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中国老年学杂志 2009年第18期29卷 2414-2417页

作者：黄春霞张志敏漯河医学高等专科学校第二附属医院河南漯河462300

阿尔茨海默病(AD)是一种中枢神经系统原发性、退变性疾病,是老年性痴呆中最常见的类型,临床表现为进行性痴呆,记忆、理解、判断等认知功能障碍,严重影响着老年人的生存质量.AD无论是家族性的,还是散发性的,目前为止对其发病机制尚不清楚.

关键词： β淀粉样多肽阿尔茨海默病炎症细胞凋亡

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β淀粉样多肽纤维形成与阿尔茨海默病

中华老年医学杂志 2006年第7期25卷 554-556页

作者：李杨梁平中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学病理学系北京市100005

阿尔茨海默病（AD）是老年性痴呆常见的类型，其主要病理改变之一为老年斑。老年斑是AD患者脑内出现的以β淀粉样多肽（Aβ）为主要成分，含有变性的轴突、神经纤维以及胶质细胞突起的病理性斑块。Aβ是淀粉样蛋白前体（APP）的酶解产... 详细信息

阿尔茨海默病（AD）是老年性痴呆常见的类型，其主要病理改变之一为老年斑。老年斑是AD患者脑内出现的以β淀粉样多肽（Aβ）为主要成分，含有变性的轴突、神经纤维以及胶质细胞突起的病理性斑块。Aβ是淀粉样蛋白前体（APP）的酶解产物，研究证实大脑及脑脊液中Aβ含量的增高与认知能力下降密切相关。Aβ具有较强的聚集能力，其相互聚集形成的纤维具有毒性，能够促发炎症级联反应、轴突损伤、突触丢失和细胞凋亡等病理改变，是导致神经元变性乃至形成痴呆的重要因素。研究Aβ分子结构及其纤维形成的机制，探讨阻止其聚集的方法，在AD的防治研究中有着重要的意义。

关键词：阿尔茨海默病 β淀粉样多肽纤维形成淀粉样蛋白前体老年性痴呆神经元变性病理改变 AD患者认知能力轴突损伤

基于硫同位素稀释质谱法的β淀粉样多肽绝对定量研究

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分析化学 2019年第12期47卷 1931-1937页

作者：霍中中冯流星李红梅熊金平北京化工大学材料科学与工程学院中国计量科学研究院

采用液相色谱-同位素稀释质谱（HPLC-ID-ICPMS）在线联用技术,通过对β淀粉样多肽中硫元素的测定,实现了β淀粉样多肽的准确定量分析。首先通过优化4种液相色谱条件,将β淀粉样多肽纯品中的Aβ;与杂质进行分离,然后将液相洗脱液与;S稀... 详细信息

采用液相色谱-同位素稀释质谱（HPLC-ID-ICPMS）在线联用技术,通过对β淀粉样多肽中硫元素的测定,实现了β淀粉样多肽的准确定量分析。首先通过优化4种液相色谱条件,将β淀粉样多肽纯品中的Aβ;与杂质进行分离,然后将液相洗脱液与;S稀释剂在线混合,针对;S稀释剂对;S/;S信号强度和灵敏度的影响,对;S稀释剂的流速进行了优化,并根据同位素稀释法的公式以及Aβ;中硫元素含量,得到β淀粉样多肽中Aβ;的含量为（0.763±0.004） g/g。本方法在5～60μg/g范围内,线性相关系数为0.999,检出限为140 pg/g,定量限为467 pg/g,目标物的回收率均在98%～105%之间,相对标准偏差均小于6%。本样品采用氨基酸水解法的测量结果为（0.768±0.009） g/g,两种方法的测量结果一致性良好。

关键词： β淀粉样多肽硫元素绝对定量同位素稀释法

康复训练对血管性痴呆大鼠海马β淀粉样多肽及胰岛素降解酶的影响

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中华物理医学与康复杂志 2012年第10期34卷 721-724页

作者：叶青王红卫游咏黄海芬廖慧颖潘思黄雁南华大学附属第一医院神经内科衡阳421001

目的观察康复训练对血管性痴呆（VD）大鼠海马B一淀粉样多肽（Aβ）及胰岛素降解酶（IDE）的影响。方法共选取30只SD大鼠，采用随机数字表法将其分为康复组、模型组及假手术组。选用结扎双侧颈总动脉方法制成VD大鼠模型，康复组每天进... 详细信息

目的观察康复训练对血管性痴呆（VD）大鼠海马B一淀粉样多肽（Aβ）及胰岛素降解酶（IDE）的影响。方法共选取30只SD大鼠，采用随机数字表法将其分为康复组、模型组及假手术组。选用结扎双侧颈总动脉方法制成VD大鼠模型，康复组每天进行1h康复训练。于术后第4周进行行为学测试，以评估各组大鼠学习记忆能力；待行为学测试结束后采用免疫组化法检测各组大鼠海马（DG）区Aβ及IDE表达。结果术后第4周时发现康复组大鼠学习记忆功能明显优于模型组（P〈0．05）；且康复组大鼠海马区Aβ表达较模型组显著降低（P〈0．05），IDE表达则较模型组明显增高（P〈0．05）。结论康复训练能改善YD大鼠学习记忆功能，其治疗机制可能与上调IDE表达、减少Aβ在海马中的蓄积有关。

关键词：血管性痴呆康复训练 β淀粉样多肽胰岛素降解酶

β淀粉样多肽诱导培养大鼠神经元钙超载的实验研究

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华西医学 2000年第2期15卷 247-248页

作者：叶静张杰李胜富步宏刘协和华西医科大学附属第一医院精神科移植免疫实验室成都610041 华西医科大学附属第一医院成都610041

目的 :观察人工合成的 β淀粉样多肽 (Aβ)对培养神经元细胞内游离钙 ([Ca2 + ]i)的影响以及褪黑素 (Mel)的阻断作用。材料和方法 :用激光扫描共聚焦显微镜技术 ,检测给予不同浓度 (Aβ2 5～ 3 5和Mel后新生大鼠皮层培养神经元 [Ca2 + ]... 详细信息

目的 :观察人工合成的 β淀粉样多肽 (Aβ)对培养神经元细胞内游离钙 ([Ca2 + ]i)的影响以及褪黑素 (Mel)的阻断作用。材料和方法 :用激光扫描共聚焦显微镜技术 ,检测给予不同浓度 (Aβ2 5～ 3 5和Mel后新生大鼠皮层培养神经元 [Ca2 + ]i荧光强度。结果 :神经元暴露Aβ2 5～ 3 50 5、 1、 10 μmol/L环境后 ,[Ca2 + ]i荧光与对照组比较均呈较有意义升高 (P <0 0 5 ) ;同时暴露Mel组 ,未见钙荧光强度升高。结论 :Aβ2 5～ 3 5可诱导神经元[Ca2 + ]i升高 ,并呈剂量依赖性 ;预先给予Mel可部分阻断这种毒性作用。

关键词： β淀粉样多肽神经元钙超载大鼠早老性痴呆

阿尔茨海默病中β淀粉样多肽与线粒体异常及靶向治疗

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国际神经病学神经外科学杂志 2010年第3期37卷 270-274页

作者：刘蓉叶兰徐运东南大学临床医学院江苏省南京市210009 南京大学医学院附属鼓楼医院神经科江苏省南京市210008

β淀粉样多肽沉积与线粒体异常改变均为阿尔茨海默病的主要特征,也是其发病机制中的关键环节。β淀粉样多肽通过在线粒体内沉积导致线粒体功能障碍;通过与分裂/融合蛋白相互作用引起线粒体形态分布异常及突触功能损害;通过引起线粒体内... 详细信息

β淀粉样多肽沉积与线粒体异常改变均为阿尔茨海默病的主要特征,也是其发病机制中的关键环节。β淀粉样多肽通过在线粒体内沉积导致线粒体功能障碍;通过与分裂/融合蛋白相互作用引起线粒体形态分布异常及突触功能损害;通过引起线粒体内钙稳态失调诱导细胞凋亡。同时,线粒体异常也加重β淀粉样多肽的毒性。在以上作用环节中,对电子传递链、分裂/融合蛋白、亲环蛋白D等新旧靶点及相关治疗药物的深入研究为阿尔茨海默病的线粒体靶向治疗带来希望。

关键词：阿尔茨海默病 β淀粉样多肽线粒体活性氧簇靶向治疗

腹内侧前额叶注射β淀粉样多肽对大鼠自发活动的影响

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中南医学科学杂志 2011年第3期39卷 250-252页

作者：杨玉凤邓海峰田绍文南华大学医学院生理学教研室湖南衡阳421001

目的检测腹内侧前额叶微注射β淀粉样多肽对大鼠自发活动的影响。方法双侧腹内侧前额叶边缘下皮层区(IL区)微量注射Aβ1-42作为Aβ组,微注射溶媒为溶媒组,27天后进行自发活动检测,腹内侧前额叶进行石蜡切片HE染色。结果虽然HE染色显示A... 详细信息

目的检测腹内侧前额叶微注射β淀粉样多肽对大鼠自发活动的影响。方法双侧腹内侧前额叶边缘下皮层区(IL区)微量注射Aβ1-42作为Aβ组,微注射溶媒为溶媒组,27天后进行自发活动检测,腹内侧前额叶进行石蜡切片HE染色。结果虽然HE染色显示Aβ组IL区细胞受损或完全消失,但Aβ组和溶媒组在大鼠自发活动的总路程、总时间、中间区域活动路程和中间区域活动时间等方面比较,差异均无显著性。结论腹内侧前额叶边缘下皮层区微注射β淀粉样多肽不影响大鼠本身的自发活动。

关键词：腹内侧前额叶 β淀粉样多肽自发活动大鼠

腹内侧前额叶微注射β-淀粉样多肽对大鼠条件化恐惧反应的影响

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腹内侧前额叶微注射β-淀粉样多肽对大鼠条件化恐惧反应的影响

作者：杨玉凤南华大学

学位级别：硕士

目的:临床观察发现阿尔茨海默病人常并发焦虑性疾病,其机制不明;另一方面,腹内侧前额叶皮质（ventromedial prefrontal cortex,vmPFC）关键性参与恐惧消退调节,而恐惧消退缺陷常导致焦虑性疾病产生。本研究拟通过检测腹内侧前额叶微注射... 详细信息

目的:临床观察发现阿尔茨海默病人常并发焦虑性疾病,其机制不明;另一方面,腹内侧前额叶皮质（ventromedial prefrontal cortex,vmPFC）关键性参与恐惧消退调节,而恐惧消退缺陷常导致焦虑性疾病产生。本研究拟通过检测腹内侧前额叶微注射β-淀粉样多肽对大鼠线索性与场景性条件化恐惧反应的影响,以期探讨阿尔茨海默病并发焦虑性疾病的可能机制。方法:1、vmPFC内微注射:大鼠麻醉后固定于立体定位仪上,用微量注射器双侧vmPFC内微注射PBS（溶媒组）、Aβ42-1 （Aβ42-1组）与Aβ1-42 （Aβ1-42组）,注射后行缝合与消毒处理。术后第26天,行自发活动检测。2、线索性恐惧条件化范式:行为训练分为五个阶段即习惯化、恐惧条件化（声刺激与足底电击配对训练）、消退训练（仅呈现声刺激）、消退检测（仅呈现声刺激）及重建（2次电击后仅呈现声刺激）,每两个相邻的训练阶段之间相隔24小时。习惯化训练于术后第27天开始;重建后24小时行足底电击敏感性检测。条件化恐惧反应检测指标为声刺激诱发的大鼠僵直时间百分比;在恐惧条件化阶段,同时检测声刺激与场景诱发的非特异性僵直反应。最后将大鼠灌流取脑,切片染色。3、场景性恐惧条件化范式:除条件化刺激为场景外,其它所有实验程序同线索性恐惧条件化范式。条件化恐惧反应检测指标为场景诱发的大鼠僵直时间百分比。结果:1、vmPFC的IL区HE染色显微照片显示:溶媒组与Aβ42-1组神经元完整未受损,排列整齐;Aβ1-42组注射针道附近神经胶质细胞聚集与神经元丢失。2、线索性恐惧条件化范式:在恐惧条件化、消退训练及重建阶段,溶媒组、Aβ42-1组与Aβ1-42组大鼠僵直时间百分比均无显著性组间差异;在消退检测阶段, Aβ1-42组大鼠僵直时间百分比显著高于溶媒组与Aβ42-1组大鼠。3、场景性恐惧条件化范式:在恐惧条件化、消退训练及重建阶段,溶媒组、Aβ42-1组与Aβ1-42组大鼠僵直时间百分比均无显著性组间差异;在消退检测阶段, Aβ1-42组大鼠僵直时间百分比显著高于溶媒组与Aβ42-1组大鼠。4、自发活动:溶媒组、Aβ42-1组与Aβ1-42组大鼠自发活动水平无显著性组间差异。5、足底电击敏感性:溶媒组、Aβ42-1组与Aβ1-42组大鼠足底电击敏感性无显著性组间差异。6、对声音和场景的非特异性僵直反应:溶媒组、Aβ42-1组与Aβ1-42组大鼠对声音与场景诱发的非特异性僵直反应均无显著性组间差异。结论:大鼠vmPFC内微注射Aβ1-42损伤大鼠线索性与场景性长时程恐惧消退记忆,但对线索性与场景性条件化恐惧反应的获得、短时程恐惧消退记忆与重建均无影响。提示vmPFC的Aβ1-42聚集所致的线索性和场景性的恐惧消退缺陷可能是AD患者并发焦虑性疾病的机制之一。

关键词：前额叶恐惧消退阿尔茨海默病焦虑 β淀粉样多肽

高糖加剧HEK293 APPsw过表达细胞β-淀粉样多肽产生及苯磷硫胺干预研究

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高糖加剧HEK293 APPsw过表达细胞β-淀粉样多肽产生及苯磷硫胺干...

作者：孙晓静复旦大学

学位级别：硕士

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)和糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是常见的、危害中老年人健康和生命安全的两种疾病。近年来的流行病学调查显示AD和DM之间存在显著关联。研究显示,DM患者AD的发生率较正常人群高出2-5倍。相应的,A... 详细信息

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)和糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是常见的、危害中老年人健康和生命安全的两种疾病。近年来的流行病学调查显示AD和DM之间存在显著关联。研究显示,DM患者AD的发生率较正常人群高出2-5倍。相应的,AD患者也有DM的高发风险。糖代谢紊乱,增加了认知功能损害或者痴呆发生,尤其是老年痴呆的主要类型--AD的高发危险因素。此外,AD患者脑细胞葡萄糖与能量代谢显著降低、而且明显早于临床症候和特征性病理损害的形成。动物实验研究也提示脑细胞葡萄糖代谢异常可能是AD病理生理发生的关键因素。因而,AD有“Ⅲ型糖尿病”或“脑胰岛素抵抗”之称。但是到目前为止,糖代谢紊乱诱发或加重阿尔茨海默病病理损害的具体机制尚未明了。 AD是一种中枢神经系统退行性疾病,临床上以进行性的认知功能损伤和特征性的病理学改变为主要特征。AD的病理学特征包括脑细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)和细胞外老年斑(senile plaques,SP)形成。SP主要是由β-淀粉样多肽(β-amyloid peptide, Aβ)的沉积形成,Aβ是其前体蛋白APP裂解的小分子片段,分子量为4kDa左右。Aβ具有神经元毒性,Aβ沉积和随后的老年斑形成被认为是AD发生的最主要的原因。糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3,GSK-3)是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是参与糖代谢的主要限速酶之一。GSK-3在脑中高表达,除了参与糖代谢外,还与很多生理病理学过程相关。有趣的是,近年来的研究发现,GSK-3也是参与AD发病过程的重要因素。有人通过对APP过表达的AD模型鼠的研究证实,抑制GSK-3的活性可以有效减少Aβ的产生和沉积。我们课题组先前用苯磷硫胺对APP/PS1双转基因动物模型进行干预研究,结果发现苯磷硫胺能够明显提高GSK-3的磷酸化水平,降低GSK-3α和GSK-3β的活性,减轻AD病理损害及改善行为学表现。这里,我们利用HEK293APPsw过表达细胞系,探讨高糖环境是否能够增加Aβ的产生,以及苯磷硫胺体外干预是否也通过抑制GSK-3活性来减少Aβ产生。第一部分：高糖加剧HEK293APPsw过表达细胞β-淀粉样多肽产生一、不同糖浓度对HEK293细胞及HEK293APPsw过表达细胞β-淀粉样多肽产生的影响目的：研究不同糖浓度对HEK293APPsw过表达细胞及HEK293细胞产生Aβ的影响。方法：选取人胚肾细胞(HEK293)及APP过表达的人胚肾细胞(HEK293APPsw过表达细胞)为实验细胞,不同糖浓度培养基培养作为实验条件。使用含不同葡萄糖浓度的培养液(终浓度分别为lg/L、3g/L、4.5g/L、5.5g/L、6.5g/L、7.5g/L、8.5g/L、10.5g/L)培养HEK293APPsw过表达细胞,并分别取培养不同时间点(6、12、24h)上清液,进行ELISA法检测不同糖浓度、不同时间点Aβ产生情用1g/L、5.5g/L糖浓度的培养液培养HEK293APPsw过表达细胞及人胚肾细胞(HEK293细胞)12h,收取上清液进行ELISA法检测,对比不同细胞系Aβ产生情况。结果：HEK293APPsw过表达细胞较其载体细胞HEK293细胞Aβ产生明显增多,验证了细胞株的成功转染。随着细胞培养液中葡萄糖浓度的增加,HEK293APPsw过表达细胞Aβ产生量呈现先增加后减少的特点,葡萄糖浓度为5.5g/L培养液在12小时培养后Aβ产生到达最高峰。统计学数据显示,培养液中糖浓度在5.5g/L与lg/L时,HEK293APPsw过表达细胞Aβ产生量在6和12小时培养后有显著的统计学差异,6小时时间点p0.05)。结论：HEK293APPsw过表达细胞较其载体细胞HEK293细胞Aβ产生明显增多,验证了细胞株的成功转染。不同糖浓度的培养基培养对HEK293APPsw过表达细胞产生Aβ有显著影响,呈现先增高、后降低的特点：5.5g/L糖浓度DMEM在12小时培养后较1g/L糖浓度DMEM在12小时培养后Aβ产生明显增加,最具有统计学差异。而不同糖浓度对HEK293细胞没有影响。二、高糖对HEK293APPsw过表达细胞增殖与毒性的影响目的：研究不同糖浓度对HEK293APPsw过表达细胞增值及毒性作用。方法：选取HEK293APPsw过表达细胞为实验细胞,不同糖浓度培养基培养作为实验条件。在不同葡萄糖浓度的培养液(

关键词： β淀粉样多肽 DMEM培养基 HEK293APPsw过表达细胞苯磷硫胺 β淀粉样蛋白糖原合成激酶-3 HEK293APPsw细胞

Alzheimer氏病淀粉样前体蛋白的研究进展

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生物化学与生物物理进展 1999年第2期26卷 105-108页

作者：陈培利童坦君张宗玉北京医科大学生化与分子生物学系

Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ氏病（ＡＤ）是一种发生于老年人群的原发性退行性脑病，其特征性病变为细胞内神经纤维缠绕（ＮＦＴ）及细胞外老年斑（ＳＰ）．构成ＳＰ的主要成分β淀粉样多肽（βＡ）为一由淀粉样前体蛋白（ＡＰＰ）剪切而来的分... 详细信息

Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ氏病（ＡＤ）是一种发生于老年人群的原发性退行性脑病，其特征性病变为细胞内神经纤维缠绕（ＮＦＴ）及细胞外老年斑（ＳＰ）．构成ＳＰ的主要成分β淀粉样多肽（βＡ）为一由淀粉样前体蛋白（ＡＰＰ）剪切而来的分子质量约为４ｋｕ的多肽，其神经毒性可能由其氧化作用和在脂质双层中形成的Ｃａ２＋通道所致．ＡＰＰ的功能目前尚未完全明了，可能具有促进细胞粘附、维护突触膜稳定性等功能．ＡＰＰ主要通过两种途径进行加工修饰：一为分泌途径，由一些假定的分泌酶催化；另一为胞内体溶酶体途径．在形成ＳＰ的βＡ中，较长者比短者更易聚集，因此一些ＡＰＰ突变由于能够释放出更多的较长的βＡ或者使较短的βＡ生成量增加而致发家族性ＡＤ．一些可能在ＡＰＰ的代谢中起着重要作用的因素，如早衰蛋白的突变，也可通过增加βＡ的生成量而致发ＡＤ．

关键词： β淀粉样前体蛋白 β淀粉样多肽早老性痴呆