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邻氯扁桃酸的绿色手性拆分研究

化学世界 2012年第6期53卷 364-367页

作者：胡昱俞卓尔庄晓晓孙晓霞郭瑛李利南昌大学化学系江西南昌330031 南昌大学基础化学实验中心江西南昌330031 江西科技师范学院有机功能分子研究所江西南昌330013

用酒石酸衍生物O,O’-二苯甲酰基酒石酸(DBTA)代替有机胺类化合物,通过金属配合拆分方法有效地拆分邻氯扁桃酸。研究了拆分溶剂体系、固体析出方式、主客体比对拆分效率的影响,建立了在"绿色溶剂"水为主要溶剂条件下,添加适量的异丙醇,... 详细信息

用酒石酸衍生物O,O’-二苯甲酰基酒石酸(DBTA)代替有机胺类化合物,通过金属配合拆分方法有效地拆分邻氯扁桃酸。研究了拆分溶剂体系、固体析出方式、主客体比对拆分效率的影响,建立了在"绿色溶剂"水为主要溶剂条件下,添加适量的异丙醇,搅拌析出的最佳工艺条件。实验结果表明,主客体比n(DBTA与CaO)∶n(邻氯扁桃酸)为1∶1,2.5mmol邻氯扁桃酸在6mL水和4mL异丙醇溶剂体系下,拆分效率可达到58.5%。

关键词：邻氯扁桃酸金属配合拆分绿色手性拆分

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邻氯扁桃酸的拆分研究 Ⅱ.机理分析

华东理工大学学报（自然科学版） 2004年第4期30卷 375-378页

作者：彭阳峰何佺皇甫平燕吴福忠徐智胜华东理工大学化工学院上海200237 宁波高等专科学校化工系宁波315016 浙江九洲药业股份有限公司浙江台州318000

在苯乙胺(PEA)、N-苄基苯乙胺(BPA)、1-(p-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇(SA)拆分邻氯扁桃酸(oClMA)的实验基础上,运用三点作用模型,结合NMR分析,探讨了氢键、空间位阻等在拆分过程中的作用,讨论了PEA、BPA、SA拆分oClMA的特性,说明成盐... 详细信息

在苯乙胺(PEA)、N-苄基苯乙胺(BPA)、1-(p-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇(SA)拆分邻氯扁桃酸(oClMA)的实验基础上,运用三点作用模型,结合NMR分析,探讨了氢键、空间位阻等在拆分过程中的作用,讨论了PEA、BPA、SA拆分oClMA的特性,说明成盐键力是拆分剂与oClMA成盐的基础、非对映体盐间氢键的存在对拆分起关键作用、非对映体盐间的多点性作用也很重要,一定程度上弥补了由于其他原因造成的较弱的氢键作用。

关键词：邻氯扁桃酸三点作用模型氢键空间位阻成盐键力

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邻氯扁桃酸的拆分 Ⅰ. 工艺过程研究

华东理工大学学报（自然科学版） 2004年第3期30卷 339-342页

作者：何佺彭阳峰徐智胜皇甫平燕赵红亮宁波高等专科学校化工系宁波315016 华东理工大学化工学院上海200237 浙江九洲药业股份有限公司台州318000

为了制备手性邻氯扁桃酸,选择了具有光学活性的α-苯乙胺等3种胺类物质作为拆分剂,分别考察它们在水、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈等多种溶剂中的拆分特性。结果发现,采用光学活性1-(p-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇为拆分剂,可以顺利地... 详细信息

为了制备手性邻氯扁桃酸,选择了具有光学活性的α-苯乙胺等3种胺类物质作为拆分剂,分别考察它们在水、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈等多种溶剂中的拆分特性。结果发现,采用光学活性1-(p-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇为拆分剂,可以顺利地在水中拆分邻氯扁桃酸,产品光学纯度达99%,拆分剂回收率大于90%,易于实现工业化。

关键词：邻氯扁桃酸 α-苯乙胺 1-(p-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇拆分

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邻氯扁桃酸消旋酶的基因挖掘和性能表征

邻氯扁桃酸消旋酶的基因挖掘和性能表征

作者：周茂志华东理工大学

学位级别：硕士

(S)-邻氯苯甘氨酸是一种具有生物活性的手性非天然氨基酸,可用于合成心脑血管疾病领域畅销药物氯吡格雷,在医药工业具有重要的应用价值。外消旋扁桃酸经扁桃酸消旋酶、扁桃酸脱氢酶及氨基酸脱氢酶级联催化理论上可全部转化合成(S)-苯甘... 详细信息

(S)-邻氯苯甘氨酸是一种具有生物活性的手性非天然氨基酸,可用于合成心脑血管疾病领域畅销药物氯吡格雷,在医药工业具有重要的应用价值。外消旋扁桃酸经扁桃酸消旋酶、扁桃酸脱氢酶及氨基酸脱氢酶级联催化理论上可全部转化合成(S)-苯甘氨酸,表现出产率高、选择性好以及原子经济性高等特点。但目前该反应中扁桃酸消旋酶对邻氯扁桃酸较低的催化效率成为级联反应拓宽应用范围的瓶颈。本研究在寻找新型的扁桃酸消旋酶的同时,建立消旋酶活力筛选方法为扁桃酸消旋酶的进一步改造奠定基础。结合生物信息学和分子克隆技术,本课题从蛋白数据库中挖掘获得9个新型的扁桃酸消旋酶,其中来源于放射性土壤杆菌(Agrobacterium rater)中的ArMR对扁桃酸和邻氯扁桃酸催化活力更好,而且该酶蛋白表达可溶性也比较优异。经过亲和纯化,对ArMR其酶学性质进行了研究。该酶的最适催化温度为50℃,pH 7.8时表现出最佳催化活性。Mg2+和Mn2+对该酶活力有促进作用,而Zn2+使其完全失活,其他金属离子没有明显影响。同时研究其温度稳定性发现该酶在30℃、40℃和50℃下的半衰期分别为70.7 h、27.2 h和0.17 h。ArMR对底物(R)、(S)-扁桃酸的KM值分别为1.44 mM和0.81 mM,对R型底物的kcat值为410 s-1,对S型底物的kcat值为218 s-1,催化(R)、(S)-扁桃酸的kcat/KM值分别为284.6 mM-1s-1和269.5 mM-1s-1该酶对(R)、(S)-邻氯扁桃酸的KM值分别为6.48 mM和6.37 mM,对R型邻氯扁桃酸的kcat值为0.22 s-1,对S型邻氯扁桃酸的kcat值为0.23 s-1。将扁桃酸消旋酶ArMR与可以选择性催化(R)-扁桃酸脱氢氧化的脱氢酶LbDMDH(来自于短乳杆菌Lactobacillus brevis)进行偶联,构建出一种快速高效的扁桃酸消旋酶活力高通量筛选方法。通过优化筛选体系,确定最佳的筛选体系组成包括:pH 7.8的Tris-HCl缓冲环境,1 mM NAD+,100 mU LbDMDH,10 mM(S)-扁桃酸及适宜浓度的扁桃酸消旋酶。模拟筛选结果表明体系消旋酶活力的大小直接可以由NADH的生成速率来反映,证明了该方法适用于扁桃酸消旋酶的定向进化,同时为这类消旋酶的分子改造提供新的思路,具有着良好的应用前景。

关键词：消旋酶邻氯扁桃酸扁桃酸消旋酶级联反应高通量筛选方法

酶法动态动力学拆分制备R-(-)-乙酰基邻氯扁桃酸

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化工进展 2014年第9期33卷 2425-2431页

作者：沈萨萨姜灵陆杰于洪巍江南大学化学与材料工程学院江苏无锡214122 浙江大学化学工程与生物工程学系浙江杭州310028

采用假单胞菌脂肪酶Pseudomonas ***1011催化乙酰基邻氯扁桃酸进行不对称水解,利用突变后的扁桃酸消旋酶(V29I)对拆分后的产物S-(-)-邻氯扁桃酸进行消旋,消旋后的邻氯扁桃酸经过酰化重新被利用到水解反应中,实现了酶法动态动力学拆分制... 详细信息

采用假单胞菌脂肪酶Pseudomonas ***1011催化乙酰基邻氯扁桃酸进行不对称水解,利用突变后的扁桃酸消旋酶(V29I)对拆分后的产物S-(-)-邻氯扁桃酸进行消旋,消旋后的邻氯扁桃酸经过酰化重新被利用到水解反应中,实现了酶法动态动力学拆分制备R-(-)-乙酰基邻氯扁桃酸。通过对拆分反应、拆分混合物的分离回收以及消旋反应的工艺优化,最终获得光学纯度ee>99.9%的R-(-)-乙酰基邻氯扁桃酸,其收率达80%。本研究建立的R-(-)-乙酰基邻氯扁桃酸的动态动力学拆分工艺,对其工业化应用具有重要的指导意义。

关键词：酶法动态动力学拆分脂肪酶Pseudomonas sp.ECU1011 扁桃酸消旋酶乙酰基邻氯扁桃酸邻氯扁桃酸

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(R)-邻氯扁桃酸的制备技术进展

化工进展 2011年第2期30卷 396-401,406页

作者：钱晶徐赛珍薛亚平郑裕国沈寅初浙江工业大学生物工程研究所浙江杭州310014

(R)-邻氯扁桃酸是一种具有广泛用途的药物中间体和精细化工产品,主要用于抗血小板聚集药物氯吡格雷的合成,其制备方法主要包括不对称合成法和光学异构体拆分法。本文主要对(R)-邻氯扁桃酸的各种制备方法进行了介绍,并比较了不同制备技... 详细信息

(R)-邻氯扁桃酸是一种具有广泛用途的药物中间体和精细化工产品,主要用于抗血小板聚集药物氯吡格雷的合成,其制备方法主要包括不对称合成法和光学异构体拆分法。本文主要对(R)-邻氯扁桃酸的各种制备方法进行了介绍,并比较了不同制备技术的优缺点,最后对手性邻氯扁桃酸的催化合成前景进行了展望。

关键词：邻氯扁桃酸 (R)-邻氯扁桃酸不对称合成拆分

毛细管电泳测定手性邻氯扁桃酸及在拆分微生物筛选中的应用

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精细化工 2008年第8期25卷 750-754页

作者：吴健廖洛戴桂馥赵蕊丁芳李季伦郑州大学生物工程系河南郑州450001

为用微生物法拆分邻氯扁桃酸对映体,建立了用毛细管电泳检测邻氯扁桃酸对映体的方法。毛细管电泳分离最佳条件为100 mmol.L-1硼酸缓冲液,110 mmol.L-1羟丙基-β-环糊精,pH=8.0,温度25℃,分离电压18kV。用该方法对来源于土壤、食堂油污... 详细信息

为用微生物法拆分邻氯扁桃酸对映体,建立了用毛细管电泳检测邻氯扁桃酸对映体的方法。毛细管电泳分离最佳条件为100 mmol.L-1硼酸缓冲液,110 mmol.L-1羟丙基-β-环糊精,pH=8.0,温度25℃,分离电压18kV。用该方法对来源于土壤、食堂油污、炼焦厂工业废水的210种细菌、霉菌和酵母进行了筛选,其中在土壤中筛选得到1株水解混旋邻氯扁桃酸甲酯生成R(-)-邻氯扁桃酸的细菌菌株,其水解活性高,ee值达91%。

关键词：毛细管电泳邻氯扁桃酸 e.e值菌种筛选生物工程

酶法动态动力学拆分制备R-(-)-乙酰基邻氯扁桃酸

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酶法动态动力学拆分制备R-(-)-乙酰基邻氯扁桃酸

作者：沈萨萨江南大学

学位级别：硕士

目前世界上使用的一千多种药物中，天然及半合成的药物就有五百多种，大部分是以消旋体形式存在的手性药物分子。由于手性药物两个对映体之间存在药理性质的差异，使得单一对映体的手性药物的制备成为人们研究的热点。本实验制备得到的R... 详细信息

目前世界上使用的一千多种药物中，天然及半合成的药物就有五百多种，大部分是以消旋体形式存在的手性药物分子。由于手性药物两个对映体之间存在药理性质的差异，使得单一对映体的手性药物的制备成为人们研究的热点。本实验制备得到的R-(-)-乙酰基邻氯扁桃酸就是一种重要的药物中间体。R-(-)-乙酰基邻氯扁桃酸水解后可以得到R-(-)-邻氯扁桃酸，而R-(-)-邻氯扁桃酸又可以合成新型血小板聚集抑制剂氯吡格雷。随着氯吡格雷、邻氯扁桃酸及其衍生物用途的进一步开发，R-(-)-邻氯扁桃酸的市场需求量日益增加，但由于其制备工艺的限制，市场需求难以得到满足。因此寻找新的制备方法就显得尤为的重要。目前利用动力学拆分消旋体反应是制备单一对映体的主要方法之一。然而动力学拆分的最大理论产率值只有50%。但是动态动力学拆分反应方法的出现解决了这个问题，动态动力学拆分主要是在动力学拆分的过程中加入消旋化反应，使反应中未得到利用的单一异构体经过消旋反应后重新被利用。因此实验利用动态动力学拆分的方法制备R-(-)-乙酰基邻氯扁桃酸。首先实验设计了整个制备过程，通过实验分别对每一步的反应进行了研究。实验采用乙酰基邻氯扁桃酸消旋体为原料进行拆分反应，利用扁桃酸消旋酶对拆分后的产物S-(+)-邻氯扁桃酸进行消旋。不仅对产物的对映体过量值和产率进行了测定，也对拆分反应和消旋反应的条件进行了优化。拆分反应最优拆分条件为：底物浓度20mM，pH=6.2(磷酸缓冲液)，40oC，200r/min，反应时间4.25h。消旋反应的最适条件为：10mM的邻氯扁桃酸拆分产物，pH=7.5(磷酸缓冲液)，25oC0oC，200r/min，反应时间3h。为了实现邻氯扁桃酸的循环利用，还需要对乙酰基邻氯扁桃酸不对称水解得到的R-(-)-乙酰基邻氯扁桃酸和邻氯扁桃酸混合物进行有效的分离，因此又进行了R-(-)-乙酰基邻氯扁桃酸和邻氯扁桃酸的分离实验，并对萃取分离条件进行了优化。研究结果表明，在40oC，200r／min下，用等体积的氯仿对酶法制备液进行2次萃取，每次萃取时间均为40min，未反应底物R-(-)-乙酰基邻氯扁桃酸的萃取收率可达96%;然后用等体积的乙酸乙酯对萃取余液进行2次萃取，可获得产物邻氯扁桃酸的萃取收率为98%。利用优化的条件进行R-(-)-乙酰基邻氯扁桃酸的制备过程，经过四次循环过程后，最终获得光学纯R-(-)-乙酰基邻氯扁桃酸的收率为80%。本研究通过对拆分反应、邻氯扁桃酸萃取回收和消旋反应进行了条件优化，初步建立了R-(-)-乙酰基邻氯扁桃酸的动态动力学拆分工艺，对以后的工业化应用具有重要的指导意义。

关键词：酶法动态动力学拆分脂肪酶Pseudomonas sp. ECU1011 扁桃酸消旋酶乙酰基邻氯扁桃酸邻氯扁桃酸

手性药物的消旋化研究——以昂丹司琼和邻氯扁桃酸为例

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手性药物的消旋化研究——以昂丹司琼和邻氯扁桃酸为例

作者：吴昌南昌大学

学位级别：硕士

外消旋体药物由不同对映体构成,往往其中一种对映体是有效的,而另一种往往是无效甚至有害的,所以得到单一的对映异构体已成为了现代医药产业中一项迫在眉睫的任务。目前制药工业通过拆分的方法可以将两种不同对映体有效地分离开了,若将... 详细信息

外消旋体药物由不同对映体构成,往往其中一种对映体是有效的,而另一种往往是无效甚至有害的,所以得到单一的对映异构体已成为了现代医药产业中一项迫在眉睫的任务。目前制药工业通过拆分的方法可以将两种不同对映体有效地分离开了,若将不需要的对映体直接扔掉则太过浪费,因此,为了节约成本,可对这种无效甚至有害的对映体进行消旋,然后再拆分,从而达到循环使用的效果,大大地提高了拆分效率,在大规模的工业化生产中具有非常重要的应用价值。昂丹司琼是目前治疗细胞毒性药物化疗和放射治疗术后恶心、呕吐的首选药物的主要成分,邻氯扁桃酸是氯吡格雷的一个重要中间体,本课题组已经完成了对二者的拆分工艺研究,因此,本论文以二者为例对手性药物进行消旋化研究。通过对碱、溶剂、碱量、时间、温度等影响因素进行正交实验,获得了最佳的消旋工艺条件。昂丹司琼的最佳消旋条件为是:甲醇为溶剂,NaOH为碱,碱量为0.5倍,回流反应10min;邻氯扁桃酸的最佳消旋工艺条件是:DMSO作溶剂,NaOH为碱,碱量为2倍,,在160℃下反应2h。此外,我们尝试对消旋机理进行研究与分析,分别提出了昂丹司琼和邻氯扁桃酸的消旋机理。昂丹司琼的消旋机理:在碱的条件下,手性碳原子上的氢被离去,形成碳负离子,由于相邻碳原子上有羰基的存在,会发生烯醇互变,形成双键,此时与相邻双键共轭更稳定,从而使得手性碳原子由sp3杂化变成sp2杂化,形成一个平面结构,当加入质子H时,质子H进攻手性碳原子的方向概率是相同的,从而达到消旋化。邻氯扁桃酸的消旋机理:在碱性条件下,手性碳原子上的质子氢发生消除,形成碳负离子,羟基与羰基在氢键的作用下形成一个较稳定的五元环,且发生烯醇互变,碳碳双键与苯环共轭,形成平面结构,质子氢进攻概率相等,即能发生消旋。

关键词：手性邻氯扁桃酸昂丹司琼消旋