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阿尔茨海默病患者中胰岛素与β样淀粉蛋白的关系

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中国神经精神疾病杂志 2003年第1期29卷 24-26页

作者：周玢洪震黄茂盛曾军丁玎金美华吕传真复旦大学华山医院神经病学研究所上海200040

目的研究阿尔茨海默病(AD)患者外周血胰岛素与β样淀粉蛋白水平的关系。方法患者为上海市1997-1998年的痴呆流行病学调查中的确诊病例,对照组为病例组的同社区居民,测定外周血的胰岛素与β样淀粉蛋白水平。结果 AD组的胰岛素水平(25.5... 详细信息

目的研究阿尔茨海默病(AD)患者外周血胰岛素与β样淀粉蛋白水平的关系。方法患者为上海市1997-1998年的痴呆流行病学调查中的确诊病例,对照组为病例组的同社区居民,测定外周血的胰岛素与β样淀粉蛋白水平。结果 AD组的胰岛素水平(25.56±19.12μIU/mL)高于正常对照(15.88±11.05μIU/mL),两组相比有显著性差异(H=10.5,Pβ样淀粉蛋白水平(21.24±9.4 pg/mL)也高于对照(16.03±7.25 pg/mL)两组相比有显著性差异(H=13.1,Pβ样淀粉蛋白的量无明显变化,AD组与对照组的胰岛素量都呈下降趋势。β样淀粉蛋白与胰岛素(偏回归系数0.017,P>0.05)和年龄(偏回归系数0.082,P>0.05)差异没有显著性。结论 AD患者胰岛素水平与β样淀粉蛋白水平有关。

关键词：阿尔茨海默病胰岛素 β样淀粉蛋白

胰岛素样生长因子1对β样淀粉蛋白引起的神经元凋亡和tau蛋白磷酸化的作用(英文)

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神经解剖学杂志 2005年第6期21卷 569-575页

作者：邢长虹彭英谢佐平清华大学生物科学与技术系北京100084 中国医学科学院与北京协和医科大学药物研究所北京100050

本研究的目的是阐明胰岛素样生长因子1(IGF-1)对β样淀粉蛋白(Aβ)引起的神经元凋亡的保护作用,以及tau蛋白磷酸化的作用。用MTT(四甲基偶氮唑盐)方法检测细胞活性,用流式细胞学结合Annexin V-FITC和PI(碘化丙锭)双染的方法检测早期凋... 详细信息

本研究的目的是阐明胰岛素样生长因子1(IGF-1)对β样淀粉蛋白(Aβ)引起的神经元凋亡的保护作用,以及tau蛋白磷酸化的作用。用MTT(四甲基偶氮唑盐)方法检测细胞活性,用流式细胞学结合Annexin V-FITC和PI(碘化丙锭)双染的方法检测早期凋亡和晚期凋亡/坏死,用Hoechst 33342染色观察凋亡细胞形态学,用免疫细胞化学的方法检测tau蛋白磷酸化。IGF-1阻止了Aβ25-35引起的培养的大鼠海马神经元的毒性,MTT值显著增加,从54.51%增至61.8%,Hoechst 33342阳性细胞的百分比从30.77%减少到22.81%。Aβ25-35孵育使Annexin V单标记细胞(Annexin V+/PI-)以及Annexin V/PI双标记细胞(An-nexin V+/PI +)的百分比显著增加(分别为3.41%和19.47%),应用100 ng/ml的IGF-1可显著减少Annexin V单标记细胞和Annexin V/PI双标记细胞的百分比分别至2.98%和15.16%。Aβ25-35可增加tau蛋白磷酸化,AT8阳性细胞占41.84%,而IGF-1则可抑制这一效应。我们的结果表明IGF-1可保护神经元,降低Aβ的细胞毒性,减少早期和晚期凋亡/坏死细胞的比例,抑制tau蛋白磷酸化,这可能是IGF-1神经保护作用的细胞机制。

关键词：胰岛素样生长因子1 β样淀粉蛋白细胞凋亡Tau 流式细胞 Alzheimer病

小檗碱阻止2型糖尿病大鼠血清β样淀粉蛋白升高的作用机制

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医药导报 2006年第3期25卷 177-179页

作者：王开富陆付耳徐晓萍丁来标徐丽君易屏华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合研究所武汉430030 三峡大学校医院检验科湖北宜昌443003

目的探讨小檗碱降低2型糖尿病大鼠血清β样淀粉蛋白(Aβ)的作用机制,为防治2型糖尿病并发阿尔茨海默病(A lzhe im er’s d isease)的研究提供新的思路。方法用链脲佐菌素静脉注射+高脂、高热饲料喂养2周的方法复制2型糖尿病大鼠模型20只... 详细信息

目的探讨小檗碱降低2型糖尿病大鼠血清β样淀粉蛋白(Aβ)的作用机制,为防治2型糖尿病并发阿尔茨海默病(A lzhe im er’s d isease)的研究提供新的思路。方法用链脲佐菌素静脉注射+高脂、高热饲料喂养2周的方法复制2型糖尿病大鼠模型20只,随机分为2型糖尿病组和小檗碱治疗组(盐酸小檗碱剂量:187.5 ***-1.d-1)各10只;另设正常对照组大鼠10只。2型糖尿病组和小檗碱治疗组继续用高脂高糖饮食饲养6周后处死,分离血清及脑组织,分别测定Aβ、乙酰胆碱酯酶(AchE)、丁酰胆碱酯酶(BchE)活性、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)水平。结果2型糖尿病组血清AchE、BchE、Aβ、FBG、FINS均显著高于正常对照组,脑组织Aβ也呈升高趋势,但AchE、BchE活性明显下降;小檗碱治疗组血清AchE、FBG、Aβ显著下降,FINS水平也明显降低。结论2型糖尿病大鼠血清AchE、BchE活性显著增高,Aβ含量明显升高,提示2型糖尿病与阿尔茨海默病存在着共同的分子基础,二者之间有密切的联系。小檗碱能降低FBG、Aβ水平,可能通过抑制血清胆碱酯酶的活性,改善胰岛素抵抗,因此,对防治2型糖尿病并发阿尔茨海默病具有重要的临床价值。

关键词：小檗碱糖尿病,2型 β样淀粉蛋白阿尔茨海默病

晚期糖基化终产物在β样淀粉蛋白25-35诱导PC12细胞氧化损伤中的作用

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中国实验诊断学 2007年第10期11卷 1296-1298页

作者：徐心耕赵晴于明江苏大学附属医院神经内科江苏镇江212000 吉林大学中日联谊医院神经内科

目的探讨晚期糖基化终产物(AGEs)在β样淀粉蛋白25-35(Aβ25-35)诱导PC12细胞氧化损伤中的作用。方法将实验对象分为五组:10、20、304、0μmol/L四种浓度的Aβ25-35干预组和正常对照组。采用MTT法测定细胞生存率,采用ELISA法测定AGEs的... 详细信息

目的探讨晚期糖基化终产物(AGEs)在β样淀粉蛋白25-35(Aβ25-35)诱导PC12细胞氧化损伤中的作用。方法将实验对象分为五组:10、20、304、0μmol/L四种浓度的Aβ25-35干预组和正常对照组。采用MTT法测定细胞生存率,采用ELISA法测定AGEs的含量。结果Aβ25-35诱导PC12细胞,细胞生存率为50%时,Aβ25-35浓度约为30μmol/L;与正常对照组相比,30μmol/L Aβ25-35干预组细胞生存率明显降低(Pβ样淀粉蛋白25-35诱导PC12细胞氧化损伤的过程。

关键词：晚期糖基化终产物 β样淀粉蛋白

阿尔茨海默病患者线粒体功能障碍的发生机制研究进展

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山东医药 2024年第9期64卷 91-94页

作者：伊力亚斯·艾萨付瑾阿米娜·苏建和新疆维吾尔医学专科学校药学系新疆和田848000 新疆和田特色中医药研究重点实验室新疆维吾尔自治区维吾尔药材及制剂质量控制工程研究中心新疆维吾尔医学专科学校医疗系

阿尔茨海默病(AD)是日常生活中常见的神经退行性疾病之一,其致病机制仍不明确。线粒体作为生物能量、钙信号传导和氧化还原稳态等方面发挥至关重要作用的细胞器,其功能出现障碍可导致细胞能量缺乏、细胞内钙失衡和氧化应激,从而进一步加... 详细信息

阿尔茨海默病(AD)是日常生活中常见的神经退行性疾病之一,其致病机制仍不明确。线粒体作为生物能量、钙信号传导和氧化还原稳态等方面发挥至关重要作用的细胞器,其功能出现障碍可导致细胞能量缺乏、细胞内钙失衡和氧化应激,从而进一步加重Aβ和Tau蛋白的影响,导致突触功能障碍、认知障碍甚至记忆丧失。随着对AD发病机制的不断深入研究,氧化应激、线粒体动力学及线粒体自噬被认为与AD的发病过程密切相关。氧化应激引起的线粒体功能障碍会进一步导致Aβ蛋白的聚集和Tau蛋白的过度磷酸化,而Aβ蛋白的聚集和高度磷酸化的Tau蛋白可损害线粒体功能,从而形成恶性循环。GTP相关的动力相关蛋白1(Drp1)表达水平异常可导致线粒体过度分裂甚至碎片化,引起线粒体功能障碍和神经元损伤,最终导致疾病的发生。线粒体自噬功能异常在AD发病中发挥着重要的作用,有多种通路介导的线粒体自噬途径参与了AD的发病,包括Aβ蛋白积聚诱导的线粒体自噬途径、氧化应激诱导的线粒体自噬途径、PINK1-Parkin通路介导的线粒体自噬途径以及受体介导的线粒体自噬途径等,均可引起异常线粒体的堆积导致线粒体功能障碍,进而诱导AD发病。

关键词：线粒体线粒体功能障碍线粒体氧化应激线粒体动力学线粒体自噬神经退行性疾病阿尔茨海默病 β样淀粉蛋白

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基于环状RNA探讨PNS调控快速老化模型小鼠SAMP8脑内β淀粉样蛋白形成的影响研究

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基于环状RNA探讨PNS调控快速老化模型小鼠SAMP8脑内β淀粉样蛋白...

作者：覃梅春广西中医药大学

学位级别：硕士

目的:明确筛选的关键性circRNA在β-AP生成中的作用;证实PNS可通过调节circRNA的表达,从而影响β-AP产生。为以circRNA为靶点研发防治AD新药提供理论和实验依据。方法:1.关键性circRNA的筛选及验证:利用表达谱芯片技术筛选AD模型小鼠SA... 详细信息

目的:明确筛选的关键性circRNA在β-AP生成中的作用;证实PNS可通过调节circRNA的表达,从而影响β-AP产生。为以circRNA为靶点研发防治AD新药提供理论和实验依据。方法:1.关键性circRNA的筛选及验证:利用表达谱芯片技术筛选AD模型小鼠SAMP8脑内海马组织中差异表达的circRNA;通过生物信息学预测与β-AP产生有关的关键性circRNA;采用RT-q PCR在扩大样本中验证筛选的关键性circRNA。***-circ-000692的功能验证及其调控β-AP生成的机制:利用RNA酶消化法和核苷酸测序法检测mmu-circ-000692的PCR产物。构建慢病毒过表达颗粒感染小鼠海马神经元HT-22细胞及小鼠脑神经瘤细胞N2a细胞模型,酶联免疫法检测空白质粒组和过表达组中Aβ1-42的表达情况,RT-q PCR检测β-AP对mmu-circ-000692表达的影响。采用mi RNA向量回归法（mir SVR）分析与mmu-circ-000692结合的靶mi RNAs,通过Mirwalk和Targetscan在线网站预测上述靶mi RNA的m RNA。RT-q PCR和western blot检测mmu-circ-000692对胰岛素降解酶IDE表达的影响。RT-q PCR检测mmu-circ-000692对mi R-298-5p和mi R-346-3p表达的影响。***对关键性circRNA的表达调控:3月龄SAMP8 AD模型小鼠随机分为模型组、PNS高剂量组（200mg/Kg）、PNS低剂量组（100mg/Kg）,PNS灌胃给药,模型组给予相同体积的双蒸水,每天一次,连续2个月。应用Morris水迷宫检测各组小鼠学习记忆能力的变化;RT-q PCR检测芯片中差异表达的关键性circRNA表达;运用生物信息学手段预测circRNA启动子区可能结合的转录因子,Western blot检测小鼠脑组织转录因子蛋白表达。结果:1.基因芯片筛选结果显示在10月龄AD模型小鼠SAMP8与SAMR1相比有差异表达的circRNA共有85个,其中上调45个,下调40个。芯片筛选后,采用生物信息学方法预测差异表达的circRNA结合的的mi RNA。结果发现,在85个差异表达的circRNA中,总共有352个mi RNA可能与circRNA存在直接相互作用。接着采用mi RNA靶基因在线软件（mi Rwalk）预测能与这些基因结合的mi RNA。最终确定与上述基因结合的关键性mi RNA共有34个。根据这些关键性mi RNA,确定β-AP产生有关的关键性circRNA。根据上述方法,我们筛选到了30个与β-AP产生有关的关键性circRNA。随后,我们挑选出差异表达最大4个的关键性circRNA,并检测了这些circRNA在SAMP8小鼠海马中的表达。结果显示,与同月龄的SAMR1（与SAMP8同一来源的正常鼠）相比,3月龄SAMP8小鼠海马mmu-circ-000692、mmu-circ-017963的表达显著降低,mmu-circ-013636、mmu-circ-013699的表达显著升高;6月龄SAMP8小鼠海马mmu-circ-000692、mmu-circ-017963、mmu-circ-013636、mmu-circ-013699与3月龄相比显著降低,这提示在AD发展过程中circRNA可能参与调控β-AP形成。2.根据上述结果,我们选择了mmu-circ-000692进行进一步研究。RNA酶消化实验结果显示,RNA酶消化组mmu-circ-000692含量与未消化组相比没有显著性差异,而β-actin在RNA酶消化组的表达与未消化组相比显著降低。这表明上述扩增产物中的circRNA耐RNA酶消化。mmu-circ-000692产物测序结果表明产物的核苷酸序列与circbase中mmu-circ-000692序列完全重合。表明引物扩增的产物为mmu-circ-000692。为了探讨mmu-circ-000692在β-AP生成中作用,我们将mmu-circ-000692的过表达慢病毒颗粒转染给N2a和HT22细胞,Elisa试剂盒检测细胞内β-AP的含量。结果发现,与相应的对照组相比,过表达mmu-circ-000692可显著减少N2a和HT22细胞β-AP的含量。这提示mmu-circ-000692可显著抑制β-AP生成。为了明确β-AP对mmu-circ-000692表达的影响,我们将20μM Aβ25-35加入HT22细胞作用24h,RT-q PCR检测细胞mmu-circ-000692的表达。结果表明,与对照组相比,β-AP可显著抑制细胞mmu-circ-000692的表达。mi RNA向量

关键词： circRNA 阿尔茨海默病三七总皂苷 β样淀粉蛋白

淀粉样前体蛋白在卵巢颗粒细胞的表达及与卵巢衰老的相关性研究

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淀粉样前体蛋白在卵巢颗粒细胞的表达及与卵巢衰老的相关性研究

作者：牛静南方医科大学

学位级别：硕士

卵巢衰老尤其是早发型卵巢衰老(Premature Ovarian Aging, POA)伴随着卵巢产生卵子的能力减弱,卵母细胞质量下降是导致女性不孕的主要原因之一极大威胁着女性的生殖健康。既往对卵巢衰老的研究主要集中于寻找出可以预测、评判卵巢功能... 详细信息

卵巢衰老尤其是早发型卵巢衰老(Premature Ovarian Aging, POA)伴随着卵巢产生卵子的能力减弱,卵母细胞质量下降是导致女性不孕的主要原因之一极大威胁着女性的生殖健康。既往对卵巢衰老的研究主要集中于寻找出可以预测、评判卵巢功能的指标,然而关于卵巢功能下降的确切机制研究甚少。普遍认为年龄是影响卵巢功能的最重要因素。但是卵巢衰老的发生存在着极大的个体差异性,提示我们卵巢的内部因素比年龄更能决定生育储备功能。卵泡的生长发育异常、颗粒细胞的凋亡加速导致卵泡闭锁是卵巢储备功能下降的根本原因。研究参与调节卵泡生长发育、闭锁过程的基因对于揭示卵巢储备功能下降的机制有着重要意义。有关阿尔茨海默病(Alzheimer Disease,AD)的研究发现AD模型中的转基因小鼠均出现不育,在AD中发挥关键性作用的淀粉样前体蛋白(Amyloid Precursor Protein, APP)及其代谢产物的水平升高。APP蛋白属I型膜整合糖蛋白,经β和γ分泌酶连续裂解的过程中,APP被p分泌酶(p-site APP cleaving enzyme1, BACE1)水解产生一种APP羧基末端片段(C-terminal fragment,CTF)---C99。C99包含一个完整的β样淀粉蛋白(Amyloid β peptide,Aβ)序列,随后在跨膜区内被γ分泌酶裂解生成具有神经毒性的Ap。BACE1几乎在人体所有的组织器官中均有表达,它是在APP的淀粉样分解途径中发挥关键作用的分泌酶,也是Aβ产生过程中的限速酶。Ap的产生、聚集和沉积被认为是AD发病机制的首要和中心环节。已证实转基因小鼠中APP的高表达及其代谢产物Aβ的增加使细胞更易受到氧化应激的损伤、降低细胞的抗凋亡能力并导致细胞死亡,提示APP及其代谢产物可能通过增加细胞对氧化应激的敏感性、诱导细胞凋亡的途径对卵巢内卵泡的生长发育和凋亡以及卵巢功能产生影响,而关于APP蛋白在卵巢衰老中作用的研究尚属空白。本研究拟采用分子生物学方法,从蛋白和基因水平探索APP蛋白、APP淀粉样裂解途径关键酶(BACE1)及凋亡调控基因Bcl-2家族成员在卵巢衰老患者的颗粒细胞中的表达情况,APP代谢产物Aβ42在卵泡液中的表达水平,分析其与卵子、胚胎数量和质量以及体外受精-胚胎移植(In Vitro Fertilization Embryo Transfer, IVF-ET)临床结局的关系,探索APP及其代谢产物介导卵巢储备功能下降发生的可能分子机制,为预防和治疗卵巢衰老、卵巢储备功能下降提供理论依据。第一部分淀粉样前体蛋白在卵巢颗粒细胞中的表达及与IVF结局的相关性研究研究目的：检测行IVF/ICSI-ET治疗的不孕症患者的卵巢壁层颗粒细胞中APP的蛋白和基因表达水平,并分析其在不同年龄患者中的表达差异及与IVF结局的相关性,研究APP蛋白在卵巢颗粒细胞中的表达情况,并试图探索其与卵巢衰老发生的关系。研究方法： 1.收集自2012年12月-2013年9月于南方医科大学南方医院生殖医学中心行IVF/ICSI-ET治疗的不孕症患者的卵泡液,共192例。均为输卵管因素或男性因素不孕症患者。 2.将收集的所有卵泡液采用Percoll密度梯度离心法分离提纯卵巢壁层颗粒细胞,用红细胞裂解液裂解其中存在的红细胞以减少实验干扰。 3.选取67例样本进行蛋白质免疫印迹法(Western Bblot)检测APP蛋白的表达水平,按患者年龄将壁层颗粒细胞蛋白组分为：A组：蛋白组：各组间年龄、AFC、Gn总量、获卵数、正常受精数、胚胎数均存在差异,具有统计学意义;／APP mRNA组：各组间年龄、AFC、HCG日E2水平、Gn总量、获卵数、正常受精数、胚胎数均存在差异,具有统计学意义(P蛋白表达水平明显升高,差异具有统计学意义(1.12±0.75,2.02±1.17VS3.47±1.22,P<0.05);

关键词：卵巢衰老卵巢储备功能下降颗粒细胞淀粉样前体蛋白早发型卵巢衰老 β分泌酶 β样淀粉蛋白 Bcl-2

2型糖尿病大鼠血清β淀粉样蛋白水平和胆碱酯酶活性的改变

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内科急危重症杂志 2005年第6期11卷 277-278,289页

作者：王开富陆付耳丁来标徐丽君易屏华中科技大学同济医学院附属同济医院武汉430030

目的:探讨2型糖尿病(2型DM)大鼠血清胆碱酯酶(SchE)活性及β淀粉样蛋白(Aβ)水平的变化与发生老年性痴呆(AlzheimerDisease,AD)的相互关系。方法:用STZ静脉注射+高脂、高热卡饲料喂养的方法复制2型DM大鼠模型,并与对照组同步实验。饲养8... 详细信息

目的:探讨2型糖尿病(2型DM)大鼠血清胆碱酯酶(SchE)活性及β淀粉样蛋白(Aβ)水平的变化与发生老年性痴呆(AlzheimerDisease,AD)的相互关系。方法:用STZ静脉注射+高脂、高热卡饲料喂养的方法复制2型DM大鼠模型,并与对照组同步实验。饲养8周,出现OGTT异常时分离大鼠血清及脑组织,分别测定Aβ、乙酰胆碱酯酶(AchE)、丁酰胆碱酯酶(BchE)活性、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)水平。结果:糖尿病组血清AchE、BchE、Aβ、FBG、FINS水平均显著高于对照组,脑组织Aβ也呈升高趋势,AchE、BchE活性明显下降。结论:患2型DM时,血清AchE、BchE活性、Aβ明显增高,表明2型DM大鼠血清和脑组织Aβ升高可能与其并发AD有一定的关系。

关键词： 2型糖尿病胆碱酯酶 β样淀粉蛋白

多模式运动对轻度认知功能障碍老年人认知功能和神经可塑性的影响

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体育科学 2022年第1期42卷 78-87,F0003页

作者：尹丽琴汤长发罗伟强陶霞李范玲李军上海体育学院科学研究院上海200438 湖南师范大学体育学院湖南长沙410082 湖南省株洲市中心医院湖南株洲412007 湖南省人民医院湖南长沙410005 湖南工业大学体育学院湖南株洲412008

目的:探索多模式运动对轻度认知功能障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)老年人认知功能、神经营养因子(neurotrophicfactors,NFs)、β-淀粉样蛋白(β-amploid,Aβ)、Tau蛋白及海马亚区体积的影响。方法:将25名健康老年人和25名MCI老年... 详细信息

目的:探索多模式运动对轻度认知功能障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)老年人认知功能、神经营养因子(neurotrophicfactors,NFs)、β-淀粉样蛋白(β-amploid,Aβ)、Tau蛋白及海马亚区体积的影响。方法:将25名健康老年人和25名MCI老年人分别随机分为运动组与对照组,对运动组进行20周多模式运动干预,评估干预前后认知功能、血液生化指标及海马亚区体积萎缩率,配对比较干预前后各类指标变化,并对各指标进行相关分析。结果:(1)干预后MCI运动组整体认知功能、注意力、语言流畅性及逻辑记忆水平显著提高(P蛋白含量显著升高(P蛋白变化呈显著负相关,与NFs变化显著呈正相关。结论:多模式运动可改善老年人整体认知功能、注意力、语言流畅性,对老年人MCI有一定的恢复治疗作用,对逻辑记忆、执行功能的改善效果不明显。可通过增加外周血清中Aβ_(1-42)含量,降低Tau蛋白含量,提高NFs水平,延缓海马CA1、CA4及DG亚区的萎缩。

关键词：多模式运动轻度认知功能障碍神经可塑性 β样淀粉蛋白 Tau蛋白海马亚区