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含吡唑酮基团的喹唑啉衍生物的合成及其作为EGFR/VEGFR-2双靶标酪氨酸激酶抑制剂

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合成化学 2024年第3期32卷 250-260,281页

作者：许佳敏魏洪磊李亚鑫杨磊夫莫善雁胡利明北京工业大学化学与生命科学学院环境与病毒肿瘤学北京市重点实验室北京100124

双靶标酪氨酸激酶抑制剂在克服药物抗性和减少药物毒副作用方面具有重要作用,本文设计并合成了含有吡唑酮基团的喹唑啉衍生物作为EGFR/VEGFR-2双靶标酪氨酸激酶抑制剂。目标化合物由喹唑啉中间体和吡唑酮中间体通过亲核取代反应合成。... 详细信息

双靶标酪氨酸激酶抑制剂在克服药物抗性和减少药物毒副作用方面具有重要作用,本文设计并合成了含有吡唑酮基团的喹唑啉衍生物作为EGFR/VEGFR-2双靶标酪氨酸激酶抑制剂。目标化合物由喹唑啉中间体和吡唑酮中间体通过亲核取代反应合成。喹唑啉中间体以2,3,4-三羟基苯甲酸为原料,通过酯化、硝化、还原、氯化和环化等反应合成;吡唑酮中间体以4-取代苯基肼盐酸盐为原料,通过甲基化和氧化等反应合成。目标化合物通过^(1)H NMR、^(13)C NMR和HR-MS进行结构鉴定。分别采用ADP-Glo激酶活性检测方法和CCK-8法测定了目标化合物对EGFR和VEGFR-2的抑制活性以及对Hela细胞、A549细胞、HUVEC细胞的抗增殖活性,其对EGFR和VEGFR-2抑制活性IC_(50)值为10~899 nM,15~712 nM;对部分在分子水平测定表现出较高活性的化合物进行了抗增殖活性测定,所选定的化合物对人肺癌A549细胞的半抑制浓度IC_(50)值为10~267 nM,对人脐静脉内皮细胞HUVEC的半抑制浓度IC_(50)值为11~433 nM,对人宫颈癌细胞Hela细胞几乎没有表现出抑制活性。对在细胞和分子水平测试均表现出良好活性的化合物5l通过分子对接研究发现其能够很好地结合在EGFR激酶和VEGFR-2激酶的活性口袋中。本研究为发现EGFR和VEGFR-2双靶标小分子酪氨酸激酶抑制剂奠定了良好的基础。

关键词：二噁烷并喹唑啉吡唑酮双靶标抑制剂酪氨酸激酶抗肿瘤活性

酪氨酸激酶/信号转导因子与转录激活因子信号通路在强直性脊柱炎研究与临床应用现状

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中华风湿病学杂志 2023年第5期27卷 356-360,F0003页

作者：王涛吴歆徐沪济海军军医大学第二附属医院风湿免疫科上海200003

JAK/STAT信号通路介导信息从细胞膜传递至细胞核,不仅参与造血等机体正常生理功能,还与炎症及免疫失调等异常反应密切相关。越来越多的证据表明,JAK/STAT信号通路在AS的发病机制中发挥重要作用。随着国内外AS适应证的申请获批,JAK抑制剂... 详细信息

JAK/STAT信号通路介导信息从细胞膜传递至细胞核,不仅参与造血等机体正常生理功能,还与炎症及免疫失调等异常反应密切相关。越来越多的证据表明,JAK/STAT信号通路在AS的发病机制中发挥重要作用。随着国内外AS适应证的申请获批,JAK抑制剂(JAKi)已经成为AS治疗的新选择。本文就JAK/STAT信号通路对AS免疫发病机理的影响及JAKi治疗AS的临床疗效及安全性进行综述。

关键词：脊柱炎,强直性酪氨酸激酶信号转导因子与转录激活因子

多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞戈非尼的中国专利技术分析

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中国新药杂志 2023年第23期32卷 2385-2393页

作者：洪梦实李友国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心北京100160

分子靶向治疗是近年来肿瘤治疗领域的研究热点。瑞戈非尼是拜耳公司开发的一款多靶点酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物,已于2017年3月在我国批准上市。本文介绍了瑞戈非尼相关中国专利申请状况,并重点对瑞戈非尼的中国专利技术发展脉络进... 详细信息

分子靶向治疗是近年来肿瘤治疗领域的研究热点。瑞戈非尼是拜耳公司开发的一款多靶点酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物,已于2017年3月在我国批准上市。本文介绍了瑞戈非尼相关中国专利申请状况,并重点对瑞戈非尼的中国专利技术发展脉络进行了梳理和分析,以期为我国相关制药企业开展相关研究和专利布局提供参考。

关键词：瑞戈非尼酪氨酸激酶肿瘤专利布局专利分析

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酪氨酸激酶受体Eph亚族的研究进展

生物化学与生物物理进展 1999年第1期26卷 15-19页

作者：张晓光药立波苏成芝第四军医大学生物化学及分子生物学教研室

酪氨酸激酶受体（ＲＴＫ）参与细胞生长、分化、胚胎发育及细胞内信号传递等过程，具有相当重要的生理功能．目前已发现５０多种ＲＴＫ基因分属于１４种亚族，Ｅｐｈ亚族是其中最大的家族，由１４个基因组成，一些基因主要在脑的发育中... 详细信息

酪氨酸激酶受体（ＲＴＫ）参与细胞生长、分化、胚胎发育及细胞内信号传递等过程，具有相当重要的生理功能．目前已发现５０多种ＲＴＫ基因分属于１４种亚族，Ｅｐｈ亚族是其中最大的家族，由１４个基因组成，一些基因主要在脑的发育中表达，另一些则在各种组织中广泛表达．最近该亚族胞外配体的发现为深入研究其生理功能打下基础．综述了Ｅｐｈ亚族成员的来源、表达及其配体的研究概况．

关键词：酪氨酸激酶受体 Eph亚族配体

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酪氨酸激酶抑制剂的合成及抗肿瘤活性

精细化工 2017年第7期34卷 814-820,833页

作者：宗豪强姚志艺上海应用技术大学化学与环境工程学院上海210032

以4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉、8-溴辛酸乙酯及溴代正丁烷等为原料,根据喹唑啉类化合物药效结构关系,对N-(3-氯-4-烷氧苯基)喹唑啉-4-胺类化合物(ARRY-334543)进行了结构修饰,合成了具有抗肿瘤细胞活性的酪氨酸激酶抑制剂(Ⅷa^c、Ⅸa和Ⅸb... 详细信息

以4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉、8-溴辛酸乙酯及溴代正丁烷等为原料,根据喹唑啉类化合物药效结构关系,对N-(3-氯-4-烷氧苯基)喹唑啉-4-胺类化合物(ARRY-334543)进行了结构修饰,合成了具有抗肿瘤细胞活性的酪氨酸激酶抑制剂(Ⅷa^c、Ⅸa和Ⅸb)。采用NMR和MS对抑制剂的结构进行了表征,并对其进行了抗肿瘤细胞活性测试。得到的化合物Ⅸa和Ⅸb均对MCF-7、BGC-823、A549、DU145和H1975细胞有一定的抗肿瘤活性,其中,活性最好的是化合物Ⅸa,其对MCF-7细胞的半数抑制浓度(GI50)为0.37μmol/L。

关键词： ARRAY-334543 酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤活性医药与日化原料

环多胺修饰的酪氨酸激酶小分子抑制剂的设计及活性评价

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环多胺修饰的酪氨酸激酶小分子抑制剂的设计及活性评价

作者：常昊北京化工大学

学位级别：硕士

非小细胞肺癌(NSCLC)是威胁生命的严重疾病,占据了所有肺癌病例的85%以上。表皮生长因子受体(EGFR)是治疗NSCLC的有效靶点,但C797S位的耐药突变使市场所有表皮生长因子受体抑制剂失去效果,目前没有第四代表皮生长因子受体抑制剂获批使... 详细信息

非小细胞肺癌(NSCLC)是威胁生命的严重疾病,占据了所有肺癌病例的85%以上。表皮生长因子受体(EGFR)是治疗NSCLC的有效靶点,但C797S位的耐药突变使市场所有表皮生长因子受体抑制剂失去效果,目前没有第四代表皮生长因子受体抑制剂获批使用。环多胺因其ATP降解能力在抗癌领域得到广泛应用,本文通过将环多胺与传统的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)母核结构的结合,达到竞争性抑制ATP结合酪氨酸激酶结构域和ATP水解的协同抑制效果,设计并合成了一系列新型小分子酪氨酸激酶抑制剂。在激酶活性抑制实验中,所合成的抑制剂均在不同程度上表现出对EGFR L858R/T790M/C797S和EGFR DEL19/T790M/C797S两种三突变激酶的抑制效果,其中化合物8e的IC分别为0.649、0.849 n M。同时所合成一系列环多胺修饰抑制剂对EGFR野生型不敏感(IC>5μM),表现出良好的选择性。在对抑制剂结构优化过程中发现抑制剂的活性与环多胺的大小有关,所合成哌嗪修饰抑制剂对Del19/T790M/C797S三突变EGFR的IC达到了89 n M。随后进行的ATP降解实验表明,这些环多胺修饰的抑制剂均能在一定浓度下影响胞内ATP水平。最后,本文还借助分子模拟对接工具,研究了抑制剂和酪氨酸激酶的结合方式。因此,本文所研究的环多胺修饰的抑制剂有望凭借ATP降解与竞争性结合激酶结构域的协同作用成为新型第四代酪氨酸激酶抑制剂。

关键词：环多胺非小细胞肺癌酪氨酸激酶靶向治疗抑制剂

酪氨酸激酶抑制剂对hTrp3蛋白介导的α_(1B)-AR引起的Ca^(2+)内流的影响

同方学位论文库评论

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同方学位论文库

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中国药理学通报 2002年第2期18卷 178-182页

作者：杨晓茹关永源丘钦英贺华李劲梁中山大学医学院药理学教研室广州510089

目的　探讨Trp3(transientreceptorpotential 3)蛋白是否参与α1B AR引起的Ca2 + 内流以及酪氨酸激酶对其调控作用。方法　采用脂质体转染 ,将hTrp3cDNA分别转染到HEK2 93细胞和已有α1B受体稳定表达的HEK2 93细胞 ;Westernblot方法检测... 详细信息

目的　探讨Trp3(transientreceptorpotential 3)蛋白是否参与α1B AR引起的Ca2 + 内流以及酪氨酸激酶对其调控作用。方法　采用脂质体转染 ,将hTrp3cDNA分别转染到HEK2 93细胞和已有α1B受体稳定表达的HEK2 93细胞 ;Westernblot方法检测Trp3蛋白表达情况 ;Fura 2 /AM荧光分光光度法 ,测定胞浆游离Ca2 + 浓度。结果　HEK2 93细胞上可检测到hTrp3的内源性表达 ,转染后其表达增加。α1B HEK2 93细胞转染hTrp3cDNA后 ,α1B AR引起的Ca2 +内流显著增加 (P <0 0 1) ;转染hTrp3cDNA对thapsigargin诱导的Ca2 + 内流无作用。 5～ 30 μmol·L-1genistein对转染细胞α1B AR诱发的Ca2 + 内流有抑制作用 ,最大抑制率达(75 2± 12 6 ) %。结论　Trp3cDNA转染可能主要通过非CRAC(calciumreleaseactivatedcalcium )途径增加α1B AR引起的Ca2 + 内流。

关键词： α1B-AR 受体操纵性Ca^2+通道 Trp 酪氨酸激酶 genistein