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中国南方β地贫41/42（-CTTT）移码突变进化历程的基因转换证据

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中国南方β地贫41/42（-CTTT）移码突变进化历程的基因转换证据

作者：张文南方医科大学

学位级别：硕士

背景与目的地中海贫血(简称地贫)是一种由于α和β珠蛋白合成比例失衡所导致的严重的致死性遗传病,是世界上最常见的人类常染色体单基因遗传病之一。地贫在全球的热带和亚热带地区有着广泛的分布和相当高的携带率,最新的研究数据表明,... 详细信息

背景与目的地中海贫血(简称地贫)是一种由于α和β珠蛋白合成比例失衡所导致的严重的致死性遗传病,是世界上最常见的人类常染色体单基因遗传病之一。地贫在全球的热带和亚热带地区有着广泛的分布和相当高的携带率,最新的研究数据表明,该种疾病的基因携带者占全球人口总数的4.83%,而我国该病的高发区主要分布于长江以南的地处热带和亚热带的各省区。地贫可以根据珠蛋白生成障碍的种类分为α地贫和β地贫两大类,分别是由α珠蛋白和β珠蛋白合成障碍而引起。在我国β地贫携带者当中,β珠蛋白编码区密码子(Codon,CD)41/42位(CD41/42)的4碱基缺失(-CTTT)是最常见的致病突变,该突变在中国南方人群中携带率约为1%左右,占所有中国南方β地贫致病突变的40%左右。地贫之所以在热带和亚热带有如此高的携带率,长期以来被认为是与疟疾的自然选择相关,早在20世纪40年代,英国遗传学家JBS Haldane就提出了地贫是因为疟疾的选择压力导致其流行的假说,类似的假说和观点的产生不仅是因为地贫高发区域的地理分布与疟疾流行区域的地理分布有着很大相似性,而且地贫的携带者在流行病学和分子病理学水平被证明可以抵抗疟疾。进入20世纪九十年代以来,随着高通量DNA序列测定技术的发展,以及测序成本的降低,针对人群的基因组水平足够大范围的测序已成为现实,在群体遗传学水平上,科研人员对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷症(G6PD Deficiency)、镰刀型贫血症(HbS)、血红蛋白E(HbE)、血红蛋白C(HbC)等血红蛋白病与疟疾的进化关系都展开了初步的探索,并得到了一些关于疟疾的自然选择压力在携带这些致病突变的染色体上所留下的基因组水平和群体遗传学水平的证据,进一步让我们确信前人关于这些疾病受到疟疾的自然选择的假说是正确的,但是在β地贫方面,还没有群体遗传学水平相关的研究报道。与此同时,亦没有针对β地贫的分子进化领域的相关报道。本研究预计通过针对CD41/42β地贫相关样本的群体遗传学研究,分析得到疟疾的自然选择压力作用于CD41/42β地贫,从而在基因组水平上留下痕迹的证据,达到证明CD41/42β地贫和疟疾的自然选择关系的目的。同时根据研究过程中得到的群体遗传学数据来对CD41/42β地贫等位基因和单倍型在中国南方人群里的发生、发展和变化的进化历程做一些初步的探索,以填补该遗传疾病在分子进化领域的研究空白,并可以给今后对其他遗传疾病的类似研究提供参考。材料与方法我们选择了以中国南方人群β地贫中携带率最高的一种突变—CD41/42作为研究靶点,以β珠蛋白基因簇作为基因组上的研究区域,采集了24个正常人和中国南方九省的共16个CD41/42β地贫携带者作为研究样本,抽提外周血基因组DNA,然后对该样本每个个体β珠蛋白基因簇的ψβ-globin、δ-globin、Recombination Hotspot和β-globin区域分别进行长片段PCR扩增,并对经纯化的PCR产物进行双向序列测定。上述四个片段总长共15.933kb,覆盖20.693kb的基因组范围。测序结果经DNAStar Lasergene软件比对得到49个单核苷酸多态性位点(Single Nucleotide Polymorphism,SNP),对所有位点用HWsim软件进行了Harding-Weinberg平衡检验之后使用Phase2.1.1软件对这49个SNP位点以及CD41/42位点进行单倍型推断和重组热点区的预测。在推断得到的单倍型的基础上,进行了如下的群体遗传学分析:首先运用Arlequin3.01软件对整个样本进行了Tajima’s D中性检验,该结果是从群体遗传学的角度判断研究区域是否受到自然选择和受到何种自然选择的依据;运用DnaSP4.0软件对样本进行四配子检验,用以测定在研究区域是否有重组发生和重组在何处发生;运用Network4.***.1.2软件对样本的单倍型进行了中介网络图的构建,用以分析各种单倍型之间的亲缘关系;同时用Arlequin3.01软件进行连锁不平衡(Linkage Disequilibrium,LD)计算并绘制连锁不平衡图谱,可以用来给之前各种分析提供参考。把上述各种分析得出的结果进行综合总结和讨论,可以对CD41/42β地贫等位基因的进化历程和各种单倍型之间的进化关系得出一个较为可信的推测。因为我们的样本并非按照CD41/42的自然携带率进行采集,而是人工构建的样本(artificial sample),所以我们在中性检验和LD计算的过程中都充分考虑了人工样本给结果带来的偏差,并在文中做出了讨论。结果与讨论用DNAStar软件对PCR产物双向测序结果比对分析,共找到49个SNP位点,Monte Carlo Permutation test的结果显示,除去一个位点之外,其余位点均符合Harding-Weinberg平衡。Phase软件预测出研究区

关键词： β地贫疟疾平衡选择进化历程基因转换

血红蛋白Ube-2复合CD37杂合子异常血红蛋白的分子诊断及其家系分析

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实用医学杂志 2022年第4期38卷 522-526页

作者：陈晴晴冼嘉嘉王燕超何健淳何文智李少英黎青广州医科大学附属第三医院妇产科广东省重大疾病重点实验室广州510150

地中海贫血(简称“地贫”)是最常见的单基因遗传病之一,世界范围内大约有5%的人群有异常血红蛋白病,其中2.9%是地贫引起的。每年约有300000~400000例异常血红蛋白疾病的婴儿出生;。在中国,地贫存在地区差异性分布,其中以“两广”及海南... 详细信息

地中海贫血(简称“地贫”)是最常见的单基因遗传病之一,世界范围内大约有5%的人群有异常血红蛋白病,其中2.9%是地贫引起的。每年约有300000~400000例异常血红蛋白疾病的婴儿出生;。在中国,地贫存在地区差异性分布,其中以“两广”及海南为高发区,广东省α和β地贫的人群基因携带率分别是8.53%和2.54%。

关键词：异常血红蛋白病单基因遗传病地中海贫血 β地贫分子诊断家系分析血红蛋白地区差异性

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防治地贫共享健康

中国妇幼健康研究 2020年第9期31卷 I0009-I0012页

1什么是地中海贫血?地中海贫血简称地贫,又称海洋性贫血、珠蛋白合成障碍性贫血,因最早发现于地中海沿岸国家而得名。地贫是一组遗传性溶血性贫血,是由于珠蛋白基因(地贫基因)的缺陷使血红蛋白中的一种或几种珠蛋白肽链合成减少或不能合... 详细信息

1什么是地中海贫血?地中海贫血简称地贫,又称海洋性贫血、珠蛋白合成障碍性贫血,因最早发现于地中海沿岸国家而得名。地贫是一组遗传性溶血性贫血,是由于珠蛋白基因(地贫基因)的缺陷使血红蛋白中的一种或几种珠蛋白肽链合成减少或不能合成,导致血红蛋白的组成成分改变,继而引发慢性溶血和贫血。根据血红蛋白中珠蛋白肽链受损的不同,地贫主要分为α地贫和β地贫两类。根据临床症状,α地贫又可分为静止型、轻型(标准型)、中间型(即血红蛋白H病,HbH病)以及重型(即Hb Bart胎儿水肿综合征),β地贫又可分为轻型、中间型和重型。

关键词：障碍性贫血胎儿水肿综合征海洋性贫血地中海贫血 β地贫 α地贫慢性溶血地中海沿岸

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重型β地中海贫血的诊断和治疗指南

中华儿科杂志 2010年第3期48卷 186-189页

作者：中华医学会儿科学分会血液学组《中华儿科杂志》编辑委员会中华医学会儿科学分会血液学组《中华儿科杂志》编辑委员会

一、前言β地中海贫血（简称β地贫）是临床常见的遗传性溶血性贫血。世界人口约1．5％的携带本病基因（即约8000万-9000万人），每年至少有20万的纯合子或双重杂合子基因型B地贫的新生儿出生^[1-2]。20世纪80年代，我国20省、市、自治... 详细信息

一、前言β地中海贫血（简称β地贫）是临床常见的遗传性溶血性贫血。世界人口约1．5％的携带本病基因（即约8000万-9000万人），每年至少有20万的纯合子或双重杂合子基因型B地贫的新生儿出生^[1-2]。20世纪80年代，我国20省、市、自治区60万人血红蛋白病调查结果显示：β地贫的患病率约为0．67％^[3]。广东、广西、福建、湖南、云南、贵州、四川、香港、澳门等地区高发，患病率约为2％。

关键词：重型β地中海贫血治疗指南遗传性溶血性贫血诊断基因型B 双重杂合子血红蛋白病 β地贫

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我如何治疗地中海贫血

中华血液学杂志 2018年第11期39卷 892-894页

作者：赖永榕广西医科大学第一附属医院血液科南宁530021

地中海贫血（地贫）是一组南于某类珠蛋白基凶缺陷，致使珠蛋白链合成缺如或不足所引起的遗传性溶血性贫血。广泛流行于地中海流域、中东、印度次大陆、东南亚及中国南部，我国广西、广东、海南、湖南、江西、云南、四川等南方地区内高... 详细信息

地中海贫血（地贫）是一组南于某类珠蛋白基凶缺陷，致使珠蛋白链合成缺如或不足所引起的遗传性溶血性贫血。广泛流行于地中海流域、中东、印度次大陆、东南亚及中国南部，我国广西、广东、海南、湖南、江西、云南、四川等南方地区内高发区。主要分为α地贫和β地贫两大类。

关键词：地中海贫血遗传性溶血性贫血珠蛋白链合成治疗 β地贫中国南部南方地区东南亚

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41例重型β地贫患儿临床治疗情况随访

中外医疗 2013年第9期32卷 33-34页

作者：王燕燕李晓辉徐酉华重庆医科大学附属儿童医院重庆400014 成都市妇女儿童中心医院四川成都610017

目的了解目前重型地贫患儿传统治疗方法的现状,为政府制定卫生政策提供依据。方法 2012年,以电话访谈的方式对在该院血液科输血治疗的41例重型β地贫患儿基本情况进行初步调查,并预约来医院调查,以问卷调查的方式收集41例患儿输血、去... 详细信息

目的了解目前重型地贫患儿传统治疗方法的现状,为政府制定卫生政策提供依据。方法 2012年,以电话访谈的方式对在该院血液科输血治疗的41例重型β地贫患儿基本情况进行初步调查,并预约来医院调查,以问卷调查的方式收集41例患儿输血、去铁及费用情况和出生相关因素资料。结果 41例地贫患儿输血前血红蛋白维持情况,37例(90.2%)中重度贫血;10例(24.4%)铁螯合疗法用法规范;月均输血费用(报销后)(767±308)元;10例去铁剂用法规范地贫患儿月均去铁费用(1414±374)元。结论地贫患儿输血与去铁费用较高,规范治疗存在严重不足,影响了患儿的生存和生活质量,呼吁社会和政府给予关怀。

关键词：重型 β地贫临床治疗随访