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膜性肾病患者足细胞钙神经蛋白表达的检测及其临床意义

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肾脏病与透析肾移植杂志 2010年第1期19卷 3-11页

作者：刘志红吴青汤曦张明超朱晓东左科郑春霞曾彩虹黎磊石南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所南京210002

目的:足细胞上钙神经蛋白(calcineurin,CaN)的表达增加可直接破坏细胞骨架结构,导致足细胞损伤、蛋白尿产生。本研究通过观察膜性肾病(membranous nephropathy,MN)患者肾小球足细胞CaN的表达情况及其经钙神经蛋白抑制剂(calcineurin inh... 详细信息

目的:足细胞上钙神经蛋白(calcineurin,CaN)的表达增加可直接破坏细胞骨架结构,导致足细胞损伤、蛋白尿产生。本研究通过观察膜性肾病(membranous nephropathy,MN)患者肾小球足细胞CaN的表达情况及其经钙神经蛋白抑制剂(calcineurin inhibitor,CNI)治疗后的变化,探讨其在指导治疗及发病机制研究中的意义。方法:选取经肾活检确诊的成人特发性MN49例,利用免疫组化方法对肾组织钙神经蛋白A亚基α亚型(CnAα)及足细胞骨架蛋白synaptopodin进行检测,并对2例经他克莫司治疗蛋白尿完全缓解的病例,比较治疗前后肾组织CnAα的表达情况。此外,选取V型狼疮性肾炎(LN)28例及乙肝相关性MN15例,与特发性MN进行比较。结果:49例特发性MN患者中20例肾小球足细胞CnAα表达增加(40.8%),足细胞CnAα表达增加的同时伴synaptopodin表达减弱及分布异常。2例足细胞CnAα表达阳性的特发性MN患者采用他克莫司治疗获临床完全缓解后行重复肾活检,发现足细胞CnAα表达显著减弱,同时,synaptopodin表达强度明显增加,分布恢复正常。观察发现15例乙肝相关性MN患者中无一例足细胞CnAα阳性,而28例V型LN中11例足细胞CnAα阳性(37.9%),其阳性率与特发性MN无明显差异。结论:本研究首次发现部分特发性MN患者存在足细胞CnAα表达增加及足细胞骨架结构的破坏。经CNI治疗蛋白尿完全缓解后,足细胞CnAα表达明显减少,同时synaptopodin的表达增加。部分V型LN患者也存在足细胞CnAα表达的增加,其阳性率与特发性MN相比无明显差异,而乙肝相关性MN患者中无一例阳性。上述发现不仅为指导MN患者的个体化治疗开启了一个新的方向,也为进一步阐明特殊病因导致肾小球膜性病变及足细胞损伤的机制提供了新的途径。

关键词：膜性肾病钙神经蛋白足细胞

足细胞内质网应激对钙神经蛋白表达的调控研究

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足细胞内质网应激对钙神经蛋白表达的调控研究

作者：胡蓉蓉北京协和医学院

学位级别：硕士

背景在我国,糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN）是终末期肾病（end stage renal disease, ESRD）的第二大原因。其发病机制复杂,至今未得到全面的认识,也没有有效的治疗方法。钙神经蛋白（calcineurin, CaN）是一种钙离子敏感... 详细信息

背景在我国,糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN）是终末期肾病（end stage renal disease, ESRD）的第二大原因。其发病机制复杂,至今未得到全面的认识,也没有有效的治疗方法。钙神经蛋白（calcineurin, CaN）是一种钙离子敏感的蛋白磷酸激酶,能调节足细胞骨架蛋白synatopodin的稳定性。内质网应激是指细胞内质网未折叠或错误折叠蛋白堆积时引起的细胞应激反应。近来有研究提示在内质网应激（endoplasmic reticulum stress, ERS）时CaN活性增加。糖尿病（diabetes mellitus,DM）状态下体内棕榈酸盐升高,体外细胞试验证明棕榈酸盐能引起ERS。熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）是内质网应激的化学分子伴侣,体外大鼠肝细胞及糖尿病模型小鼠实验都证明UDCA能降低ERS感应蛋白PKR类似的内质网激酶（PKR-like ER kinase, PERK）和肌醇依赖酶1α （Inositol-requiring enzyme1α, IRE-la）的磷酸化,抑制ERS依赖的JNK凋亡途径,缓解ERS引起的损伤。足细胞是维持肾小球滤过屏障的主要成分,足细胞数量减少、足突消失是DN损伤时引起蛋白尿的重要原因。我们的前期工作发现早期DN中存在足细胞ERS,但ERS对足细胞CaN的调控尚无报道。进一步深入研究足细胞ERS对CaN的影响对糖尿病肾病甚至蛋白尿患者临床上是否以及怎样合理选择使用钙神经蛋白抑制剂（calcineurin inhibitor, CNI）具有指导意义,同时,也有助于进一步明晰CaN在蛋白尿发病机制中的作用。目的以体内、外试验方法,探讨糖尿病肾病状态下,足细胞内质网应激时钙神经蛋白的变化。方法以C57BLKS/JLepr db/db早期糖尿病肾病模型小鼠为研究对象,以db/m小鼠为对照,分6周龄、9周龄和12周龄3组,使用激光共聚焦法检测肾小球足细胞CaN的变化特点。另以棕榈酸盐或联用UDCA为刺激物,作用于永生小鼠足细胞系,观察其对足细胞CaN表达的影响。使用Real-Time PCR的方法观察不同棕榈酸盐浓度刺激下足细胞CaN mRNA水平的变化;使用激光共聚焦法和western blotting方法在蛋白水平检测棕榈酸盐或联用UDCA后足细胞CaN的变化;western blotting方法同时观察足细胞骨架蛋白synpatopodin的变化。结果（1）db/db糖尿病肾病模型小鼠肾小球足细胞CaN的表达随尿蛋白量的增加而升高,分布与synatopodin相似,足细胞synaptopodin的表达随蛋白量的增加而降低。（2）体外小鼠足细胞CaN的mRNA水平随棕榈酸盐刺激浓度由250μM增加到500gM而明显增加,高低浓度表达的差异具有统计学意义,p＜0.05;激光共聚焦检测棕榈酸盐作用下足细胞CaN的表达上调,而加用UDCA后CaN的表达下降,p＜0.05;western blotting法证明棕榈酸盐作用下足细胞CaN的表达上调,而加用UDCA后CaN的表达下降。结论（1） db/db糖尿病肾病模型小鼠足细胞中,随尿蛋白增加,足细胞骨架蛋白synaptopodin表达下降,ERS时存在CaN表达的升高。（2）体外研究发现,足细胞ERS时对CaN的表达有正向调节作用。

关键词：足细胞棕榈酸盐熊去氧胆酸钙神经蛋白 synaptopodin 内质网应激

钙神经蛋白及瞬时受体电位阳离子通道蛋白6对足细胞骨架的影响研究进展

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国际儿科学杂志 2013年第2期40卷 135-138页

作者：李建秋(综述) 何庆南(审校) 中南大学湘雅二医院医学儿童中心肾病专科长沙410011

原发性肾病综合征蛋白尿的形成是由于肾小球滤过屏障受损所致，足细胞作为滤过屏障的关键部分，目前已被认为是参与尿蛋白产生及病情进展的关键细胞，足细胞骨架的结构和功能完整是其发挥生理功能的前提条件。以肌动蛋白为中心的细胞骨... 详细信息

原发性肾病综合征蛋白尿的形成是由于肾小球滤过屏障受损所致，足细胞作为滤过屏障的关键部分，目前已被认为是参与尿蛋白产生及病情进展的关键细胞，足细胞骨架的结构和功能完整是其发挥生理功能的前提条件。以肌动蛋白为中心的细胞骨架损伤是各种因素作用于足细胞引起足突融合的“共同的最后道路”。该文对裂孔隔膜蛋白瞬时受体电位阳离子通道蛋白6（transient receptor potential cation channel 6，TRPC6）、钙神经蛋白（calcineurin，CaN）及其相互作用关系对细胞骨架的影响进行综述。

关键词：足细胞细胞骨架瞬时受体电位阳离子通道蛋白6 钙神经蛋白

环孢素A、他克莫司治疗特发性膜性肾病的研究进展

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山东医药 2015年第36期55卷 93-95页

作者：李婷何宇宋林淋曹灵泸州医学院附属医院四川泸州646000 达州市达县人民医院

特发性膜性肾病(IMN)发病机制尚未完全阐明,治疗上仍存在很大争议,目前没有统一的治疗方案。钙神经蛋白(Ca N)对外周T细胞的激活具有重要作用,环孢素A(Cs A)和他克莫司(KF506)作为钙神经蛋白抑制剂(CNI),以Ca N为靶目标,可选择性阻断Ca2... 详细信息

特发性膜性肾病(IMN)发病机制尚未完全阐明,治疗上仍存在很大争议,目前没有统一的治疗方案。钙神经蛋白(Ca N)对外周T细胞的激活具有重要作用,环孢素A(Cs A)和他克莫司(KF506)作为钙神经蛋白抑制剂(CNI),以Ca N为靶目标,可选择性阻断Ca2+依赖的IL-2基因激活。二者对IMN的治疗均有较好效果,均能有效减少尿蛋白;但均存在停药后复发率高、不良反应明显等缺点,其作用机理及最佳使用剂量、方法、停药标准等仍在研究中。本研究对环孢素A、他克莫司治疗特发性膜性肾病的作用及其机制的研究进展进行综述。

关键词：膜性肾病环孢素A 他克莫司钙调神经磷酸酶抑制剂钙神经蛋白

FK506对糖尿病大鼠早期肾脏肥大的抑制作用及机制的实验研究

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FK506对糖尿病大鼠早期肾脏肥大的抑制作用及机制的实验研究

作者：梁超安徽医科大学

学位级别：硕士

背景与目的糖尿病肾病( Diabetic nephropathy, DN )是引起终末期肾病( End stage renal disease, ESRD )主要原因之一,其早期特征性病理改变为肾脏肥大、细胞外基质( Extracellular matrix,ECM )集聚和基底膜增厚,随后发展为肾小球硬化... 详细信息

背景与目的糖尿病肾病( Diabetic nephropathy, DN )是引起终末期肾病( End stage renal disease, ESRD )主要原因之一,其早期特征性病理改变为肾脏肥大、细胞外基质( Extracellular matrix,ECM )集聚和基底膜增厚,随后发展为肾小球硬化,导致ESRD。对DN发病机制的研究既往多集中在血糖、血脂代谢紊乱、血流动力学异常、氧化应激与炎症等方面。近年研究发现糖尿病状态下,多种激素、细胞介质及肽类生长因子如胰岛素样生长因子-I ( Insulin-like growth factor, IGF-I )与转化生长因子-β1 ( Transforming growth factorβ1, TGFβ1 )都可引起肾脏肥大与ECM集聚。尽管IGF-I与TGF-β1可以激活多种细胞内信号转导发挥其不同的病理生理作用,但致细胞肥大与ECM集聚作用主要与激活钙依赖性丝氨酸/苏氨酸磷酸酶钙神经蛋白( Calcineurin, CaN )信号转导途径有关。本研究旨在探讨CaN抑制剂FK506对糖尿病大鼠早期肾脏肥大的抑制作用及其机制。方法建立链脲佐菌素( Streptozotocin, STZ )诱导的糖尿病大鼠模型,随机分成4组:对照组( C )、模型组( DM )、FK506 0.5 mg/kg给药组( DM+FK506 0.5 mg/kg )及FK506 1.0 mg/kg给药组( DM+FK506 1.0 mg/kg ),每组10只。FK506灌胃给药,对照组和模型组给予等量溶媒,观察4周。血糖、肝功能、肾功能与血脂由全自动生化分析仪测定,24小时尿白蛋白测定采用酶联免疫方法( Enzyme Immunoassay,EIA )。观察大鼠肾重/体重、尿白蛋白排泄率(AER)与肌酐清除率( Ccr )变化,并行肾组织病理形态学分析。应用Western印迹或免疫组化方法检测肾组织钙神经蛋白( Calcineurin,CaN )、1α(IV)型胶原、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA )与转化生长因子β1 ( TGFβ1 )蛋白表达。结果1.各组大鼠一般指标变化:模型组大鼠表现为血糖升高、体重下降、相对肾重(肾重/体重)增加( P蛋白表达变化:模型组肾组织CaN蛋白表达较对照组增加2.4倍,FK506 0.5与1.0mg/kg给药4周分别使肾组织CaN蛋白表达下降38.0%与73.2%。4.各组大鼠肾组织1α(IV)型胶原表达变化:模型组肾组织1α(IV)型胶原蛋白表达较对照组增加2.4倍,FK506 0.5, 1.0mg/kg给药4wk分别可使肾组织1α(IV)型胶原蛋白表达下降34.5%与50.0%。5.各组大鼠肾组织TGFβ1和α-SMA表达变化:对照组大鼠肾小球与肾小管-间质有微弱TGFβ1蛋白表达,模型组肾小球与肾小管-间质TGFβ1蛋白表达明显高于对照组( P蛋白表达明显低于模型组( P蛋白表达较对照组增加3.5倍,FK506 0.5, 1.0mg/kg给药4周分别可使肾组织α-SMA蛋白表达下降40.

关键词：糖尿病肾病 FK506 钙神经蛋白转化生长因子-β1 1α(IV)型胶原 α-平滑肌肌动蛋白

加味猪苓汤对阿霉素肾病综合征大鼠TRPC6、CaN表达的影响

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加味猪苓汤对阿霉素肾病综合征大鼠TRPC6、CaN表达的影响

作者：王永超山东中医药大学

学位级别：硕士

目的:(1)观察瞬时受体电位阳离子通道蛋白6(TRPC6)与钙神经蛋白(CaN)在阿霉素模型大鼠肾脏组织中的表达定位;(2)探讨中药(加味猪苓汤)治疗阿霉素肾病模型大鼠的临床疗效;(3)初步探讨中药(加味猪苓汤)与TRPC6、CaN的关系,分析中药治疗肾... 详细信息

目的:(1)观察瞬时受体电位阳离子通道蛋白6(TRPC6)与钙神经蛋白(CaN)在阿霉素模型大鼠肾脏组织中的表达定位;(2)探讨中药(加味猪苓汤)治疗阿霉素肾病模型大鼠的临床疗效;(3)初步探讨中药(加味猪苓汤)与TRPC6、CaN的关系,分析中药治疗肾病综合征的可能分子机制。方法:(1)建立阿霉素肾病模型:将健康雄性SD大鼠90只,随机分为健康组、对照组和实验组各30只,对照组和实验组采用两次尾静脉注射阿霉素(首次4.0mg/Kg,1周后注射3.5mg/Kg),于首次注药3周末开始给予干预处理,健康组每日早晚给予2次5ml生理盐水进行灌胃;对照组每日早晚给予2次5ml生理盐水灌胃;实验组每日早晚给予2次5ml中药汤剂灌胃。(2)分别于造模前、造模后1周、2周、3周时收集大鼠24小时尿液进行尿蛋白定量检测。(3)于第3周末实验结束时,采用心脏取血的方法检测血清胆固醇、白蛋白、肌酐以及尿素氮的检测。(4)取出大鼠肾脏,光镜下观察肾脏形态学变化,电镜下观察肾小球足细胞结构的改变。(5)基于NGS技术对TRPC6mRNA和CaN mRNA进行检测,运用荧光定量的方法检测TRPC6和CaN mRNA的表达。(6)采用免疫组化的方法检测大鼠肾脏组织中TRPC6和CaN蛋白的表达。结果:(1)大鼠一般情况比较:健康对照组大鼠无论在精神状态方面,还是在体重毛色等方面均无明显改变;模型对照组在注射阿霉素后出现精神不振,活动量下降,富有攻击性,同时出现不同程度的脱毛等症状,随着实验的进行,部分大鼠出现阴囊水肿的情况;实验组大鼠在造模后亦出现模型对照组大鼠的症状,但在给与中药干预治疗后,精神较前明显好转,同时饮食摄水量较治疗前明显增多,尿量增加,部分大鼠阴囊水肿的情况消失或者减轻。(2)24小时尿蛋白定量以及血生化比较:造模前,三组大鼠24小时尿蛋白定量无显著性差异(p>0.05),但在造模后1周,对照组和实验组大鼠尿蛋白显著高于健康组(p0.05);在干预2周后发现,实验组大鼠尿蛋白定量显著低于对照组(p蛋白、尿素氮、肌酐,结果发现,血清胆固醇、尿素氮以及肌酐在健康组、实验组以及对照组大鼠中呈依次升高的趋势,白蛋白水平在健康组、实验组以及对照组大鼠中呈依次降低的趋势,且各组间比较均有统计学意义(p蛋白管型,同时见大量炎性细胞浸润,部分纤维组织增生;实验组大鼠肾小球也出现破坏,但程度显著轻于对照组,肾小球轻微硬化,系膜区轻度增宽,系膜基质增生,间质改变不明显;电镜下:健康组大鼠肾小球基底膜结构完整,足突细胞排列规则完整,各内皮孔之间分布较为均匀;对照组大鼠肾小球基底膜破坏明显,部分肾小球基底膜出现缺失,多数厚薄不一,足突细胞呈弥漫性融合,甚至部分消失;实验组大鼠基底膜未见明显缺失,仅厚薄不一,足突细胞亦呈弥漫性融合,但未见缺失,且融合程度显著轻于对照组。(4)TRPC6、CaN mRNA在肾皮质中的荧光定量表达:TRPC6mRNA在健康组、实验组以及对照组大鼠中的表达呈依次升高的趋势,且各组间差异具有统计学意义(p0.05)。(5)肾脏组织中TRPC6、CaN免疫组化比较:TRPC6的表达主要集中在足细胞、肾小球毛细血管袢、系膜以及肾小管上皮细胞中,部分髓质也可观察到TRPC6的表达,但表达较为微弱;CaN的表达主要在肾小球中,血管结缔组织和肾小管间质中也可见有部分表达;空白对照组中无阳性表达。在健康组大鼠中TRPC6、CaN分别在肾小球和肾小管间质中有基础表达,但在对照组和实验组中TRPC6、CaN的表达显著高于健康组大鼠(p0.05)。(6)24小时尿蛋白定量与TRPC6、CaN蛋白表达的相关性分析发现,24小时尿蛋白定量与TRPC6、CaN蛋白表达均呈正相关,相关系数分别为(r=0.653、0.569,p=0.005、0.009)。结论:(1)中药(加味猪苓汤)可以显著改善阿霉素肾病大鼠的临床症状;(2)中药(加味猪苓汤)可以显著降低阿霉素

关键词：加味猪苓汤阿霉素肾病大鼠模型瞬时受体电位阳离子通道蛋白6 钙神经蛋白

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足细胞病发病机制研究进展

河北联合大学学报（医学版） 2012年第2期14卷 173-174页

作者：安自民天津市宝坻区人民医院肾内科天津301800

足细胞是位于肾小球毛细血管基底膜外侧的脏层上皮细胞。因其胞浆在基底膜表面形成伪足样突起而得名。肾小球滤过屏障至少由5层结构组成：内皮细胞表面膜结构、内皮细胞及内皮细胞窗孔、肾小球基底膜（GBM）、足细胞下间隙和足细胞。这... 详细信息

足细胞是位于肾小球毛细血管基底膜外侧的脏层上皮细胞。因其胞浆在基底膜表面形成伪足样突起而得名。肾小球滤过屏障至少由5层结构组成：内皮细胞表面膜结构、内皮细胞及内皮细胞窗孔、肾小球基底膜（GBM）、足细胞下间隙和足细胞。这5层结构既独立行使其功能,又相互影响。尽管它们中任何一层功能障碍都会影响到滤过屏障的完整性,但是,足细胞损伤是导致蛋白尿的关键环节。因此,人们将这类由足细胞结构及功能异常引起的肾病综合征称之为足细胞病。

关键词：足细胞微小病变膜性肾病磷脂酶A2受体钙神经蛋白