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雷公藤内酯醇对脑缺血再灌注大鼠小胶质细胞M1/M2型极化的影响

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世界中医药 2024年第1期19卷 19-25页

作者：白雪王亚博闫伟娇霍好利邢瑞敏王雪莹河北省邯郸市中心医院邯郸056008 河北医科大学石家庄050017

目的:探讨雷公藤内酯醇(TPL)对脑缺血再灌注(CIR)大鼠小胶质细胞M1/M2型极化的影响。方法:选取192只SD大鼠设假手术组、模型组、丁苯酞(6 mg/kg)组和TPL低、中、高(0.2、0.4、0.8 mg/kg)剂量组,每组32只。除假手术组外,其余5组采用线栓... 详细信息

目的:探讨雷公藤内酯醇(TPL)对脑缺血再灌注(CIR)大鼠小胶质细胞M1/M2型极化的影响。方法:选取192只SD大鼠设假手术组、模型组、丁苯酞(6 mg/kg)组和TPL低、中、高(0.2、0.4、0.8 mg/kg)剂量组,每组32只。除假手术组外,其余5组采用线栓阻断大脑中动脉2 h的方法复制CIR大鼠模型。各组均于造模前3 d开始给药,1次/d,再灌注24 h后,检测大鼠神经功能、脑梗死率、脑含水量,观察缺血侧皮层神经元病理学变化;酶联免疫吸附试验法(ELISA)检测缺血侧皮层组织炎症介质含量,免疫荧光标记法检测小胶质细胞表型M1型标志物CD86/离子钙结合衔接分子-1(Ionized Calcium-binding Adapter Molecule-1,Iba-1)、M2型标志物CD206/Iba-1,蛋白质免疫印迹法检测Toll样受体4(TLR4)、核因子κB、p-核因子κB蛋白表达。结果:与模型组比较,TPL中、高剂量组和丁苯酞组神经功能缺失评分、脑梗死率、脑含水量显著降低(P<0.05);缺血侧皮层神经元病理学变化明显改善,肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)含量显著降低而IL-10含量显著升高,CD86/Iba-1阳性细胞率显著降低,CD206/Iba-1阳性细胞率显著升高(P<0.05);缺血侧皮层组织Toll样受体4(TLR4)、p-核因子κB表达显著下调,p-核因子κB/核因子κB比值显著降低(P<0.05)。除神经功能缺失评分、脑含水量、IL-1β含量外,TPL高剂量组对其他指标的影响均优于丁苯酞组(P<0.05)。结论:TPL可抑制大鼠CIR损伤,可能与促进小胶质细胞M1型向M2型极化,抑制TLR4/核因子κB通路活化及炎症反应有关。

关键词：雷公藤内酯醇脑缺血再灌注小胶质细胞极化神经功能 Toll样受体4 核因子κB 炎症

雷公藤内酯醇通过抑制TLR4/NF-κB通路减轻皮质神经元缺氧/复氧损伤

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河北医学 2024年第5期30卷 756-762页

作者：关菲菲韩朝旭王丽斌霍好利河北省邯郸市中心医院河北邯郸056001 河北省涉县医院河北涉县056400

目的:研究雷公藤内酯醇(TPL)对皮质神经元缺氧/复氧(H/R)损伤的影响,并基于Toll样受体4/核因子-κB(TLR4/NF-κB)信号通路探讨其作用机制。方法:分离并体外培养SD大鼠乳鼠皮层神经元,通过缺氧4h复氧24h制备H/R损伤皮质神经元模型,设正... 详细信息

目的:研究雷公藤内酯醇(TPL)对皮质神经元缺氧/复氧(H/R)损伤的影响,并基于Toll样受体4/核因子-κB(TLR4/NF-κB)信号通路探讨其作用机制。方法:分离并体外培养SD大鼠乳鼠皮层神经元,通过缺氧4h复氧24h制备H/R损伤皮质神经元模型,设正常对照组、模型组、TPL(25mg/L)组、TPL(25mg/L)+TAK242(TLR4抑制剂,1mg/L)组和TPL(25mg/L)+LPS(TLR4激动剂,0.1mg/L)组。各组分别给药干预24h后,采用MTT法检测神经元活力,流式细胞术检测神经元凋亡,ELISA法检测培养液中炎症因子(TNF-α、IL-1β、IL-6]含量,Western blot法检测神经元TLR4/NF-κB信号通路相关蛋白[TLR4、NF-κB p65、p-NF-κB p65、B淋巴细胞瘤-2基因(bcl-2)、bcl-2相关X蛋白(Bax)、半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)、激活型Caspase-3(cleaved Caspase-3)]表达。结果:与模型组比较,TPL组皮质神经元活力显著升高、凋亡率显著降低(P<0.05);培养液中TNF-α、IL-1β、IL-6含量显著降低(P<0.05);TLR4表达量及p-NF-κB p65/NF-κB p65、Bax/bcl-2、cleaved Caspase-3/Caspase-3表达比值均显著降低(P<0.05)。TAK242可显著增强TPL对H/R损伤皮质神经元活力、凋亡、炎症因子含量、TLR4/NF-κB信号通路相关蛋白表达的调控作用;而LPS则显著逆转TPL对H/R损伤皮质神经元各检测指标的调控作用。结论:TPL可以通过抑制TLR4/NF-κB通路活化减轻炎症反应和神经元凋亡,进而对皮质神经元H/R损伤起到保护作用。

关键词：雷公藤内酯醇缺氧/复氧神经元 Toll样受体4/核因子-κB通路

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雷公藤内酯醇调控Notch4蛋白影响舌鳞癌CAL27细胞活性

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检验医学 2024年第2期39卷 192-197页

作者：闫松鹤李海婷白颖王婧河南科技大学第一附属医院口腔医学中心河南洛阳471000

目的探讨雷公藤内酯醇对舌鳞状细胞癌(简称舌鳞癌)细胞系CAL27活性和Notch4表达的影响。方法分别使用0、20、40、80 ng·mL~(-1)雷公藤内酯醇对CAL27细胞进行干预,并依次分为T0组(对照)、T20组、T40组和T80组,采用流式细胞术检测细胞... 详细信息

目的探讨雷公藤内酯醇对舌鳞状细胞癌(简称舌鳞癌)细胞系CAL27活性和Notch4表达的影响。方法分别使用0、20、40、80 ng·mL~(-1)雷公藤内酯醇对CAL27细胞进行干预,并依次分为T0组(对照)、T20组、T40组和T80组,采用流式细胞术检测细胞凋亡率,采用噻唑蓝(MTT)法检测细胞增殖率,采用Transwell小室检测细胞侵袭能力,采用划痕实验检测细胞迁移率,采用免疫印迹法检测各组细胞Notch4蛋白表达量。采用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测各组细胞Notch4 mRNA相对表达量。结果与T0组相比,T20组、T40组和T80组培养24、48、72h细胞增殖率均逐渐降低(P0.05)。T0组、T20组、T40组和T80组细胞侵袭和迁移率均依次降低(P雷公藤内酯醇通过调控Notch4蛋白使舌鳞癌细胞系CAL27生物活性降低,促使其凋亡,其机制可能与抑制Notch4蛋白表达相关。

关键词：舌鳞状细胞癌雷公藤内酯醇增殖凋亡 Notch4

雷公藤内酯醇通过JAK2/STAT3通路抑制脑缺血再灌注大鼠炎症反应和神经元凋亡

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解剖科学进展 2024年第1期30卷 43-46,50页

作者：吴洁董魁霍好利邢瑞敏陈晨邯郸市中心医院药学部河北邯郸056008 邯郸市第一医院消化内科河北邯郸056001

目的研究雷公藤内酯醇(TPL)对脑缺血再灌注(CIR)大鼠炎症反应和神经元凋亡的影响,并探讨其可能的分子机制。方法取192只SD大鼠设假手术组、模型组、丁苯酞组和TPL低、中、高剂量组,各32只,采用线栓阻断大脑中动脉2 h的方法复制CIR大... 详细信息

目的研究雷公藤内酯醇(TPL)对脑缺血再灌注(CIR)大鼠炎症反应和神经元凋亡的影响,并探讨其可能的分子机制。方法取192只SD大鼠设假手术组、模型组、丁苯酞组和TPL低、中、高剂量组,各32只,采用线栓阻断大脑中动脉2 h的方法复制CIR大鼠模型。再灌注24 h后,检测大鼠神经功能、脑梗死体积、脑含水量;观察缺血半暗带皮层神经元病理学变化和神经元凋亡;ELISA法检测缺血侧皮层组织炎症因子水平,Western blot法检测缺血侧皮层组织Janus激酶2/信号转导与转录激活子3(JAK2/STAT3)通路蛋白、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)及凋亡相关蛋白表达。结果 TPL中、高剂量和丁苯酞明显降低CIR大鼠神经功能缺失评分、脑梗死体积和脑含水量(P<0.05);明显改善缺血半暗带皮层神经元病理学变化,降低神经元凋亡率(P<0.05);降低缺血侧皮层组织TNF-α、IL-1β水平(P<0.05),降低p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3、Bax/Bcl-2表达比值和HMGB1、Cleaved Caspase-3表达量(P<0.05)。除神经功能缺失评分、脑含水量外,TPL高剂量对其他指标的作用均优于丁苯酞(P<0.05)。结论 TPL可能通过抑制JAK2/STAT3通路活化对CIR大鼠炎症反应和神经元凋亡起抑制作用,降低大鼠CIR损伤。

关键词：雷公藤内酯醇脑缺血再灌注 JAK2/STAT3通路炎症神经元凋亡

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雷公藤内酯醇乏氧激活前药的合成与结构表征

云南化工 2024年第1期51卷 34-37页

作者：张冬梅阙慧卿李唯福建省医学科学研究院福建省医学测试重点实验室福建福州350001

(目的)制备雷公藤内酯醇乏氧激活前药,并对其结构进行表征;合成了Gem1和Dox1。总计合成了三个乏氧激活前药,用于后续抗肿瘤实验研究。(方法)2-硝基咪唑通过亲核取代反应,水解反应得到3-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)丙酸。3-(2-硝基-1H-咪唑-1-... 详细信息

(目的)制备雷公藤内酯醇乏氧激活前药,并对其结构进行表征;合成了Gem1和Dox1。总计合成了三个乏氧激活前药,用于后续抗肿瘤实验研究。(方法)2-硝基咪唑通过亲核取代反应,水解反应得到3-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)丙酸。3-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)丙酸再与雷公藤内酯醇、多柔比星和吉西他滨通过缩合反应得到目标化合物——Gem1和Dox1,采用核磁共振氢谱和高分辨质谱确认其结构。(结果)成功得到目标化合物——Gem1和Dox1。(结论)研究采用核磁共振氢谱和高分辨质谱确认了目标化合物——Gem1和Dox1的结构,成功合成的三个乏氧激活前药,为后续抗肿瘤研究奠定基础。

关键词：雷公藤内酯醇乏氧激活前药抗肿瘤

雷公藤内酯醇通过CHOP/BCL-2内质网应激途径诱导人多发性骨髓瘤细胞凋亡

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中国病理生理杂志 2022年第7期38卷 1274-1282页

作者：徐成波郑瑞玑廖斌齐彦沈建箴福建省人民医院福建中医药大学附属人民医院血液科福建福州350004 福建医科大学附属漳州市医院血液科福建漳州363000 福建医科大学附属协和医院血液科福建福州350001

目的:探讨雷公藤内酯醇对人多发性骨髓瘤RPMI8226细胞凋亡的影响及机制。方法:应用不同浓度(40、80和160 nmol/L)的雷公藤内酯醇作用于RPMI8226细胞不同时间(24、48和72 h)或联合转染CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(CCAAT/enhancer-bindi... 详细信息

目的:探讨雷公藤内酯醇对人多发性骨髓瘤RPMI8226细胞凋亡的影响及机制。方法:应用不同浓度(40、80和160 nmol/L)的雷公藤内酯醇作用于RPMI8226细胞不同时间(24、48和72 h)或联合转染CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein,CHOP)siRNA处理细胞,采用MTT法检测细胞活力,流式细胞术检测细胞凋亡率,实时荧光定量PCR检测CHOP和BCL-2的mRNA表达,Western blot检测CHOP和BCL-2的蛋白表达。结果:不同浓度(40、80和160 nmol/L)的雷公藤内酯醇作用于RPMI8226细胞不同时间(24、48和72 h)后,各浓度组细胞活力随药物浓度的升高和作用时间的延长呈逐渐降低趋势。不同浓度的雷公藤内酯醇作用于RPMI8226细胞48 h后,各浓度组细胞的凋亡率逐渐升高(P雷公藤内酯醇联合CHOP siRNA转染的作用下,RPMI8226细胞中CHOP的表达被抑制,细胞凋亡率与转染对照组比较显著下降(P雷公藤内酯醇可通过内质网应激途径诱导人多发性骨髓瘤RPMI8226细胞凋亡,其机制与调控CHOP/BCL-2信号通路有关。

关键词：雷公藤内酯醇多发性骨髓瘤内质网应激细胞凋亡

雷公藤内酯醇联合HIF-1α抑制剂对人乳腺癌细胞增殖、侵袭和迁移的影响

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中药药理与临床 2023年第10期39卷 59-64页

作者：王进军梅凌文斌周秦伊胡思杏杨是修王可湖北中医药大学武汉430065 武汉市中医医院武汉430000 恩施州中心医院恩施445000

目的:本研究基于雷公藤内酯醇对缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)-血管内皮生长因子(VEGF)-细胞致瘤基因(c-MYC)信号通路的调控作用,探讨其与HIF-1α抑制剂联用对人乳腺癌细胞增殖、侵袭和迁移的影响及作用机制。方法:不同浓度雷公藤内酯醇处... 详细信息

目的:本研究基于雷公藤内酯醇对缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)-血管内皮生长因子(VEGF)-细胞致瘤基因(c-MYC)信号通路的调控作用,探讨其与HIF-1α抑制剂联用对人乳腺癌细胞增殖、侵袭和迁移的影响及作用机制。方法:不同浓度雷公藤内酯醇处理人乳腺癌细胞MCF-7不同时间,CCK-8法检测细胞增殖活力。将MCF-7细胞分为模型对照组、雷公藤内酯醇0.05μmol/L组、HIF-1α抑制剂20μmol/L组和雷公藤内酯醇0.05μmol/L+抑制剂20μmol/L组,CCK-8法检测细胞增殖活力;Transwell小室检测细胞侵袭能力;划痕试验评估细胞迁移能力;qRT-PCR法检测细胞Cmyc、Hif1a和Vegf mRNA表达;Western blot法检测细胞中兔抗基质金属蛋白酶-2抗体(MMP-2)、MMP-9、c-MYC、HIF-1α和VEGF蛋白表达。结果:随着雷公藤内酯醇处理浓度的升高及作用时间的延长,细胞增殖活力逐渐降低,雷公藤内酯醇最佳浓度为50 nmol/L,最佳作用时间为48 h。与模型对照组相比,雷公藤内酯醇组与HIF-1α抑制剂组细胞增殖和侵袭能力均明显下降(P雷公藤内酯醇与HIF-1α抑制剂联合使用对MCF-7细胞增殖、侵袭和迁移的抑制作用及效果更佳,MMP-2、MMP-9、c-MYC、HIF-1α和VEGF表达下调更明显(P雷公藤内酯醇可协同HIF-1α抑制剂抑制HIF-1α/VEGF/c-MYC通路激活,从而抑制乳腺癌细胞MCF-7增殖、侵袭和迁移。

关键词：乳腺癌雷公藤内酯醇细胞增殖侵袭迁移缺氧诱导因子-1α/血管内皮生长因子/细胞致瘤基因通路

雷公藤内酯醇通过Nrf2/ARE信号通路调控淋巴瘤细胞增殖、凋亡的机制研究

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中国免疫学杂志 2022年第6期38卷 687-690页

作者：周箭黄纯兰刘恒伟曾昭宇谭竞成都市第三人民医院血液科成都610031 西南医科大学附属医院血液科泸州646000

目的:探讨雷公藤内酯醇(TPL)对人源套细胞淋巴瘤细胞JeKo-1增殖、凋亡的影响,以及Nrf2/ARE信号通路的可能作用。方法:常规条件培养JeKo-1细胞,不同浓度TPL(0、25、50、100 ng/ml)处理细胞,MTT检测细胞活力,流式细胞术检测细胞凋亡率;Wes... 详细信息

目的:探讨雷公藤内酯醇(TPL)对人源套细胞淋巴瘤细胞JeKo-1增殖、凋亡的影响,以及Nrf2/ARE信号通路的可能作用。方法:常规条件培养JeKo-1细胞,不同浓度TPL(0、25、50、100 ng/ml)处理细胞,MTT检测细胞活力,流式细胞术检测细胞凋亡率;Western blot检测Ki67、Bcl-2、Bax、Nrf2、NQO-1和HO-1蛋白表达。qRT-PCR和Western blot检测TPL对转染Nrf2 pcDNA的mRNA和蛋白表达的影响,观察TPL对Nrf2/ARE信号通路增殖和凋亡的作用。结果:随着TPL浓度增加,TPL明显抑制JeKo-1细胞活力,促进细胞凋亡,下调Ki67、Bcl-2、Nrf2、NQO-1和HO-1蛋白表达,上调Bax蛋白表达,且呈剂量依赖性。与TPL+vector组相比,TPL+Nrf2 pcDNA组Nrf2 mRNA和蛋白表达显著增加,细胞活力显著提高,凋亡率显著降低,Ki67、Bcl-2蛋白表达上调,Bax蛋白表达下调。结论:TPL可明显抑制JeKo-1细胞增殖,促进细胞凋亡,其作用机制可能与Nrf2/ARE信号通路有关。

关键词：雷公藤内酯醇 Nrf2/ARE信号通路淋巴瘤细胞增殖凋亡

雷公藤内酯醇对阿尔茨海默病突触Gephyrin、Collybistin表达的影响及相关机制的研究

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雷公藤内酯醇对阿尔茨海默病突触Gephyrin、Collybistin表达的影...

作者：毛瑞湖北医药学院

学位级别：硕士

背景:阿尔茨海默病,是以Aβ淀粉样斑块沉积和过度磷酸化的Tau蛋白缠结为病理表现,以记忆力下降、智能障碍、行为异常为临床表现的一种常见的神经退行性疾病,它具有高致病率和高致残率,对社会是极大的负担,但至今没有治愈的药物。雷公藤... 详细信息

背景:阿尔茨海默病,是以Aβ淀粉样斑块沉积和过度磷酸化的Tau蛋白缠结为病理表现,以记忆力下降、智能障碍、行为异常为临床表现的一种常见的神经退行性疾病,它具有高致病率和高致残率,对社会是极大的负担,但至今没有治愈的药物。雷公藤内酯醇是从中药雷公藤中分离得到的一种环氧化二萜内酯化合物。研究表明,它具有神经保护的作用,但目前尚不清楚,它对阿尔茨海默病的具体作用及相关机制。桥尾蛋白（Gephyrin,Gep）和交换因子（Collybistin,Cb）是抑制性神经突触γ-氨基丁酸A受体（γ–aminobutyric acid type A receptor,GABAAR）的突触后蛋白网络骨架的2个重要组成部分,GABAAR参与AD的发病过程,并在其中起着重要的作用,然而,Gephyrin和Collybistin在AD中的表达变化暂不清楚。目的:本实验探索了雷公藤内酯醇对阿尔茨海默病突触后稳定结构Gephyrin和Collybistin的表达变化及相关机制,为找到潜在的治疗AD的药物及相关作用靶点提供理论依据。方法:在本研究中,30只8周龄健康雄性C57BL/6J小鼠随机被分为对照组（n=10）、模型组（n=10）和雷公藤内酯醇组（n=10）。对照组小鼠在双侧侧脑室注射生理盐水,模型组小鼠在双侧侧脑室立体定向注射等量凝聚态Aβ1-42,雷公藤内酯醇组在Aβ1-42注射后每日腹腔注射雷公藤内酯醇（共30天）,给药结束后,采用Morris水迷宫测试它们的学习和记忆能力。免疫组化染色检测Aβ1-42的沉积。Western blotting检测海马中3种突触相关蛋白Gephyrin、Collybistin和GABAAR的表达变化。此外,我们用ELISA检测了血液中包括肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α,TNF-α）和白介素-1β（Interleukin-1β,IL-1β）在内的促炎细胞因子。用相应的试剂盒测定过氧化物歧化酶（Superoxide dismutase,SOD）、脂质氧化（Malondialdehyde,MDA）和谷胱甘肽（glutathione,GSH）的表达情况。结果:水迷宫实验结果显示,雷公藤内酯醇可以改善AD样小鼠的学习和空间记忆能力;免疫印记实验显示,在AD中,Gephyrin（P＜0.001）、Collybistin（P＜0.001）、GABAAR（P＜0.001）的表达水平都出现了下调,而雷公藤内酯醇则可以上调了突触相关蛋白Gephyrin（P＜0.01）、Collybistin（P＜0.01）和GABAAR（P＜0.001）的表达水平;免疫组化实验表明雷公藤内酯醇降低了AD样小鼠Aβ的表达（P＜0.01）。此外,酶连免疫实验表明,雷公藤内酯醇降低了AD样小鼠炎症细胞因子TNF-α（P＜0.05）和IL-1β（P＜0.01）的表达,提示其在AD中可能有抗炎的作用。另外,雷公藤内酯醇显著上调SOD（P＜0.05）和GSH（P＜0.05）的表达,显著下调MDA（P＜0.01）表达水平,提示雷公藤内酯醇在AD中可能有减轻氧化损伤的作用。结论:在AD中,Gephyrin、Collybistin、GABAAR的表达水平都出现了下调,雷公藤内酯醇可以上调GABAAR以及其突触后稳定结构Gephyrin、Collybistin的表达水平,也具有清除Aβ、抗炎以及抗氧化应激损伤的作用,可能成为治疗AD新的药物,而Gephyrin、Collybistin可能是潜在的治疗靶点。

关键词：阿尔茨海默病雷公藤内酯醇桥尾蛋白交换因子 γ-氨基丁酸