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环糊精在手性电色谱中的应用研究

环糊精在手性电色谱中的应用研究

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作者：聂桂珍南昌大学

学位级别：硕士

毛细管电色谱(Capillary electrochromatography,CEC)是一种色谱和电泳高度结合的新型高效微分离分析技术，它具有分离快速、高效、低成本、环境友好等优点，近年来迅速发展成为手性分离领域研究的热点课题之一。电色谱柱是手性分离的... 详细信息

毛细管电色谱(Capillary electrochromatography,CEC)是一种色谱和电泳高度结合的新型高效微分离分析技术，它具有分离快速、高效、低成本、环境友好等优点，近年来迅速发展成为手性分离领域研究的热点课题之一。电色谱柱是手性分离的“心脏”，其中手性固定相(CSP)的选材和制备方法又是电色谱柱制备的核心。本论文致力于开发一类新型毛细管手性电色谱柱，以常用的β-环糊精(β-Cyclodextrins, β-CD)为手性配体，在其端口修饰不同的功能基团，然后化学键合到毛细管内壁，制备出拆分速度快，重现性好的新型环糊精手性毛细管电色谱柱。通过红外光谱、扫描电子显微镜等手段对固定相和电色谱柱进行基本结构表征，将其分别用于临床上常用的心血管类药物β-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂对映体的拆分。建立一种快速、高效、低耗拆分上述手性药物的电色谱新方法，并初步应用于药片和人体血浆中药物对映体含量的测定。利用毛细管电色谱拆分上述药物尚未见报道。本论文的主要研究内容如下： 1、系统地对近年来有关手性药物对映体的分离分析方法和手性固定相的制备方法进行了总结，侧重于环糊精衍生物在毛细管电泳和电色谱手性药物拆分中的相关进展，以此作为本论文选题和研究工作的理论依据。 2、首次制备了乙二胺衍生化β-环糊精，并键合到有序介孔材料SBA-15表面，得到含稳定脲键的手性固定相(EACDP)。然后将其均匀地填充至石英毛细管中，原位聚合技术制备柱塞，得到一种新型的环糊精有序介质毛细管手性电色谱填充柱，并对其结构和形貌进行了基本表征。通过测定其孔隙率和电渗流(EOF)，发现这种新型的β-环糊精类化学键合SBA-15电色谱柱有良好的通透性，不易产生气泡，能产生足够稳定的电渗流。采用毛细管电色谱法，在极性有机模式下，以电渗流为驱动力，通过优化实验条件，实现了10种临床上广泛使用的普萘洛尔等β-受体阻滞剂类手性药物对映体的拆分，其中普萘洛尔和阿罗洛尔对映体的分离度(Rs)分别为1.96和1.99。研究发现环糊精腔体可与溶质之间发生包结作用，同时其端口上的取代基还可与溶质之间产生氢键作用，多种作用是产生手性分离的主要原因。随后将该方法初步用于不同厂家生产的普萘洛尔片对映体含量的测定，得到了较满意的结果。毛细管电色谱可大大减少溶剂耗量，降低测试成本，存在广泛的应用前景。 3、采用溶胶凝胶法(Sol-gel)制备对硝基苯氨基甲酸酯化β-环糊精毛细管电色谱开管柱(NCDP)，这种方法制备简便，也不用填充和烧塞，所制备的柱子有较高的柱容量和手性分离重现性。在Sol-gel中同时引入β-环糊精和巯基(-SH)，巯基被缓和氧化后转化为带负电荷的磺酸基(-SO3-)，有助于提供足够稳定的电渗流，维系电色谱的分离过程。采用红外光谱、扫描电镜对开管柱进行必要的结构表征。本文利用自制的开管柱，分别探索了拆分盐酸马尼地平和盐酸尼卡地平对映体的电色谱方法。在极性有机模式下，考察了有机溶剂的组成及含量、三乙胺和冰醋酸的含量、施加电压、温度等对分离度(RS)的影响。盐酸马尼地平和盐酸尼卡地平得到了较好的拆分效果，拆分时间分别约5min和7min，分析速度快。以马尼地平为例，两对映体保留时间的日内RSD分别为0.4%和1.0%，峰面积的RSD为3.2和4.5%(n=5)。该电色谱方法具有制备简便，拆分快速，试剂耗量低，重现性较好等优点。 4、采用Sol-gel技术方便地制备一种磺丁基醚-β-环糊精开管毛细管电色谱柱(SCDP)，磺丁基有助于产生足够大的电渗流。研究和优化了电色谱法拆分盐酸尼卡地平的条件，利用磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)在固定相和流动相中的协同作用，在15min内尼卡地平对映体得到了快速拆分，分离度为4.08。在此基础上，建立了一种测定人体血浆中尼卡地平对映体含量的电色谱新方法。尼卡地平对映体在0.5～50.0μg/mL浓度范围线性相关，最低检出浓度为0.1μg/mL。与报道的文献相比，该电色谱法分离度和柱效更高，分析时间更短，消耗试剂量少，加之电色谱柱制备简单，有较好的实用性，有助于开展人体中尼卡地平对映体药代动力学研究。 5、采用甲基丙烯酸缩水甘油酯原位聚合物基质，将磺丁基醚-β-环糊精修饰到毛细管内壁，制备出新型的内壁含聚合物的毛细管开管电色谱柱(SECDP)，并采用红外光谱和扫描电镜进行必要的结构表征。β-环糊精端口磺丁基可提供足够稳定的正向电渗流，同时也参与手性识别作用。基于磺丁基醚-β-环糊精在固定相和流动相中的协同作用，利用开管电色谱柱首次实现了尼卡地平等10种钙通道阻滞剂碱性药物对映体的良好拆分。基于钙通道阻滞剂药物结构中含不同的取代基，探讨了相关的手性分离机理，结果表明环糊精疏水性的空腔、端口极性的羟基、带负电荷的磺丁基等多个手性识别位点易与钙通道

关键词：毛细管电色谱法 β-环糊精类电色谱柱制备及表征手性拆分 β-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂

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