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醋酸阿比特龙对戈舍瑞林去势抵抗性前列腺癌细胞化疗敏感性的影响

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中国临床药理学杂志 2022年第5期38卷 399-403页

作者：宗恒陈振东汤雷李凡安徽医科大学第二附属医院肿瘤科安徽合肥230601 安徽省第二人民医院肿瘤科安徽合肥230032

目的探讨醋酸阿比特龙(AA)对戈舍瑞林去势抵抗性前列腺癌(CRPC)PC3细胞化疗敏感性的影响。方法 CRPC PC3细胞分为空白组、对照组、实验组和联合组,用不含药、含20%致死浓度(IC_(20))多西他赛、含IC;AA、多西他赛IC_(20)AA+IC_(20)多西... 详细信息

目的探讨醋酸阿比特龙(AA)对戈舍瑞林去势抵抗性前列腺癌(CRPC)PC3细胞化疗敏感性的影响。方法 CRPC PC3细胞分为空白组、对照组、实验组和联合组,用不含药、含20%致死浓度(IC_(20))多西他赛、含IC;AA、多西他赛IC_(20)AA+IC_(20)多西他赛的细胞培养液进行干预。用噻唑蓝法检测细胞的增殖情况,用流式细胞术检测细胞的凋亡能力。结果空白组、对照组、实验组和联合组培养48 h的增殖能力[光密度(OD)值]分别为0.52±0.06,0.41±0.05,0.41±0.05和0.25±0.04,培养72 h的增殖能力(OD值)分别为0.82±0.09,0.63±0.06,0.63±0.07和0.44±0.05,培养48 h的细胞凋亡率分别为(5.81±1.30)%,(14.71±2.66)%,(15.35±2.60)%和(24.61±3.50)%。联合组的上述指标与对照组和实验组比较,差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论 AA可抑制戈舍瑞林CRPC PC3细胞的增殖,促进凋亡,增强其对多西他赛的敏感性。

关键词：醋酸阿比特龙戈舍瑞林去势抵抗前列腺癌化疗敏感性

醋酸阿比特龙片在中国健康受试者的药代动力学和生物等效性研究

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中国临床药理学杂志 2018年第16期34卷 1989-1992页

作者：王晶阳国平黄洁杨双阳晓燕叶玲吴淑婷郭灿王逸雅焦菲菲裴奇中南大学湘雅三医院药学部长沙410013 中南大学湘雅三医院临床药理中心长沙410013 南京科利泰医药科技有限公司南京211100

目的研究醋酸阿比特龙片在中国健康志愿者体内的空腹药代动力学和评价其生物等效性。方法随机、开放、双序列、完全重复四周期交叉设计,32名健康志愿者单剂量口服醋酸阿比特龙片受试制剂和参比制剂250 mg,用高效液相色谱-串联质谱法测... 详细信息

目的研究醋酸阿比特龙片在中国健康志愿者体内的空腹药代动力学和评价其生物等效性。方法随机、开放、双序列、完全重复四周期交叉设计,32名健康志愿者单剂量口服醋酸阿比特龙片受试制剂和参比制剂250 mg,用高效液相色谱-串联质谱法测定血浆中阿比特龙浓度,用Win Nonlin 6.4软件按非房室模型计算药代动力学参数,并用SAS 9.4软件进行生物等效性评价。结果受试者口服受试制剂和参比制剂后血浆中阿比特龙的C_(max)分别为(31.30±20.00),(28.90±19.10)ng·mL^(-1);AUC0-t分别为(176.50±106.40),(146.80±90.10)h·ng·m L^(-1);AUC_(0-∞)分别为(178.50±107.70),(148.50±90.60)h·ng·mL^(-1);t1/2分别为(13.60±3.40),(14.20±3.50)h。C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)的几何均值比点估计均落在80.00%~125.00%之间,且(±s)~2θS_(WR)~2 95%置信区间的上限≤0。结论醋酸阿比特龙片受试制剂与参比制剂在空腹给药时具有生物等效性。

关键词：醋酸阿比特龙药物代谢动力学生物等效性高变异药物高效液相色谱-串联质谱

醋酸阿比特龙联合多西他赛与泼尼松在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的应用及Naa10与治疗敏感性的关系

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药物评价研究 2022年第3期45卷 524-531页

作者：左树森陈羽李光瑜郝强乔玉华邢台医学高等专科学校第二附属医院泌尿外科河北邢台054000

目的探讨醋酸阿比特龙联合多西他赛与泼尼松在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中的应用及N-末端α位乙酰基转移酶基因10(acetyltransferase gene 10,Naa10)与治疗敏感性的关系。方法回顾性选择2017年10月—2019年12月邢台医学高... 详细信息

目的探讨醋酸阿比特龙联合多西他赛与泼尼松在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中的应用及N-末端α位乙酰基转移酶基因10(acetyltransferase gene 10,Naa10)与治疗敏感性的关系。方法回顾性选择2017年10月—2019年12月邢台医学高等专科学校第二附属医院收治的122例mCRPC患者为研究对象,入选患者均经过雄激素剥夺治疗。根据治疗方案不同将患者分为对照组和试验组,对照组患者静脉滴注多西他赛注射液,剂量75 mg·m-2,每3周1次;口服醋酸泼尼松片,1次1片,每天2次;在注射多西他赛注射液化疗前1天、当天和后1天均口服醋酸地塞米松片,1日2次,总剂量7.5 mg。试验组患者在对照组的基础上空腹口服醋酸阿比特龙片,每次1 g,每日1次,治疗4个周期(12周)。比较两组患者近期临床疗效、不良反应及远期生存率等情况,随访3年,计算患者的中位生存期。免疫组化法检测mCRPC癌组织中Naa10蛋白表达,将患者分成Naa10阳性表达组和阴性表达组,分析其临床病理参数,单因素和Cox回归分析确定影响mCRPC预后的因素,分析Naa10蛋白阳性表达与治疗敏感性的关系。结果治疗4个周期后,试验组患者9例完全缓解、40例部分缓解、8例疾病稳定及4例疾病进展,治疗总有效率为80.33%;对照组患者2例完全缓解、34例部分缓解、20例疾病稳定及5例疾病进展,治疗总有效率为59.02%,两组间比较差异显著(χ^(2)=6.556,P=0.011)。试验组和对照组患者均出现骨髓抑制(χ^(2)=0.209,P=0.648)、肝功能损伤(χ^(2)=0.830,P=0.362)、胃肠道反应(χ^(2)=0.370,P=0.543)、水钠潴留(χ^(2)=0.209,P=0.648)及心脏毒性(χ^(2)=0.899,P=0.343)等3级以上不良反应,但两组间差异未见显著性。mCRPC癌组织中Naa10蛋白阳性表达与治疗周期(χ^(2)=9.106,P=0.003)、淋巴结转移(χ^(2)=5.055,P=0.025)、T分期(χ^(2)=4.391,P=0.036)、骨转移病灶数(χ^(2)=19.863,P=0.000)、内脏转移(χ^(2)=5.009,P=0.025)等具有显著相关性,但与年龄(χ^(2)=3.059,P=0.080)、化疗方案(χ^(2)=0.880,P=0.348)、EOCG评分(χ^(2)=3.453,P=0.178)、民族(χ^(2)=0.135,P=0.713)及Gleason评分(χ^(2)=0.837,P=0.360)等没有显著相关性。单因素分析结果显示,mCRPC患者中位生存期与EOCG评分(χ^(2)=7.464,P=0.006)、淋巴结转移(χ^(2)=6.114,P=0.013)、化疗方案(χ^(2)=7.049,P=0.030)、治疗周期(χ^(2)=5.051,P=0.038)、T分期(χ^(2)=1.196,P=0.035)、骨转移病灶数(χ^(2)=9.611,P=0.008)、内脏转移(χ^(2)=1.085,P=0.048)及Naa10蛋白阳性表达(χ^(2)=15.600,P=0.000)等指标具有显著相关性。Cox回归分析结果显示,骨转移病灶数(>10个)(OR=2.404,95%CI:1.424~4.056)、治疗周期(>8个疗程)(OR=0.458,95%CI:0.253~0.832)、化疗方案(试验组)(OR=0.360,95%CI:0.160~0.801)和Naa10蛋白阳性表达(OR=2.563,95%CI:2.106~3.117)是mCRPC患者预后生存的独立影响因素(P醋酸阿比特龙联合多西他赛与泼尼松应用于mCRPC治疗,可有效提高近期临床疗效,延长生存期,且不增加不良反应,同时Naa10蛋白高表达是mCRPC患者预后不良的危险因素,临床宜监测指标,及时调整和评估临床治疗效果。

关键词：醋酸阿比特龙多西他赛泼尼松转移性去势抵抗性前列腺癌 N-末端α位乙酰基转移酶基因10 治疗敏感性

醋酸阿比特龙联合强的松治疗去势抵抗型前列腺癌的疗效分析

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首都医科大学学报 2021年第6期42卷 978-985页

作者：叶小波熊天宇崔韵王明帅杨辉安卓玲牛亦农首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科北京100020 首都医科大学附属北京世纪坛医院泌尿外科北京100038

目的分析去势抵抗型前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)患者接受醋酸阿比特龙(abiraterone acetate,AA)联合强的松(prednisone,P)治疗的疗效及安全性,为后续治疗提供经验。方法筛选2018年7月至2021年4月首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科共计46例CRPC患者,选择使用AA+P治疗,最后共计37例患者纳入研究。分析37例患者的基本资料,参照前列腺特异抗原(prostate specific antigen,PSA)工作组2(PSA Working Group 2,PSAWG2)标准计算PSA缓解率,按照实体瘤的疗效评价(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)标准评估患者治疗期间的影像学结果,同时分析行多西他赛化疗、PSA闪烁现象以及基线PSA水平、肿瘤T分期、Gleason评分等指标对AA+P治疗的PSA缓解率的影响差异。结果37例CRPC患者接受AA+P治疗,中位随访时间9.7个月。在接受AA+P初始,有5例患者发生了PSA闪烁现象,其PSA达峰再次下降至基线水平以下的中位时间为3.0(2.0,4.5)个月。37例患者PSA总体缓解率为59.5%,其中13例患者达到缓解后又发生了PSA复发,其中位复发时间为7.0个月。参照RECIST标准,37例CRPC患者中,有7例患者发生了影像学进展,而5例有明确的影像学缓解。6例达到PSA缓解后出现复发的患者将强的松转换为地塞米松,其中2例PSA再次缓解,PSA缓解率为33.3%。化疗失败后接受AA+P的患者PSA缓解低于未行化疗的患者(20.0%vs 65.6%,P=0.076)。此外,有PSA闪烁现象的PSA缓解率低于无此现象的患者(20.0%vs 65.6%,P=0.076)。醋酸阿比特龙的总体耐受性较好,药物不良反应少。结论CRPC患者口服醋酸阿比特龙联合强的松疗效确切,安全性高,对于不愿意选择或不能耐受化疗的患者,有较高的PSA缓解率。PSA闪烁现象在AA治疗过程中并不少见,这部分患者达到PSA缓解的比例较低。PSA缓解后的中位复发时间为7.0个月,部分PSA进展患者用地塞米松替换强的松可重新达到PSA缓解,可恢复对阿比特龙治疗的敏感性。

关键词：去势抵抗型前列腺癌醋酸阿比特龙 PSA复发 PSA闪烁多西他赛

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醋酸阿比特龙对戈舍瑞林去势抵抗性前列腺癌PC3细胞化疗敏感性的影响及机制研究

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醋酸阿比特龙对戈舍瑞林去势抵抗性前列腺癌PC3细胞化疗敏感性的...

作者：宗恒安徽医科大学

学位级别：硕士

目的:探讨醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate,AA)对戈舍瑞林去势抵抗性前列腺癌(Castration resistant prostate cancer,CRPC)PC3细胞化疗敏感性的影响及其机制。方法:采用MTT法检测PC3细胞对AA和多西他赛(Docetaxel,DOC)的增殖抑制率。将PC3细胞分为空白对照组、AA组、DOC组、DOC+AA联合处理组。AA组和联合处理组细胞给予20%致死浓度(IC20)的AA处理,DOC组和联合处理组细胞给予IC剂量的DOC处理。采用MTT实验检测给药24、48和72 h时上述四组细胞的增殖抑制率;采用流式细胞术检测给药48 h时各组细胞凋亡率。采用Western blot法检测各组细胞中凋亡相关指标B细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、Bax-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)、含半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-3(Caspase3)和耐药相关指标P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)、骨髓细胞白血病蛋白-1(myeloid cell leukemin-1,MCL-1)等蛋白水平。结果:(1)PC3细胞对AA和DOC的IC值分别为2.20μmol/L和7.52 nmol/L;(2)与对照组相比,给药处理48和72 h时,AA组、DOC组和联合处理组PC-3细胞吸光度值均显著降低,且联合处理组吸光度值低于单纯AA组和单纯DOC组,差异均有统计学意义;(3)对照组、AA组、DOC组和DOC+AA联合处理组细胞凋亡率分别为(5.81±1.30)%、(14.71±2.66)%、(15.35±2.60)%和(24.61±3.50)%;与对照组比较,药物处理组细胞凋亡率均显著升高,其中联合处理组细胞凋亡率高于单纯AA或DOC处理组,差异有统计学意义;(4)Western blot结果显示:药物处理组细胞Bcl-2蛋白水平均降低,且联合处理组降低更显著;相反,药物处理组细胞Bax和Caspase3蛋白水平均上调,联合处理组上调更显著,差异均有统计学意义;(5)与对照组相比,药物处理组细胞P-gp和MCL-1蛋白水平均降低,且联合处理组降低更显著,差异有统计学意义。结论:醋酸阿比特龙可有效抑制戈舍瑞林去势抵抗性前列腺癌PC3细胞增殖并促进凋亡,同时增强PC3细胞对多西他赛化疗的敏感性。醋酸阿比特龙增加PC-3细胞对化疗敏感性可能与调控凋亡和耐药相关蛋白表达有关。

关键词：前列腺癌戈舍瑞林去势抵抗醋酸阿比特龙化疗敏感性

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醋酸阿比特龙的合成研究

醋酸阿比特龙的合成研究

作者：张景绪河北科技大学

学位级别：硕士

醋酸阿比特龙作为一种靶向治疗药物,可用于治疗去势抵抗性前列腺癌（castrate-resistant prostate cancer,CRPC）。醋酸阿比特龙自2011年到2015年,先后在美国、加拿大、欧盟、中国等国家和地区上市。醋酸阿比特龙是以去氢表雄酮为原料,... 详细信息

醋酸阿比特龙作为一种靶向治疗药物,可用于治疗去势抵抗性前列腺癌（castrate-resistant prostate cancer,CRPC）。醋酸阿比特龙自2011年到2015年,先后在美国、加拿大、欧盟、中国等国家和地区上市。醋酸阿比特龙是以去氢表雄酮为原料,经过若干步合成得到。其合成过程包括乙酰基的引入、关键中间体的合成、吡啶环结构的引入。乙酰基的引入合成工艺较为成熟,关键中间体的制备和吡啶环的引入是醋酸阿比特龙合成的关键性因素。而目前文献报道的关键中间体的制备和吡啶环的引入,存在着步骤繁琐、收率低、副反应多,纯化困难等问题。本课题以去氢表雄酮为原料,经乙酰化反应、磺酰化反应、Suzuki偶联反应三步合成醋酸阿比特龙。考察了原料纯度、原料配比、反应时间、反应温度等因素对收率的影响,优化了工艺条件,醋酸阿比特龙的总收率达到57%,相比专利WO2006/021776提高了16%。本课题针对醋酸阿比特龙的生物利用率不高、肝脏毒性和心脏毒性等问题,设计合成经氨基酸修饰的阿比特龙前药,以改善药物的不良反应。合成了6个阿比特龙氨基酸酯和6个阿比特龙二肽酯,并通过核磁和质谱进行了结构验证。

关键词：去势抵抗性前列腺癌醋酸阿比特龙合成优化氨基酸阿比特龙衍生物

基于“黜浊培本”理论探讨健脾利湿化瘀法联合醋酸阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的临床疗效和安全性

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中草药 2022年第20期53卷 6536-6543页

作者：张小青贾英杰王林欢牟睿宇郭姗琦张瑶孙彬栩刘宏根苏畅贾春鑫李小江天津中医药大学第一附属医院骨伤科天津300381 天津中医药大学第一附属医院肿瘤科天津300381 国家中医针灸临床医学研究中心天津300381

目的基于“黜浊培本”理论探讨健脾利湿化瘀法联合醋酸阿比特龙加泼尼松治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,m CRPC)的临床疗效和安全性。方法共纳入符合标准的m CRPC患者62例,随机分为... 详细信息

目的基于“黜浊培本”理论探讨健脾利湿化瘀法联合醋酸阿比特龙加泼尼松治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,m CRPC)的临床疗效和安全性。方法共纳入符合标准的m CRPC患者62例,随机分为观察组33例,对照组29例。对照组患者口服醋酸阿比特龙,4片/次,1次/d;醋酸泼尼松片,1片/次,2次/d;如有骨转移,使用唑来膦酸治疗,每28天1次。观察组在对照组基础上联合“健脾利湿化瘀方”化裁治疗。两组均治疗6周期,28 d为1个周期。观察近期疗效(客观缓解率、疾病控制率)及前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)水平,国际前列腺症状评分(international prostate symptom score,IPSS)、骨痛数字评分(numeric rating scale,NRS)、中医临床症状评分、生活质量(functional assessment of cancer therapy-prostate,FACT-P)评分及不良反应情况。结果观察组患者客观缓解率为45.45%、疾病控制率为72.73%,与对照组(37.93%、65.52%)比较差异无统计学意义。两组治疗后较治疗前中医临床症状评分明显下降(P醋酸阿比特龙治疗m CRPC可以降低PSA水平、缓解疲劳症状、缓解骨痛以及提高患者生活质量。

关键词：健脾利湿化瘀法转移性去势抵抗性前列腺癌醋酸阿比特龙临床疗效减毒增效

醋酸阿比特龙与多西他赛治疗转移性激素敏感性前列腺癌患者的真实世界研究

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醋酸阿比特龙与多西他赛治疗转移性激素敏感性前列腺癌患者的真实...

作者：马东升新疆医科大学

学位级别：硕士

目的:旨在以真实世界为背景,探究醋酸阿比特龙与多西他赛治疗转移性激素敏感性前列腺癌患者的真实世界应用现状。方法:2011年1月至2021年12月在新疆医科大学第一附属医院泌尿外科按照诊断标准、纳入标准和排除标准回顾性收集199例转移... 详细信息

目的:旨在以真实世界为背景,探究醋酸阿比特龙与多西他赛治疗转移性激素敏感性前列腺癌患者的真实世界应用现状。方法:2011年1月至2021年12月在新疆医科大学第一附属医院泌尿外科按照诊断标准、纳入标准和排除标准回顾性收集199例转移性激激素敏感性前列腺癌患者,按照初始治疗方案分为联合雄激素阻断(Combined androgen blockade,CAB)组、醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate,AA)组、多西他赛(Docetaxel,DOC)组。结果:单中心转移性激素敏感性前列腺癌人群分布特点显示:>65岁占比75.38%,既往糖尿病占比34.17%,既往高血压占比45.23%,初始治疗方案选择CAB组、阿比特龙组、化疗组占比分别为62.81%、27.64%、9.55%;三组在PSA缓解和治疗半年后PSA水平均无统计学差异(P>0.05),三组三年生存率无统计学差异(P>0.05),CAB组、醋酸阿比特龙组、多西他赛化疗组的生存时间均数分别为30.83、34.50、29.27月;三组消化道症状、心脏毒性反应、血液系统症状存在统计学差异(P0.05),0-2级不良反应占比高,3级以上不良反应发生率为0;三组治疗依从性相差较大,CAB组、阿比特龙组、化疗组分别为41.60%、69.09%、89.47%,多西他赛化疗周期完成中高强度占比68.42%。结论:(1)新疆地区单中心转移性激素敏感性前列腺癌存在高龄,基础疾病复杂,初始治疗方案选择差异明显等特点。(2)不同初始治疗方案有效性相似,尚需长时间随访进一步验证。(3)不同初始治疗方案的安全性以及依从性差异较大,不良反应均在患者可接受范围内,无3级以上严重不良反应,多西他赛化疗周期总体强度偏高,体现出药物的整体临床可耐受性和安全性。

关键词：醋酸阿比特龙多西他赛转移性激素敏感性前列腺癌内分泌治疗真实世界研究

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醋酸阿比特龙的合成工艺和质量研究

醋酸阿比特龙的合成工艺和质量研究

作者：罗恒真南昌大学

学位级别：硕士

醋酸阿比特龙是美国强生公司开发的一种高选择性、不可逆的CYP17酶抑制剂。该药物于2011年4月在美国首先上市;2015年5月在中国上市。目前,醋酸阿比特龙是治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(m CRPC)和高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHS... 详细信息

醋酸阿比特龙是美国强生公司开发的一种高选择性、不可逆的CYP17酶抑制剂。该药物于2011年4月在美国首先上市;2015年5月在中国上市。目前,醋酸阿比特龙是治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(m CRPC)和高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC)的一线用药。本课题的主要工作是开发可用于醋酸阿比特龙商业化生产的合成工艺,并建立用于该工艺质量评价和控制的分析方法。首先在文献和专利报道的合成路线基础上,针对性的进行优化和改进,设计了一条适合商业化生产的合成工艺。中试规模的生产实验成功获得了3.4kg原料药,验证了该工艺的可行性。结构确证和解析(元素分析、红外光谱、紫外光谱、核磁共振、质谱、热重分析、差热分析、粉末X射线衍射和单晶X射线衍射)的结果证实了产物为醋酸阿比特龙。此后对路线的杂质谱进行了分析,还对含有基因毒性警示结构的杂质进行细菌致突变性的构-效关系预测。根据以上研究,制定了杂质控制策略,开发并验证了用于杂质及含量测定的分析方法,中试产品的各项检验结果均符合目标预期。最后按ICH Q1A的推荐的条件,对中试产品进行了6个月的加速和12个月的长期稳定性考察。稳定性数据的统计分析结果表明,产品的有效期可定为24个月。本课题的研究结果可为醋酸阿比特龙商业化生产和质量控制提供技术支持和参考,具有一定的实践意义。

关键词：醋酸阿比特龙合成工艺杂质谱质量研究