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镉暴露大鼠肾脏m^(6)A甲基转移酶的表达及其与微小RNA-21和转化生长因子-β1的关系

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环境与职业医学 2022年第8期39卷 902-907页

作者：杨倩张祎凡韩致超刘如洁李宇星申炜垌梁宇芬张佳晨李双婧周涵雷立健山西医科大学公共卫生学院流行病学教研室山西太原030001

[背景]环境污染物会导致机体N6-甲基腺苷(m^(6)A)水平发生变化,但镉介导肾脏m^(6)A水平如何变化及肾损伤分子机制还需进一步研究。[目的]探索镉暴露大鼠肾脏m^(6)A修饰、(去)甲基转移酶与微小RNA-21(miR-21)和转化生长因子-β1(TGF-β1... 详细信息

[背景]环境污染物会导致机体N6-甲基腺苷(m^(6)A)水平发生变化,但镉介导肾脏m^(6)A水平如何变化及肾损伤分子机制还需进一步研究。[目的]探索镉暴露大鼠肾脏m^(6)A修饰、(去)甲基转移酶与微小RNA-21(miR-21)和转化生长因子-β1(TGF-β1)表达水平的关系。[方法]24只SPF级雄性SD大鼠随机分为4组,每组6只,分别皮下注射2.0、1.0、0.5 mg·kg^(–1)氯化镉溶液和等体积生理盐水2周,每周7 d。采用酶联免疫吸附试验检测大鼠尿液中N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(UNAG)和尿白蛋白(UALB)、肾脏TGF-β1和m^(6)A修饰水平。采用脲酶法测定大鼠血浆尿素氮(BUN)水平。分别采用硫代巴比妥酸法、水溶性四唑盐法和比色法检测肾脏氧化应激指标丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的水平。采用逆转录聚合酶链反应测定肾组织纤维化因子TGF-β1 mRNA和m^(6)A(去)甲基转移酶水平。采用荧光定量聚合酶链反应检测肾组织miR-21的表达水平。[结果]2周染毒结束后,2.0、1.0 mg·kg^(–1)氯化镉组的大鼠体重减轻,2.0 mg·kg^(–1)氯化镉组肾脏系数、BUN、UNAG及TGF-β1的mRNA和蛋白水平均升高(P<0.05)。肾脏m^(6)A修饰和甲基转移酶METTL3、METTL14、Wilms肿瘤1-相关蛋白(WTAP)及miR-21表达水平在2.0、1.0 mg·kg^(–1)氯化镉组升高,与对照组差异具有统计学意义(P<0.05)。相关性分析显示m^(6)A修饰水平与SOD(r=−0.4489)和GSH-Px(r=−0.4874)呈负相关(P<0.05),METTL3与MDA呈负相关(r=−0.5158,P<0.05),而FTO与GSH-Px之间具有正相关关系(r=0.4802,P<0.05)。此外,miR-21与METTL3(r=0.7491)、METTL14(r=0.6157)和WTAP(r=0.6660)表达水平呈正相关(均P<0.05),TGF-β1与METTL3表达水平也具有正相关关系(r=0.5025,P<0.05),但与FTO呈负相关关系(r=−0.5634,P<0.05)。[结论]镉可致大鼠肾脏组织m^(6)A修饰和METTL3、METTL14、WTAP及miR-21表达水平上调,提示m^(6)A和miR-21可能与镉诱导的肾纤维化有关。

关键词：镉肾 N6-甲基腺苷转化生长因子-β1 微小RNA-21 甲基转移酶去甲基转移酶

基于转录组测序分析转化生长因子-β1诱导肾纤维化机制

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浙江大学学报:医学版 2023年第5期52卷 594-604页

作者：李华男李佩芬李善义张雪莹董欣茹杨明沈维干扬州大学医学院细胞生物学教研室、江苏省中西医结合老年病防治重点实验室江苏扬州225009 扬州大学附属医院肾内科江苏扬州225009

目的:探究转化生长因子-β1(TGF-β1)诱导肾纤维化的机制。方法:将TGF-β1处理和未处理的肾成纤维细胞NRK-49F进行转录组测序,采用DESeq2分析测序结果,以错误发现率低于0.05且log2FC绝对值大于1为标准筛选差异表达的基因,并对差异表达... 详细信息

目的:探究转化生长因子-β1(TGF-β1)诱导肾纤维化的机制。方法:将TGF-β1处理和未处理的肾成纤维细胞NRK-49F进行转录组测序,采用DESeq2分析测序结果,以错误发现率低于0.05且log2FC绝对值大于1为标准筛选差异表达的基因,并对差异表达的基因进行基因本体(GO)、京都基因和基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。进一步筛选差异表达基因中编码转录因子的基因,并利用单侧输尿管梗阻诱导的小鼠肾纤维化模型和高通量基因表达数据库GSE104954数据集对这些基因在肾纤维化过程中的表达进行验证。结果:TGF-β1处理6、12和24 h后,分别有552、1209和1028个差异表达基因。GO分析表明,这些差异表达基因在发育、细胞死亡和细胞迁移过程中显著富集。KEGG分析显示,在TGF-β1诱导早期(TGF-β1处理6 h)主要表现为Hippo、TGF-β、Wnt信号通路的变化,而在TGF-β1诱导晚期(TGF-β1处理24 h)主要表现为细胞外基质受体相互作用、局灶黏附和黏附分子连接等相关通路的改变。在TGF-β1处理6 h时291个上调的差异表达基因中,Snai1、Irf8、Bhlhe40、Junb、Arid5a、Vdr、Lef1、Ahr、Foxo1、Myc、Tcf7、Foxc2、Glis1等13个基因编码转录因子。在细胞模型中验证发现,TGF-β1可以诱导其中9个编码转录因子基因(Snai1、Irf8、Bhlhe40、Junb、Arid5a、Vdr、Lef1、Myc、Tcf7)的表达,其余4个基因的表达水平在TGF-β1处理后无显著变化。在动物模型验证中发现,Snai1、Irf8、Bhlhe40、Junb、Arid5a、Myc和Tcf7显著上调,而Vdr显著下调,Lef1无显著变化。在GSE104954数据集中验证发现,IRF8在糖尿病肾病患者和IgA肾病患者的肾小管间质中显著高表达,MYC在糖尿病肾病患者中高表达,而其他7个基因的表达产物与对照组相似。结论:TGF-β1诱导肾成纤维细胞基因差异表达,Irf8和Myc可能是慢性肾脏病和肾纤维化的潜在靶点。

关键词：转录组转化生长因子-β1 成纤维细胞肾纤维化机制小鼠

雷公藤甲素通过转化生长因子-β1通路抑制百草枯诱导的肺纤维化机制

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中华中医药杂志 2023年第2期38卷 815-818页

作者：李全陈群陈宏黑龙江中医药大学附属第一医院哈尔滨150040 哈尔滨市阿城区人民医院哈尔滨150300

目的:探讨雷公藤甲素(TPL)通过转化生长因子-β1(TGF-β1)通路抑制抑制百草枯(PQ)诱导的肺纤维化的可能机制。方法:选用SPF级昆明小鼠40只,雌雄各半。分为对照组、模型组、雷公藤甲素组、TGF-β1组,每组10只。通过细胞在显微镜下计数,用... 详细信息

目的:探讨雷公藤甲素(TPL)通过转化生长因子-β1(TGF-β1)通路抑制抑制百草枯(PQ)诱导的肺纤维化的可能机制。方法:选用SPF级昆明小鼠40只,雌雄各半。分为对照组、模型组、雷公藤甲素组、TGF-β1组,每组10只。通过细胞在显微镜下计数,用ELISA方法对TGF-β1含量进行检测。免疫组织化学检测E-cadherin和Vimentin。结果:对照组大鼠呼吸平稳,毛色光滑,皮肤光亮,活力强,精力充沛。与对照组比较,模型组表现为麻木、气短并伴有隆隆声、发色不规则、皮肤暗沉、活力明显下降、消瘦加重。与模型组比较,雷公藤甲素组的精神状态、食欲、毛色、体质量和活跃性均有改善。TGF-β1可以恢复受雷公藤甲素抑制的细胞迁移和侵袭。与对照组比较,模型组小鼠肺组织HYP含量、血清TGF-β1显著升高(P1组HYP含量、血清TGF-β1均显著降低(P1逆转了雷公藤甲素的抑制作用。与对照组比较,模型组E-cadherin蛋白水平表达下调(P1组E-cadherin蛋白表达水平显著升高(P1组(P1的表达来抑制百草枯诱导的肺纤维化。

关键词：雷公藤甲素转化生长因子-β1 百草枯肺纤维化

骨膜蛋白通过诱导Smad3磷酸化以激活转化生长因子-β1发挥促心肌纤维化的研究现状

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中国临床药理学杂志 2022年第1期38卷 81-83,96页

作者：蓝庆肃武锋超马兰虎韩俊先韩冰彭瑜张钲兰州大学第一临床医学院甘肃兰州730000 兰州大学第一医院心脏中心甘肃兰州730000 甘肃省心血管疾病重点实验室甘肃兰州730000

转化生长因子-β1(TGF-β1)是重要的促纤维化细胞因子,发挥作用前为无活性的潜活形式。骨膜蛋白作为由肌成纤维细胞所产生的基质蛋白,可以独立于TGF-β1引发与细胞表面的整联蛋白结合引发细胞内Smad3磷酸化,从而促进肌成纤维细胞表面整... 详细信息

转化生长因子-β1(TGF-β1)是重要的促纤维化细胞因子,发挥作用前为无活性的潜活形式。骨膜蛋白作为由肌成纤维细胞所产生的基质蛋白,可以独立于TGF-β1引发与细胞表面的整联蛋白结合引发细胞内Smad3磷酸化,从而促进肌成纤维细胞表面整联蛋白的表达、成纤维细胞的趋化与激活及增加心肌间质硬度以诱导潜活形式的TGF-β1活化,TGF-β1的过度分泌与激活可以维持肌成纤维细胞的活性,从而促进心肌梗死后心肌纤维化。本文从骨膜蛋白诱导Smad3磷酸化的角度出发,探讨对潜活形式的TGF-β1的激活以促进心肌梗死后心肌纤维化的机制。

关键词：心肌梗死心肌纤维化转化生长因子-β1 成纤维细胞整联蛋白

丙泊酚对转化生长因子-β1诱导肝星状细胞激活的影响及其机制

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中国应用生理学杂志 2020年第3期36卷 273-278页

作者：张倩璐旷昕南华大学附属第一医院麻醉科湖南衡阳421001

目的:观察丙泊酚对转化生长因子-β1(TGF-β1)诱导的肝星状细胞系HSC2-T6细胞激活的影响并探讨其可能的作用机制。方法:实验分为对照组、TGF-β1组、丙泊酚组、TGF-β1+丙泊酚组、雷帕霉素组、TGF-β1+丙泊酚+雷帕霉素组。先用含雷帕霉... 详细信息

目的:观察丙泊酚对转化生长因子-β1(TGF-β1)诱导的肝星状细胞系HSC2-T6细胞激活的影响并探讨其可能的作用机制。方法:实验分为对照组、TGF-β1组、丙泊酚组、TGF-β1+丙泊酚组、雷帕霉素组、TGF-β1+丙泊酚+雷帕霉素组。先用含雷帕霉素(5μmol/L)DMEM培养液培养1 h,用丙泊酚(100μmol/L)处理1 h,然后再加入TGF-β1(5 ng/ml)继续共同培养24 h。细胞的增殖水平通过MTT法测量,细胞培养液上清中透明质酸(HA)、IV型胶原(IV-C)和层粘连蛋白(LN)的浓度采用ELISA法测量,细胞的超微结构采用透射电镜观测,α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、磷酸化mTOR(p-mTOR)及自噬相关基因Beclin 1、微管相关蛋白1轻链3(LC3)和p62的表达通过Western blot测量。结果:与对照组比较,TGF-β1组细胞增殖、α-SMA蛋白的表达、培养液上清中HA、IV-C和LN的浓度、自噬体数量、Beclin-1和LC3-Ⅱ的蛋白表达及LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值显著性增加(P均1组比较,丙泊酚+TGF-β1组细胞增殖、α-SMA蛋白的表达、培养液上清中HA、IV-C和LN的浓度、自噬体数量、Beclin-1和LC3-Ⅱ的蛋白表达及LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值均显著性降低(P均1诱导的肝星状细胞激活,其机制涉及mTOR-自噬途径。

关键词：丙泊酚转化生长因子-β1 肝星状细胞哺乳动物雷帕霉素靶蛋白自噬

果王素通过下调转化生长因子-β1表达抑制大鼠肺纤维化

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中国免疫学杂志 2022年第23期38卷 2858-2864页

作者：魏文婕贺立洋尹勤刘理静周美玲贺兼斌(指导) 南华大学附属怀化医院呼吸与危重症医学科怀化418000 长沙民政职业技术学院医学院长沙410014

目的:通过观察果王素对博莱霉素诱导的肺纤维化(PF)大鼠肺组织转化生长因子-β1(TGF-β1)蛋白及mRNA表达的影响,探讨果王素是否可通过调节TGF-β1抑制PF,并探究其给药浓度对大鼠PF的影响。方法:将128只SD大鼠随机分为空白组、模型组、... 详细信息

目的:通过观察果王素对博莱霉素诱导的肺纤维化(PF)大鼠肺组织转化生长因子-β1(TGF-β1)蛋白及mRNA表达的影响,探讨果王素是否可通过调节TGF-β1抑制PF,并探究其给药浓度对大鼠PF的影响。方法:将128只SD大鼠随机分为空白组、模型组、泼尼松组、果王素低、中、高剂量组(60、120、180 mg/kg),通过向气管内注入博莱霉素建立大鼠PF模型。自造模后第2天起将泼尼松及果王素按一定配比分别予以各组大鼠灌胃,空白组和模型组每日予以等量0.9%氯化钠溶液灌胃,1次/d。空白组大鼠全部于第28天处死,余组分别于第7、14、28天各处死8只并取材,通过HE、Masson染色观察大鼠肺组织病理变化,采用免疫组化、Western blot、实时荧光定量PCR检测TGF-β1蛋白及mRNA表达。结果:果王素对PF有抑制作用,并与剂量相关,空白组大鼠肺组织TGF-β1蛋白及mRNA表达最低,其余各组大鼠TGF-β1蛋白及mRNA在7 d时达到高峰,并随时间的推移逐渐下降。同一时间点,模型组大鼠TGF-β1蛋白及mRNA在肺组织中的表达明显高于其他各组(P1,P1蛋白及mRNA明显低于果王素低、中剂量组(P1,P0.05)。结论:果王素可能通过下调TGF-β1的表达抑制PF。

关键词：转化生长因子-β1 果王素肺纤维化

尿石素A对转化生长因子-β1诱导的人近端肾小管上皮细胞纤维化的影响

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中国食品添加剂 2023年第5期34卷 57-69页

作者：李佳婷李佳李云龙韩林王敏西北农林科技大学食品科学与工程学院杨陵712100 山西农业大学山西功能食品研究所太原030031

为探究尿石素A(urolithin A,UA)对人近端肾小管上皮细胞(HK-2)纤维化的干预效果和潜在作用机制,本研究建立转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)诱导的HK-2纤维化模型,考察对照组、TGF-β1模型组(4 ng/mL处理48 h)... 详细信息

为探究尿石素A(urolithin A,UA)对人近端肾小管上皮细胞(HK-2)纤维化的干预效果和潜在作用机制,本研究建立转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)诱导的HK-2纤维化模型,考察对照组、TGF-β1模型组(4 ng/mL处理48 h)、UA低浓度组(5μg/mL UA+4 ng/mLTGF-β1)、UA高浓度组(10μg/mL UA+4 ng/mLTGF-β1)对HK-2细胞的影响。试验结果表明:UA干预能改善TGF-β1引起的HK-2形态变化并显著降低细胞纺锤体指数(P1);降低纤维化标物Col I、Col III、Vimentin、Snail和Slug和炎症标志物IL-1β、IL-6、MCP-1、NLRP3的表达(P1);下调MAPK和TGF-β1/Smads信号通路相关蛋白的相对表达(P1)。上述研究表明UA能减轻TGF-β1诱导的HK-2细胞纤维化,其作用的机制可能是通过下调MAPK和TGF-β1/Smads信号通路来实现的。本研究能为开发天然活性成分UA用于延缓肾纤维化提供新方法。

关键词：尿石素A 纤维化转化生长因子-β1 HK-2 MAPK信号通路

铜绿假单胞菌感染后转化生长因子-β1对人肺上皮Beas-2B细胞凋亡及周期的影响

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中华医院感染学杂志 2023年第17期33卷 2566-2569页

作者：张丹高念顺孙续国天津医科大学医学检验学院天津300203 三河市儿童医院检验科河北三河065201 合肥中核中同蓝博医学检验实验室有限公司安徽合肥230041

目的探究铜绿假单胞菌(PA)感染后转化生长因子-β1(TGF-β1)对人肺上皮Beas-2B细胞凋亡和周期的影响.方法铜绿假单胞菌感染人肺上皮Beas-2B细胞,采用酶联免疫吸附测定法检测Beas-2B细胞感染前后肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(I... 详细信息

目的探究铜绿假单胞菌(PA)感染后转化生长因子-β1(TGF-β1)对人肺上皮Beas-2B细胞凋亡和周期的影响.方法铜绿假单胞菌感染人肺上皮Beas-2B细胞,采用酶联免疫吸附测定法检测Beas-2B细胞感染前后肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)表达水平;流式细胞仪检测感染前后Beas-2B细胞周期变化;实时荧光定量聚合酶链式反应法(qRT-PCR)和蛋白印迹法(WB)检测Beas-2B细胞感染前后TGF-β1信号通路相关基因和蛋白相对表达量.结果与对照组比较,感染组细胞TNF-α和IL-6表达水平均升高(P<0.05);细胞凋亡坏死率和S期比例均增加(P<0.05);TGF-β1和Smad2基因和蛋白表达均升高,Smad7基因和蛋白表达均降低.结论铜绿假单胞菌感染后激发人肺上皮细胞Beas-2B细胞炎症反应,将细胞周期阻滞于S期,抑制细胞的分裂与增殖,促进细胞凋亡.

关键词：铜绿假单胞菌人肺上皮细胞Beas-2B 细胞凋亡细胞周期转化生长因子-β1

大黄素联合泼尼松对阿霉素肾病大鼠肾组织转化生长因子-β1表达的研究

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中华实验外科杂志 2022年第10期39卷 1948-1951页

作者：贺敏敏郝怀勇周珊杨瑞关凤军曹宗新徐州医科大学附属滕州市中心人民医院儿科 277599 徐州医科大学附属滕州市中心人民医院神经外科 277599 徐州医科大学附属医院儿科 221000

目的观察大黄素联合泼尼松干预下阿霉素诱导的肾病综合征大鼠尿蛋白定量变化、肾组织病理改变及肾组织中转化生长因子-β1(TGF-β1)表达的改变,探讨大黄素联合泼尼松对阿霉素肾病大鼠的肾脏保护作用及其机制。方法SD雄性大鼠随机分成4组... 详细信息

目的观察大黄素联合泼尼松干预下阿霉素诱导的肾病综合征大鼠尿蛋白定量变化、肾组织病理改变及肾组织中转化生长因子-β1(TGF-β1)表达的改变,探讨大黄素联合泼尼松对阿霉素肾病大鼠的肾脏保护作用及其机制。方法SD雄性大鼠随机分成4组:对照组(CTR组)、阿霉素肾病组(ADR组)、激素治疗组[GC组、泼尼松12 mg/(kg·d)]、大黄素联合泼尼松治疗组[EMD组、大黄素100 mg/(kg·d)+泼尼松12 mg/(kg·d)]。采用一次性尾静脉注射阿霉素(6 mg/kg)建立阿霉素肾病大鼠模型。观察大鼠造模前1 d,造模后第7、14、21、28天时24 h尿蛋白定量变化。造模后28 d处死大鼠,测血生化指标,取肾组织观察肾脏病理改变,免疫组织化学染色检测肾组织中TGF-β1的表达水平。方差齐时组间比较采用One-way ANOVA检验,组间两两比较采用SNK法。方差不齐时采用Welch法和Brown-forsythe法。结果造模前1 d,4组大鼠之间24 h尿蛋白定量无明显差异(F=0.016,P>0.05);14 d时24 h尿蛋白定量:ADR组[(87.82±20.83)mg]、GC组[(88.05±22.41)mg]和EMD组[(84.67±31.35)mg]均高于CTR组[(9.34±2.92)mg],差异有统计学意义(F=31.200,P1.38±36.14)mg]、GC组[(182.39±45.85)mg]和EMD组[(141.26±35.72)mg]均高于14 d时,但GC组和EMD组均低于ADR组(F=108.699,P12,P1.02±2.08)g/L]和EMD组[(20.46±2.24)g/L]均高于ADR组[(15.22±2.91)g/L,F=17.907,P1)mmol/L]和EMD组[(3.72±0.16)mmol/L]均低于ADR组[(5.07±0.19)mmol/L,F=4.124,P159.166,P>0.05);4组间血尿素氮、血肌酐差异无统计学意义(F=0.188,P>0.05)。大鼠肾脏病理改变:4组大鼠光镜下肾小球基本正常;ADR组可见肾组织系膜细胞增多,系膜基质扩张,部分球囊粘连;肾小管上皮细胞肿胀,可见空泡变性,管腔闭塞,管腔内可见蛋白管型,间质有炎性细胞浸润;GC、EMD组大鼠系膜基质扩张,球囊粘连等肾组织病变较ADR组明显减轻。免疫组织化学结果:大鼠肾组织TGF-β1的表达GC组(54.69±5.54)、EMD组(48.55±6.10)和ADR组(80.38±8.04)均较CTR组(23.23±7.03)增强,而GC、EMD组均低于ADR组,差异有统计学意义(F=121.066,P121.066,P1的表达有关。

关键词：阿霉素肾病大黄素泼尼松转化生长因子-β1