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化学学报 1982年第12期40卷 1129-1135页

作者：金浩(山仑) 徐任生中国科学院上海药物研究所中国科学院上海药物研究所

从钩吻中分得五个生物碱,分别为钩吻素甲（1）、钩吻素戊（2）、钩吻素子（3）、11-去甲氧基钩吻素乙（4）及钩吻素丁（5）。钩吻素戊（2）经光谱及化学方法证明为C16（S）normacusine B.

关键词：钩吻生物碱甲氧基质谱重结晶乙醚提取烷氧基粒子谱再结晶(冶金) 钩吻素甲钩吻素子

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钩吻生物碱治疗银屑病的研究现状与展望

中药材 2003年第12期26卷 892-893页

作者：王志睿黄昌全张兰兰张忠义林敬明第一军医大学珠江医院药剂科广州510282

近年来药理和实验研究证明钩吻具有免疫调节作用,这一作用在银屑病的治疗方面已得到证实。本文对钩吻的基本药理作用和银屑病发病机制及免疫治疗方面的现状和前景作一综述。

关键词：银屑病钩吻生物碱作用机制免疫系统抗炎作用

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钩吻生物碱对断奶仔猪生长性能的影响

中国兽医杂志 2023年第1期59卷 136-143页

作者：王立莉宋诗雨曹宇航伍蓉蓉彭雄苗超孙志良伍勇湖南农业大学动物医学院湖南长沙410128 湖南绿亨世源动物药业有限公司湖南韶山411300

为了研究日粮中添加钩吻生物碱对断奶仔猪生长性能、肠道形态,以及对腹泻仔猪治疗效果的影响,本试验选取64头健康仔猪和32头腹泻仔猪,各随机分成4个组。对照组饲喂未添加钩吻生物碱的基础饲粮;剂量组分别在基础饲粮中添加25 mg/(kg·bw)... 详细信息

为了研究日粮中添加钩吻生物碱对断奶仔猪生长性能、肠道形态,以及对腹泻仔猪治疗效果的影响,本试验选取64头健康仔猪和32头腹泻仔猪,各随机分成4个组。对照组饲喂未添加钩吻生物碱的基础饲粮;剂量组分别在基础饲粮中添加25 mg/(kg·bw)(低剂量)、50 mg/(kg·bw)(中剂量)、100 mg/(kg·bw)(高剂量)的钩吻生物碱,健康仔猪喂养28 d,腹泻仔猪喂养7 d。试验结束后,对于健康仔猪,统计平均日增重(ADG)、平均日采食量(ADFI)、料重比(F/G),计算仔猪各段肠道长度与肠道全长的比值,以及小肠重、大肠重分别与肠道总重、体重的比值,测量各肠段的圆周、管壁厚度,观察肠道组织形态测定肌层厚度、绒毛高度(V)、隐窝深度(C),并计算V/C;对于腹泻仔猪,测定每天的腹泻指数和腹泻率。结果显示:在健康仔猪日粮中添加钩吻生物碱可提高其ADG、降低F/G(P0.05)。腹泻仔猪使用钩吻生物碱后第4~6天,腹泻率和腹泻指数均显著低于对照组(P钩吻生物碱虽不能增加仔猪小肠在整个肠道的长度占比,但能促进小肠绒毛发育,并能提高断奶仔猪的抗腹泻能力,促进断奶仔猪的生长。

关键词：钩吻生物碱断奶仔猪生长性能肠道形态腹泻

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钩吻生物碱在羊和大鼠体内的药代动力学研究

钩吻生物碱在羊和大鼠体内的药代动力学研究

作者：曹俊杰湖南农业大学

学位级别：硕士

钩吻（Gelsemium）是一种常被用于治疗类风湿性疼痛、抗炎、抗肿瘤、抗焦虑的传统中药。目前仅有少数关于钩吻单体的药代动力学研究,而未见多组分钩吻生物碱的药代动力学研究报道。因此,本文在实验室前期建立的钩吻化学成分谱和在猪血... 详细信息

钩吻（Gelsemium）是一种常被用于治疗类风湿性疼痛、抗炎、抗肿瘤、抗焦虑的传统中药。目前仅有少数关于钩吻单体的药代动力学研究,而未见多组分钩吻生物碱的药代动力学研究报道。因此,本文在实验室前期建立的钩吻化学成分谱和在猪血浆中的LC-MS/MS定量方法的基础上,对定量方法进行考察并应用其进行多组分钩吻生物碱在羊和大鼠体内的药代动力学研究,相关研究结果将为钩吻中兽药开发和进一步探究钩吻毒性差异机制提供理论依据。1.方法学研究:对前期实验室建立的可同时检测猪血浆中钩吻素甲、钩吻素子和钩吻素己的精确定量的LC-MS/MS检测方法和可检测多组分钩吻生物碱的半定量方法进行了确证研究,并对其进行了特异性、线性范围、LOD和LOQ、准确度、精密度和基质效应等方法学指标考察,结果显示,26种钩吻生物碱在羊血浆中特异性良好,线性关系大于0.99,线性范围为1.0-200.0μg/L,准确度在80%-120%范围内,精密度＜15%,基质效应＜20%,各项标准均符合FDA对生物样品分析方法的规定。2.药代动力学研究:采用已考察后的三种钩吻生物碱和多组分钩吻总生物碱在羊血浆中的定量确证方法,对钩吻生物碱在羊体内开展口服给药情况下的药代动力学研究。羊血浆中检测到的5类共26个钩吻生物碱的药代动力学参数结果显示所有生物碱均能在较短时间内被吸收。此外,结果亦表明大部分钩吻啶类生物碱比其它生物碱消除慢。雄性大鼠血浆中测到的6个生物碱的药代参数结果显示均可在1 h内被吸收。雌性大鼠血浆中测到的11个生物碱的结果表明均能快速被吸收,而钩吻素甲类的GA-19,胡蔓藤碱甲类的GA-15,钩吻啶类的GA-10和GA-16表现出了较慢的消除速率。

关键词：钩吻生物碱液质联用药代动力学羊大鼠

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钩吻生物碱的提取分离和纯化研究

钩吻生物碱的提取分离和纯化研究

作者：苏晓刚湖南农业大学

学位级别：硕士

目的:本试验对比95%乙醇、酸水、水三种溶剂的提取法对钩吻总生物碱提取率的影响。从中寻找出简便、高效、科学的粗提方法。由于大孔树脂法可以有效的控制生产成本,同时生产周期短等特点,在提取生物碱时可以避免使用一、二类有机溶剂,... 详细信息

目的:本试验对比95%乙醇、酸水、水三种溶剂的提取法对钩吻总生物碱提取率的影响。从中寻找出简便、高效、科学的粗提方法。由于大孔树脂法可以有效的控制生产成本,同时生产周期短等特点,在提取生物碱时可以避免使用一、二类有机溶剂,这是其它方法不具有的,所以进行探究大孔树脂法对钩吻生物碱的纯化条件优化,从而为运用大孔树脂法进行钩吻工业化纯化提供理论依据。方法:本研究以90%乙醇和0.5%硫酸为溶剂和水进行钩吻生物碱的提取,比较不同溶剂提取的钩吻粗提物得率不同。对比为以后对钩吻进行工业生产提供参考依据。为了进一步提高钩吻的利用率。对钩吻的粗提物的纯化是关键的一步,所以本试验通过索大孔树脂法对钩吻生物碱纯化的最优条件,进行了大孔树脂法钩吻生物碱洗脱液预试验,选定四因子如下:样品pH值(A)、30%乙醇冲洗液(B)、100%乙醇洗脱液(C)和提取液阶段(D),进行四因子三水平的正交试验设计L9(3^4))。同时本试验选用肖洒(2016)硕士学位论文“钩吻粗提物的含量测定与主要生物碱的体外代谢研究”中对钩吻粗提物进行钩吻素子、钩吻素甲含量测定获得的检测方法,对大孔树脂法纯化获得的钩吻生物碱样品进行钩吻素子、钩吻素甲含量测定。结果:从本对比试验可知钩吻粗提取后其中生物碱含量醇提物>酸水提物>水提物,三种溶剂提取法的生物碱含量百分比分别为2.15、6.44、0.57。从正交试验的极差分析与方差分析的结果可以得出,钩吻生物碱纯化受冲洗液乙醇浓度、洗脱液乙醇浓度和pH值的影响。根据吸光度值与标准的钩吻素甲量的线性回归方程:y=0.0055x+0.2236(R2=0.98565)计算得出,钩吻生物碱大孔树脂法纯化后的纯度为92%。同时试验通过高效液相色谱法检测大孔树脂法纯化样品中的钩吻素甲含量为24.65%、钩吻素子含量为16.39.%,钩吻素甲的含量>钩吻素子的含量。结论:对比试验可知钩吻粗提取后其中生物碱含量醇提物>酸水提物>水提物。比较不同溶剂提取的钩吻粗提物得率不同。从正交试验的极差分析与方差分析的结果可以得出,其中大孔树脂法对钩吻生物碱纯化的最优组合为A1、B2、C3和D2,即样品调节pH8、冲洗液为30%乙醇、洗脱液为100%乙醇和第二阶段提取溶液为最优组合。最优组合得出的样品钩吻生物碱纯化分离纯度可以达到92%。分析检测本实验大孔树脂生物碱最优纯化条件所得样品中,钩吻素甲所占含量为24.65%,钩吻素子所占含量为16.39%,其中本试验中钩吻生物碱的钩吻素甲含量高于钩吻素子。这结果与俞昌喜等(2012)测得的国产钩吻生物碱中钩吻素子含量最高的观点不一致。

关键词：钩吻生物碱分离纯化大孔树脂

钩吻生物碱的P450酶代谢及其毒性相关性研究

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钩吻生物碱的P450酶代谢及其毒性相关性研究

作者：胡燕娴南方医科大学

学位级别：硕士

中药钩吻(Gelsemium elegans)是马钱科(Loganiaceae)植物胡蔓藤的全草,中医用于治疗风湿痹痛和神经痛等。近年来钩吻因其镇痛效能仅次于吗啡且无成瘾性,成为了研究的热点。然而,钩吻在临床应用中常发生中毒事件,吲哚型生物碱既是其活性... 详细信息

中药钩吻(Gelsemium elegans)是马钱科(Loganiaceae)植物胡蔓藤的全草,中医用于治疗风湿痹痛和神经痛等。近年来钩吻因其镇痛效能仅次于吗啡且无成瘾性,成为了研究的热点。然而,钩吻在临床应用中常发生中毒事件,吲哚型生物碱既是其活性成分,又是毒性成分。因此,如何减毒是钩吻安全应用需解决的关键问题。细胞色素P450酶(CYP酶)对药物的减毒有重要作用,介导着许多有毒中药的减毒机制。基于此,本论文以钩吻中的3个毒效成分(钩吻素子(KOU)、钩吻素甲(GA)及胡蔓藤碱甲(HMT))为研究对象,主要进行了钩吻生物碱的CYP酶代谢及其毒性相关性研究,旨在为揭示钩吻减毒的科学内涵,提高药物疗效和安全性提供参考依据。主要研究内容如下所述:一、钩吻生物碱的CYP酶代谢机理研究在体外肝微粒体作用下,KOU、GA、HMT分别至少生成4、5、4个代谢产物,其代谢途径相似,包括去甲基、脱氢、羟基化、去甲基脱氢与氧化。化学抑制剂及人源化重组CYP酶实验的结果表明,参与三个单体代谢的主要CYP酶亚型均为CYP3A4/5。通过小鼠腹腔注射地塞米松或酮康唑,动物体内的CYP3A4/5活性能被相应地诱导或抑制。钩吻生物碱在CYP3A4/5活性被诱导的微粒体中的代谢均显著升高,而在CYP3A4/5活性被抑制的微粒体中,其代谢率均显著降低(P钩吻生物碱的主要代谢酶是CYP3A4/5。为了研究不同动物种属(人、大鼠、小鼠)的肝微粒体代谢酶对GA代谢的影响,我们分别考察了 2.5-640 μM的GA在这三种动物肝微粒体中的代谢速率。首先通过大鼠灌胃给药GA,收集尿液粪便,处理分离纯化得到其主要代谢产物,经核磁共振鉴定为4-N-去甲基GA。用4-N-去甲基GA的含量变化表示GA在肝微粒体中的代谢速率,结果表明,GA在三种动物肝微粒体中的代谢均符合经典米式方程,代谢速率快慢依次为:人肝微粒体(705.6±36.2 pmol/mg/min)>小鼠肝微粒体(632.1 ±16.0 pmol/mg/min)>大鼠肝微粒体(229.1 ±15.9 pmol/mg/min)。这表明GA的体外代谢有显著性种属差异。为了考察HMT在大鼠体内的处置特征,本研究建立了灵敏的UPLC-MS/MS检测方法,并计算了 HMT在大鼠体内的药代动力学参数。HMT在大鼠体内吸收迅速,口服给药HMT12.50±2.74min后,其血药浓度达到峰值(Cmax 28.49±6.65nmol/L),消除半衰期(T1/2)为82.22±35.55min。我们推测其血药浓度的迅速降低与药物代谢酶的代谢作用密切相关。二、钩吻生物碱的CYP酶代谢与其毒性相关性研究首先,采用MTT法测定了钩吻生物碱对L-02人正常肝细胞的增殖毒性,结果表明,KOU和GA在较高浓度(600-800 μM)时对L-02细胞的增殖有不同程度的抑制作用(P钩吻生物碱;对照组小鼠直接灌胃给予相同剂量的钩吻生物碱。结果表明,对照组小鼠并未出现死亡;而实验组小鼠在14天内的生存率降低至0%(GA)和20%以下(HMT)。这表明抑制CYP3A4/5活性,钩吻生物碱的毒性显著增加。最后,为了进一步考察CYP酶代谢对GA毒性的作用,我们分别给予斑马鱼相同浓度的GA及代谢物4-N-去甲基GA。结果显示,GA的浓度为750 μM时,斑马鱼有部分死亡,出现明显的毒性反应;而相同浓度下,代谢物4-N-去甲基GA对斑马鱼则无毒性反应。经计算,GA及代谢物对斑马鱼的半数致死浓度分别为0.81和7.42 mg/mL。该结果表明经CYP酶代谢后,GA转化成为毒性更小的代谢物。综上所述,本研究首次证明钩吻生物碱在人、鼠肝微粒中的代谢途径主要为去甲基、脱氢、羟基化、去甲基脱氢和氧化反应,且参与其最主要的代谢酶亚型为CYP3A4/5。同时证明钩吻生物碱经过CYP3A4/5代谢后,毒性显著降低。本研究结果可为钩吻生物碱的毒性预警及临床安全应用提供理论依据。

关键词：钩吻生物碱 CYP酶代谢毒性代谢减毒药代动力学

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钩吻生物碱对仔猪脂质氧化反应的机制研究

钩吻生物碱对仔猪脂质氧化反应的机制研究

作者：王立莉湖南农业大学

学位级别：硕士

钩吻(Gelsemium Elegans,GE)是马钱科(Loganiaceae)胡蔓藤(Gelsemium)属常绿木质藤本植物。钩吻生物碱作为钩吻的主要活性成分,具有抗炎、镇静、促生长等作用,能提高畜禽的生长性能和免疫能力、缓解其对内外环境的刺激等。前期研究发现... 详细信息

钩吻(Gelsemium Elegans,GE)是马钱科(Loganiaceae)胡蔓藤(Gelsemium)属常绿木质藤本植物。钩吻生物碱作为钩吻的主要活性成分,具有抗炎、镇静、促生长等作用,能提高畜禽的生长性能和免疫能力、缓解其对内外环境的刺激等。前期研究发现,过氧化物酶增殖物激活受体-δ(Peroxisome proliferator-activated receptor-δ,PPARD)与脂肪代谢密切相关,与脂蛋白酯酶(Lipoprotein lipase,LPL)介导的血浆甘油三酯(Triglyceride,TG)清除的血管生成素样蛋白4(Angiopoietin-like 4,ANGPTL4)存在相互作用。而肌肉脂质氧化产物会损害机体细胞正常功能,影响动物健康和肉品质。因而,本论文主要研究脂肪酸通过PPARD和ANGPTL4及相关通路来影响钩吻生物碱对仔猪肌肉的脂质氧化反应的调节机制。选取64头断奶仔猪并根据体重分为4个组,每组16头。空白组饲喂基础日粮;试验组分别在每千克基础日粮上添加25 mg(低剂量组)、50 mg(中剂量组)和100mg(高剂量组)钩吻生物碱,连续饲喂28天。试验结束后,统计平均日增重(ADG)、平均日采食量(ADFI)、料重比(F/G),并各组屠宰5头采集肠道和背最长肌,对肠道进行长度测定及组织形态学观察;结果显示,与空白组相比,中、高剂量钩吻生物碱可提高仔猪的ADG、降低F/G(P0.05);中、高剂量组十二指肠、空肠绒毛高度升高(P钩吻生物碱除可上调节抗氧化酶和下调促氧化酶的活性外,对背最长肌的诱导作用可能是通过LPL介导的下调来抵消的,从而促进了血浆TG为生成肌肉提供能量,降低背最长肌脂质氧化。以上结果部分地说明钩吻生物碱可能是通过影响仔猪体内的脂肪代谢,并从而诱导ANGPTL4与PPARD之间的相互作用,进而调控肌肉(如背最长肌)组织的脂质氧化反应。综上所述,本文研究了钩吻生物碱对断奶仔猪生长性能的影响,以及脂肪酸通过PPARD和ANGPTL4调节钩吻生物碱对仔猪背最长肌的脂质氧化反应机制,为深入研究钩吻生物碱作用机制提供参考,并将其开发为新兽药提供实验基础。

关键词：钩吻生物碱断奶仔猪生长性能过氧化物酶增殖物激活受体-δ 血管生成素样蛋白4 脂质氧化

QuEChERS提取-超高效液相色谱-串联质谱法测定腐败人血中3种钩吻生物碱

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理化检验（化学分册） 2019年第7期55卷 755-761页

作者：钟世豪任昕昕王鑫宇于忠山白利文于哲中国人民公安大学北京100038 公安部物证鉴定中心北京100038

为同时测定腐败血液中钩吻生物碱(钩吻素子、钩吻素甲和钩吻素己等3种),应用QuEChERS前处理方法提取上述3种分析物,并用超高效液相色谱-串联质谱法进行测定。取血样1.00mL,加入乙腈2mL和NaCl50mg,涡旋振荡提取20s,继续振荡10min后,以80... 详细信息

为同时测定腐败血液中钩吻生物碱(钩吻素子、钩吻素甲和钩吻素己等3种),应用QuEChERS前处理方法提取上述3种分析物,并用超高效液相色谱-串联质谱法进行测定。取血样1.00mL,加入乙腈2mL和NaCl50mg,涡旋振荡提取20s,继续振荡10min后,以8000r·min^-1转速离心10min。取上清液,加入十八烷基硅烷(C18)20mg作为吸附剂,按上述相同方法振荡并离心,进行基质分散固相提取。取上清液按仪器工作条件进行分析。在色谱分离中,应用ZORBAXEclipsePlusC18色谱柱为固定相和不同比例的(A)乙腈和(B)含φ0.1%甲酸的5mmol·L^-1甲酸铵溶液的混合溶液为流动相进行梯度淋洗,达到上述3种钩吻生物碱的良好分离。质谱测定中选择电喷雾正离子源和多反应监测模式。3种钩吻生物碱的质量浓度在一定范围内与对应的峰面积呈线性关系,检出限(3S/N)在0.005~0.1μg·L^-1之间。在空白血样的基础上加入上述3种钩吻生物碱的混合标准溶液,并按上述方法测定求得其回收率在90.5%~110%之间,测定值的相对标准偏差(n=6)在2.1%~5.1%。

关键词： QuEChERS 超高效液相色谱-串联质谱法钩吻生物碱腐败人血

钩吻生物碱衍生物的设计、合成和抗结直肠癌活性研究

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成都中医药大学学报 2023年第3期46卷 1-6,39页

作者：谢欣李想黄维韩波彭成成都中医药大学四川成都611137 西南特色中药资源国家重点实验室四川成都611137

目的:围绕有毒中药钩吻生物碱抗肿瘤药效骨架,引入经典抗肿瘤药效基团,设计并合成新型钩吻生物碱衍生物,评价其对结直肠癌细胞株体内外抗肿瘤活性。方法:通过药效结构拼合的方法,以钩吻生物碱共同药效骨架C3-氧化吲哚螺环结构为出发点,... 详细信息

目的:围绕有毒中药钩吻生物碱抗肿瘤药效骨架,引入经典抗肿瘤药效基团,设计并合成新型钩吻生物碱衍生物,评价其对结直肠癌细胞株体内外抗肿瘤活性。方法:通过药效结构拼合的方法,以钩吻生物碱共同药效骨架C3-氧化吲哚螺环结构为出发点,引入抗肿瘤药效基团异噁唑片段,设计目标化合物;以含氧化吲哚骨架的MBH碳酸酯和3-甲基-4-硝基-5-烯基异噁唑为原料,通过高度区域选择性1,6-环加成反应,制得新型钩吻生物碱衍生物——含有异噁唑基团的3-螺环戊烯-2-氧化吲哚;用cell counting Kit-8(CCK-8)法测定新型钩吻生物碱衍生物对多种人结直肠癌肿瘤细胞株的增殖抑制作用;用人结直肠癌细胞HCT116采用皮下注射法构建小鼠肿瘤模型,观察不同浓度钩吻生物碱衍生物的体内抗肿瘤作用。结果:得到产率为84%的目标钩吻生物碱衍生物(3),新化合物结构经~1H-NMR,^(13)C-NMR和HRMS确证,为甲基-5′-氯-4-(4-异丙基苯基)-5-(3-甲基-4-硝基异噁唑-5-基)-2′-氧代-螺[环戊烷-1,3′-吲哚]-2-烯-2-羧酸酯;该新型钩吻生物碱衍生物能抑制LS180、HT-29、 DLD-1、HCT116、SW620、SW480和SW1116细胞增殖,其半数抑制浓度(IC_(50))分别为0.69,1.26,2.26,0.38,3.26,4.98和2.57 mg/L,其中对HCT116的抑制作用较阳性对照药物阿霉素更好;钩吻生物碱衍生物高、中、低剂量组腹腔注射给药均能抑制HCT116模型小鼠肿瘤生长,其体内抗肿瘤生物活性呈剂量依赖。结论:该新型钩吻生物碱衍生物具有良好的抗结直肠癌活性,可作为抗肿瘤先导药物进行进一步研究,拓展创新中药途径。

关键词：钩吻生物碱 C3-氧化吲哚螺环化合物结直肠癌中药创新药物抗肿瘤

钩吻生物碱 Ⅰ.国产钩吻生物碱再研究和钩吻素子的构造

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化学学报 1961年第1期 47-58页

作者：刘铸晋陆仁荣朱子清王其灏中国科学院有机化学研究所兰州大学化学系

1.重研究了国产钩吻生物碱,比较和改良这些生物碱的提取方法.除获得前人曾经报告的钩吻素子、钩吻素卯和钩吻素甲以外,还得到了两种新的次要生物碱,钩吻素丁和钩吻素戊,但未得钩吻素丙和钩吻素辰.钩吻素丁熔点232-234°,实验式暂定为CH... 详细信息

1.重研究了国产钩吻生物碱,比较和改良这些生物碱的提取方法.除获得前人曾经报告的钩吻素子、钩吻素卯和钩吻素甲以外,还得到了两种新的次要生物碱,钩吻素丁和钩吻素戊,但未得钩吻素丙和钩吻素辰.钩吻素丁熔点232-234°,实验式暂定为CHNO;钩吻素戊熔点202-204°,实验式暂定为CHNO;从紫外光谱推断,二者都是吲哚类型的生物碱.并修正钩吻素卯的实验式为CHNO,从紫外及红外光谱初步推测,它可能是一种内盐式的假吲哚类型生物碱. 2.对国产钩吻中的主要生物碱钩吻素子的化学结构作了初步解析.从光谱及化学证据推断,钩吻素子与钩吻素甲具不同的发色系统,前者属于假吲哚型,而后者已知是属于2-氧吲哚型的.虽然这两种生物碱都含环外乙烯基,N-甲基及可能具环醚结构,但是其脂环部分的构造按推断亦不相同.

关键词：钩吻素子钩吻素甲丙酮蒸干脂肪族酮断肠草钩吻钩吻生物碱