可用于中药复方中特定活性成分的快速筛选及其与受体相互作用机制研究。

关键词： β2-肾上腺素受体生物色谱筛选麻杏石甘汤活性成分

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心脏β_2-肾上腺素受体研究进展

生理科学进展 2001年第3期32卷 262-264页

作者：王兴祥冯义柏华中科技大学同济医学院心血管病研究所武汉430022

随着受体研究的蓬勃发展 ,对在心脏活动调节中起重要作用的肾上腺素受体的了解也更加深入。近年来的许多研究表明 β 肾上腺素受体不同亚型之间的信号转导及其介导的心脏反应有着很大的差异。本文扼要介绍了心脏 β2 肾上腺素受体的最... 详细信息

随着受体研究的蓬勃发展 ,对在心脏活动调节中起重要作用的肾上腺素受体的了解也更加深入。近年来的许多研究表明 β 肾上腺素受体不同亚型之间的信号转导及其介导的心脏反应有着很大的差异。本文扼要介绍了心脏 β2 肾上腺素受体的最新研究进展 ,主要包括 β2 肾上腺素受体的混杂G蛋白偶联、信号转导局域化、固有活性及其与充血性心力衰竭的关系。

关键词： β2-肾上腺素受体 G蛋白信号转导充血性心力衰竭心脏

沙丁胺醇与红细胞膜表面β_2-肾上腺素受体结合量的高效液相色谱法测定

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分析测试学报 2010年第8期29卷 837-840,845页

作者：蒋心惠杨俊卿周岐新重庆医科大学药学院重庆400016

建立了同时检测红细胞混悬液中沙丁胺醇（SA）与普萘洛尔（PR）含量的高效液相色谱法，并用于红细胞膜殷受体一配体结合实验研究。药物与红细胞悬液保温反应1h后，以1500r／min离心5min，将试样中游离SA和PR与含大分子的受体一药物复合... 详细信息

建立了同时检测红细胞混悬液中沙丁胺醇（SA）与普萘洛尔（PR）含量的高效液相色谱法，并用于红细胞膜殷受体一配体结合实验研究。药物与红细胞悬液保温反应1h后，以1500r／min离心5min，将试样中游离SA和PR与含大分子的受体一药物复合物的红细胞分离，以HypersilC18柱为分析柱，10mmol／L磷酸二氢钾溶液（含0．2％三乙胺，pH5．1）-甲醇（体积比17：83）为流动相；于激发波长284nm，发射波长323nm处检测。SA在4．0～48．0μg／L范围内线性关系良好，相关系数为0．9989；PR在2．0—12．0mg／L范围内线性关系良好，相关系数为0．9998。SA与PR的RSD分别为0．85％、0．79％；检出限分别为0．18、0．30μg/L。测定结果表明，sA的非特异结合和特异结合量均随着sA加入量的增加而增大。该方法可以用于药物和受体相互作用的研究。

关键词：沙丁胺醇普萘洛尔红细胞膜 β2-肾上腺素受体高效液相色谱