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分子探针在靶点识别中的应用

宁夏医科大学学报 2018年第4期40卷 486-491页

作者：马皓庄春林缪震元张万年宁夏医科大学药学院银川700004 第二军医大学药学院上海200433

活性先导化合物的发现及其靶点研究是药物研发成功的关键。近年来,为阐明先导化合物的作用靶标,已开发众多研究方法,如蛋白芯片（protein microarray）技术及酵母双杂交（yeast two hybrid）技术等。这些方法可以很好地观察体外蛋白的状... 详细信息

活性先导化合物的发现及其靶点研究是药物研发成功的关键。近年来,为阐明先导化合物的作用靶标,已开发众多研究方法,如蛋白芯片（protein microarray）技术及酵母双杂交（yeast two hybrid）技术等。这些方法可以很好地观察体外蛋白的状态,缺点有：（1）不易观察活细胞中蛋白状态;（2）蛋白的固定会因外部环境不稳定而表现出较大差异性;（3）蛋白易失活。

关键词：先导化合物分子探针靶点识别

基于机器学习方法的中药化学成分作用靶点的识别研究

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计算机与应用化学 2010年第9期27卷 1201-1204页

作者：郝金玲王耘乔延江北京中医药大学中药学院北京100102

与有效成分相作用靶点的识别是从分子水平阐明中药作用机理的关键步骤。本文提出1种新的思路来解决中药化学成分的靶点识别问题。该方法基于小分子化合物的结构,计算表征分子组成、电荷分布、拓扑、几何结构及物理化学性质的分子描述符,... 详细信息

与有效成分相作用靶点的识别是从分子水平阐明中药作用机理的关键步骤。本文提出1种新的思路来解决中药化学成分的靶点识别问题。该方法基于小分子化合物的结构,计算表征分子组成、电荷分布、拓扑、几何结构及物理化学性质的分子描述符,经BestFirst搜索策略和CfsSubsetEval评估策略相结合的方法筛选出与靶点作用活性相关的分子描述符。采用径向基神经网络、朴素贝叶斯和随机森林3种机器学习方法构建一系列靶点的识别模型,后期将所建模型整合成靶点识别系统,进而预测中药有效成分的作用靶点。采用10折交叉验证,3种方法得到总的预测正确率分别为83.33%～95.71%、84.62%～96.43%、82.14%～95.59%,识别过程在(0.02～0.19)秒完成。实验结果证明该方法不但简单有效,更主要的是满足面向中药化学成分的靶点识别任务对辨识效率的要求。

关键词：中药化学成分机器学习方法靶点识别

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人工智能在癌症靶点识别和药物发现中的应用

中国肿瘤临床与康复 2022年第8期29卷 999-999页

近日,来自四川大学的研究者在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“Artificial intelligence in cancer target identification and drug discovery”的综述性文章,该研究揭示了人工智能模型为我们研究网络特征与癌症之间的关系及发现新的候选药物提供了一个定量框架。目前的大多数靶向药物都是基于实验验证的假说开发的.

关键词：人工智能靶向药物癌症网络特征靶点识别候选药物

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基于系统药理学的厚朴药理作用机制探究

中草药 2019年第24期50卷 6024-6031页

作者：王艳艳王团结丁琳琳江苏联合职业技术学院连云港中医药分院江苏连云港222007 江苏康缘药业股份有限公司江苏连云港222001 常州工学院江苏常州213032

目的运用系统药理学的方法探究中药厚朴的药理作用机制。方法以中药成分数据库和大量文献检索,建立厚朴成分数据库。运用ADME筛选厚朴的活性成分,并利用数据库和内部软件进行靶点的识别。最后通过网络分析和通路分析等系统药理学方法对... 详细信息

目的运用系统药理学的方法探究中药厚朴的药理作用机制。方法以中药成分数据库和大量文献检索,建立厚朴成分数据库。运用ADME筛选厚朴的活性成分,并利用数据库和内部软件进行靶点的识别。最后通过网络分析和通路分析等系统药理学方法对厚朴药理作用机制进行分析。结果建立厚朴成分数据库,共包含144种厚朴活性成分。经过活性成分的筛选,得到7个满足筛选条件的厚朴活性成分,并且识别出54个相互作用靶点。经过网络分析,发现这些靶点主要与肠动力、炎症、糖尿病和血栓疾病相关。通过通路分析,发现厚朴的靶点共涉及152条生物通路,且这些通路涉及除了上述疾病外,还参与到癌症的相关机制。结论本研究不仅运用系统药理学的方法揭示了厚朴对肠动力、炎症、糖尿病、血栓和癌症的药理机制,还体现出厚朴“多成分-多靶点-多通路”的典型中药特点,更为今后探究中药药理作用机制供了一个新的思路。

关键词：厚朴系统药理学靶点识别通路分析炎症肠动力糖尿病

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淫羊藿苷元治疗血小板减少症的靶点鉴定及作用机制研究

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中草药 2021年第17期52卷 5250-5257页

作者：王岩航叶效明姚璐孙成宏姚景春屠鹏飞张贵民曾克武北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室鲁南制药集团股份有限公司中药制药共性技术国家重点实验室

目的探索淫羊藿苷元治疗血小板减少症的直接作用靶点及作用机制。方法从BALB/c小鼠股骨中分离得到原代骨髓细胞,利用键合淫羊藿苷元的琼脂糖微球捕获并鉴定靶点蛋白,使用表面等离子共振(surface plasmon resonance,SPR)技术进行靶点确证... 详细信息

目的探索淫羊藿苷元治疗血小板减少症的直接作用靶点及作用机制。方法从BALB/c小鼠股骨中分离得到原代骨髓细胞,利用键合淫羊藿苷元的琼脂糖微球捕获并鉴定靶点蛋白,使用表面等离子共振(surface plasmon resonance,SPR)技术进行靶点确证;采用Western blotting检测淫羊藿苷元对胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate 1,IRS1)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,m TOR)/糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK3β)、Hippo、细胞周期、Janus激酶(Janus kinase,JAK)/信号转导与转录激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)和核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)通路相关蛋白的调控作用;通过流式细胞术检测淫羊藿苷元对巨核细胞系分化的影响。结果共发现20个与造血干细胞增殖分化功能密切相关的靶点蛋白,且淫羊藿苷元可能通过作用于泛素羧基末端酯酶L5(ubiquitin carboxyl-terminal esterase L5,UCHL5)、肿瘤坏死因子α诱导蛋白8(tumor necrosis factorα-induced protein 8,TNFAIP8)、Visfatin靶点,进而激活IRS1/Akt/mTOR/GSK3β和细胞周期通路,并抑制Hippo、JAK/STAT和NF-κB通路,最终促进巨核细胞的分化。结论淫羊藿苷元通过UCHL5、TNFAIP8、Visfatin等多靶点治疗血小板减少症。

关键词：血小板减少症淫羊藿苷元靶点识别信号通路巨核细胞

基于磁性纳米颗粒载体的中药活性成分体内原位靶点鉴定方法学探索

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中国中药杂志 2019年第13期44卷 2657-2661页

作者：王岩航宋小敏姜勇屠鹏飞曾克武北京大学天然药物与仿生药物国家重点实验室北京100191

靶点鉴定是药物作用机制研究的重要前提。当前主流的药物靶点鉴定方法大多是利用体外培养的细胞模型开展的,然而,离体培养的细胞与体内细胞在生长微环境、营养代谢、生物学特性及功能等方面存在着巨大差异,因此,建立有效的药物体内靶点... 详细信息

靶点鉴定是药物作用机制研究的重要前提。当前主流的药物靶点鉴定方法大多是利用体外培养的细胞模型开展的,然而,离体培养的细胞与体内细胞在生长微环境、营养代谢、生物学特性及功能等方面存在着巨大差异,因此,建立有效的药物体内靶点识别方法是一个具有挑战性的科学问题。在该研究中,作者制备了一种磁性纳米颗粒,该磁性纳米颗粒表面的环氧基团可以和天然药物分子松果菊苷(ECH)的羟基结构进行化学偶联,形成分布具有器官选择性又便于回收的纳米级靶点识别颗粒。进而将键合了ECH的磁性纳米颗粒静脉注射到大鼠体内,并通过体内分布到特定器官后,通过胞吞作用进入组织细胞内,通过磁性纳米颗粒表面键合的ECH原位捕获靶蛋白并进行鉴定。基于此方法,在大鼠脾脏中成功鉴定到ECH的潜在作用靶蛋白,初步阐明了ECH的免疫调节机制。因此,该研究创建了一种利用磁性纳米颗粒进行体内原位靶点鉴定的新方法,为今后的药物靶点确证和药理机制阐明提供了一种全新的技术策略。

关键词：靶点识别体内磁性纳米颗粒中药活性成分松果菊苷

基于系统药理学方法探究中药大黄治疗胃肠系统疾病及抗炎机制

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沈阳药科大学学报 2020年第11期37卷 1022-1036页

作者：赵旭龙王超李燕大连理工大学化工学院辽宁大连116024 大连工业大学药学院辽宁大连116024

目的基于系统药理学探究大黄治疗胃肠系统疾病和炎症的药理作用机制。方法以中药系统药理学数据库和分析平台等中药数据库为基础,建立大黄成分数据库。随后进行药代动力学筛选出活性成分,并利用PharmaMapper、DrugBank和KEGG等数据库进... 详细信息

目的基于系统药理学探究大黄治疗胃肠系统疾病和炎症的药理作用机制。方法以中药系统药理学数据库和分析平台等中药数据库为基础,建立大黄成分数据库。随后进行药代动力学筛选出活性成分,并利用PharmaMapper、DrugBank和KEGG等数据库进行靶点的预测和通路的关联。最后借助Cytoscape软件构建成分-靶点-疾病相互作用网络并进行药理学分析。结果最终得到了17种活性成分,其中11种成分主要与胃肠系统疾病和炎症相关靶点相互作用。随后,作者将这些靶点映射到相应的通路中,共得到144条生物通路,并发现该作用机制主要与3条通路相关,即钙离子、PI3K/Akt和p38/MAPK信号通路。最后通过分子靶点对接实验,很好地佐证了大黄的治疗胃肠系统疾病和炎症的机制。结论不仅揭示了大黄的药理治疗胃肠系统疾病和炎症的作用机制,更为今后探究中药治疗疾病的机制提供了一个新的系统药理学的思路。

关键词：中药大黄系统药理学靶点识别通路分析分子对接

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基于化学蛋白质组学的活性天然产物靶点研究

基于化学蛋白质组学的活性天然产物靶点研究

作者：吕琪哈尔滨工业大学

学位级别：硕士

目前,世界上半数以上的小分子新药直接或间接来源于天然产物（Natural products,NPs）及其衍生物,以活性天然产物作为先导化合物开发药物是新药研发的重要途径。新药的研发是一个极其耗费时间的过程,且花费巨大。在药物研发的初始阶段,... 详细信息

目前,世界上半数以上的小分子新药直接或间接来源于天然产物（Natural products,NPs）及其衍生物,以活性天然产物作为先导化合物开发药物是新药研发的重要途径。新药的研发是一个极其耗费时间的过程,且花费巨大。在药物研发的初始阶段,明确先导化合物的作用靶点和作用机制不但可以了解其毒性和副作用的产生原因,还可以有针对性的进行结构改造。然而,尽管小分子化合物的数量在不断增加,其靶点识别仍然是医学和生物学的一大难题,阻碍了它们在生物及医药方面的广泛使用。因此,有效的活性天然产物靶点研究策略十分重要,能够推进药物研发进程,缩短时间,提高效率。在众多的靶点研究策略中,化学蛋白质组学因其独特的优势得到广泛应用,它是表征药物与靶点相互作用的强大工具。同时,可以识别化合物与除靶点以外的其他蛋白质的不良反应,帮助预测副作用,有助于优化候选药物分子。化学蛋白质组学的技术核心是小分子探针的设计合成,小分子探针要具备和先导化合物类似的生物学活性及选择性。本文利用化学蛋白组学对我们的活性天然产物进行靶点识别。我们选择了在前期体外活性筛选中表现出良好生物学活性的天然产物,在前期先导化合物构效研究的基础上,通过对活性天然产物进行生物素化,合成小分子探针,利用小分子探针与细胞共同孵育,“钓取”与化合物结合的蛋白质,利用生物素-链霉亲和素（BSA）系统富集纯化蛋白质,运用两种化学蛋白质组学策略:基于凝胶的亲和性蛋白组学和基于质谱的亲和性蛋白组学相结合。使用高分辨率质谱进行鉴定。经过数据分析,筛选富集蛋白。对其进行全面的生物学功能注释,利用GO和Reactome进行富集分析。综合两种化学蛋白质组学策略的质谱数据,预测最有可能的化合物蛋白靶点。我们运用化学蛋白质组学鉴定出本文中活性天然产物可能作用在DNA复制合成、蛋白质的转录翻译、有丝分裂细胞周期通路上,同时预测到五个蛋白靶点。为化学蛋白组学进一步应用于识别活性天然产物靶点及作用途径提供证据,对后续其他活性天然产物靶点的识别具有借鉴意义。

关键词：活性天然产物靶点识别化学蛋白质组学小分子探针

磁硅纳米结构上基于二硫的分子组装及其药靶鉴定应用

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磁硅纳米结构上基于二硫的分子组装及其药靶鉴定应用

作者：汪若彤河南大学

学位级别：硕士

为深入了解生物活性小分子的作用机制,确定其生物学靶点是必不可少的步骤。在过去几十年开发的众多目标识别策略中,由于亲和纯化可以直接揭示小分子与靶标蛋白之间的物理相互作用,使其成为最常用的方法。然而,采用亲和纯化也具有相当大... 详细信息

为深入了解生物活性小分子的作用机制,确定其生物学靶点是必不可少的步骤。在过去几十年开发的众多目标识别策略中,由于亲和纯化可以直接揭示小分子与靶标蛋白之间的物理相互作用,使其成为最常用的方法。然而,采用亲和纯化也具有相当大的挑战性。一是配体固定问题,涉及生物活性小分子的结构-活性关系(SAR)研究。生物活性小分子的衍生化是一项耗费时间的过程,并且在保证不损失生物活性的情况下对小分子进行衍生化具有挑战性。二是非特异性蛋白质吸附,无关蛋白质与亲和基质的非特异性结合可能会掩盖靶点信号或导致假阳性识别。对于配体固定问题,根据不同的小分子配体化学性质,选择合适的配体固定方法是制备靶鉴定亲和探针的关键。本文首先采用选择性偶联法将生物活性小分子固定在磁硅纳米基质上,构建选择性偶联法配体固定亲和探针,将其用于感兴趣的小分子靶点鉴定,论证基于亲和纯化方法识别靶标蛋白的有效性。接着提出一种快速且通用的偶联方法,通过位点非选择性光交联反应将小分子配体以不依赖于官能团的方式固定在磁硅纳米基质上,构建非选择性偶联法配体固定亲和探针,成功验证小分子在亲和基质上的存在及该探针可用于生物活性小分子靶点的鉴定。对于非特异性蛋白质吸附问题,引入二硫键大大减少了蛋白质谱鉴定的干扰,因为断裂二硫键仅允许释放与配体结合的蛋白质,与基质非特异结合的蛋白质不会被洗脱下来。通过水热合成法合成了形貌较好,大小均一的FeO纳米粒子(MNPs),然后通过St?ber法在FeO MNPs表面包覆硅层(记为MSP),减少FeO磁芯的聚集同时提高稳定性,接着通过两次巯基-二硫键交换反应引入既含有巯基又含有羧基的3-巯基丙酸(MPA)连接臂对磁性纳米粒子进行功能化修饰,构建羧基修饰的含二硫键的磁性纳米粒子(MSP-S-S-MPA)。通过透射电子显微镜、磁滞回曲线、傅里叶变换红外光谱、X射线光电子能谱对其进行表征,确定成功构建MSP-S-S-MPA。接着以碳酸酐酶2(CA2,分子量29 KDa)及其结合抑制剂4-(2-氨乙基)苯磺酰胺(AEBSA)为模型,系统考察药物配体固定化磁硅亲和探针在药物靶点鉴定方面的能力。以MSP-S-S-MPA磁性纳米粒子为基础,采用选择性偶联法固定配体,通过酰胺缩合反应将AEBSA固定在MSP-S-S-MPA磁性纳米粒子表面,构建选择性偶联法配体固定亲和探针MSP-S-S-MPA-AEBSA;采用非选择性偶联法固定配体,首先将光反应化合物4-[3-(三氟甲基)-3H-双吖丙啶-3-基]苄胺盐酸盐(TFMDBA)和胱胺-叠氮苯甲酸(CD-AZ)通过酰胺缩合反应分别固定到MSP-S-S-MPA表面,在不同波长紫外灯照射下,将AEBSA固定在磁性纳米粒子上,得到MSP-S-S-MPA-TFMDBA-AEBSA和MSP-S-S-MPA-CD-AZ-AEBSA两种亲和探针。采用傅里叶变换红外光谱、X射线光电子能谱、紫外光谱、核磁共振氢谱及液质联用等表征手段,证明通过这两种方法AEBSA成功固定在磁性纳米粒子上,也论证了二硫键能够在温和的还原剂三(2-羧乙基)膦盐酸盐(TCEP)或二硫苏糖醇(DTT)作用下断裂。将三种探针分别与实际样品(人红细胞裂解液或大鼠脑裂解液)进行孵育,二硫键断裂仅允许与小分子配体结合的靶标蛋白释放,再通过SDS-PAGE凝胶电泳,在约29 KDa处切下条带,进行质谱分析,数据库搜索肽段序列表明成功鉴定到AEBSA的靶蛋白CA2,Western Blot实验结果说明特异性释放确实是由二硫键断裂引起的,同时29 KDa处释放的蛋白与Anti-CA2抗体发生反应,表明该蛋白为CA2。这说明使用光交联亲和探针进行亲和纯化实验,也是一种有效的靶蛋白识别策略。此外,将选择性偶联法、非选择性偶联法与磁硅基质以及质谱等技术相结合,可为识别小分子药物的未知靶点构建更强大更通用的平台,对于药物开发及其作用机制的探索至关重要。

关键词：亲和纯化磁性二氧化硅纳米粒子二硫键光交联反应靶点识别