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主动、被动靶向刺激响应性高分子抗肿瘤药物载体的合成及载药性能的研究

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主动、被动靶向刺激响应性高分子抗肿瘤药物载体的合成及载药性能...

作者：赵研西北师范大学

学位级别：硕士

近年来,癌症类疾病已经成为严重威胁人类生命的重大疾病,癌症发病率呈逐年增高的态势。癌症是由于细胞生长的失控所造成的一种疾病,由于参与细胞增殖和细胞死亡平衡的基因发生突变,使得组织的平衡被打乱,最终在癌变细胞的快速分裂下诱... 详细信息

近年来,癌症类疾病已经成为严重威胁人类生命的重大疾病,癌症发病率呈逐年增高的态势。癌症是由于细胞生长的失控所造成的一种疾病,由于参与细胞增殖和细胞死亡平衡的基因发生突变,使得组织的平衡被打乱,最终在癌变细胞的快速分裂下诱导死亡。由于癌症的特殊性,在癌症治疗中,化学治疗仍然是最有效的手段之一。但由于传统小分子化疗药物在治疗过程中的弊端,使得高分子聚合物载体被应用在癌症的治疗中成为可能。这种纳米材料、选择性释放药物的载药载体不仅可以降低小分子药物的毒副作用,延长作用时间,而且还可以通过Enhaneed Permeabilityand Retention(EPR)效应增加肿瘤细胞中的药物累积量,减少副作用,增大抗药性。最近的研究发现,含有智能键的高分子载体越来越多的被应用。尤其是连有靶向基团的载体的出现,药物直接输送到癌细胞内,有倾向的在肿瘤部位积累,大大减少了对正常细胞的损害,减轻毒副作用,使得它们在过去几十年间在化学领域和医学领域引起了极大的关注。本文从两种不同载体的概念出发,分别制备了水溶性高分子刺激响应性胶束载体和二氧化硅纳米粒子载体,并对其载药性能作以研究。具体研究内容分为两个部分:一、合成了P(Ma-Hydrazone-TMBA)-b-PHPMA-b-PFA被动靶向和主动靶向P(Ma-Hydrazone-TMBA)-b-PHPMA-b-PFA两种腙键酸敏感的高分子聚合物。先通过用甲基丙烯酰氯与对硝基苯酚反应,形成输水性聚合物单体MA-NOp,通过RAFT聚合使其先成为疏水嵌段,同时再次引发聚合,使HPMA成为亲水性嵌段。在聚合物上进行改性,形成带有腙键的被动靶向聚合物。在两嵌段共聚物基础上,引发聚合靶向基团叶酸单体,形成三嵌段聚合物,在聚合物上进行改性,形成带有腙键的主动靶向聚合物。进一步对合成的聚合物通过透析法制备为空白胶束和载药胶束,研究其释放性能。以及对细胞的毒性实验、细胞呈像实验。通过1H NMR、TEM以及UV等手段对嵌段共聚物的合成、胶束的形成、其释放性能进行了表征,通过激光共聚焦显微镜对载药载体对细胞的作用进行了表征。二、合成了主动、被动靶向的介孔二氧化硅纳米粒子载药载体。通过在介孔二氧化硅表面接枝APS,使其带有氨基管能团,通过甲基丙烯酰氯的氨解反应,引入双键,通过不同时间与HPMA、叶酸单体以及改性的2,2-二硫二乙醇交联剂引发聚合,得到的表面含有靶向基团的纳米粒子药物载体。通过1H NMR、TEM、UV、IR等手段表征,表征了聚合单体以及聚合后二氧化硅球表面接枝的聚合物,通过荧光光谱测定这类载体的载药性能和释放能力。通过Hela细胞的毒性实验、载药二氧化硅球的半抑制率浓度IC50、细胞成像实验的测定,此类载体不仅可以明显降低小分子药物毒性,而且仍对肿瘤细胞的抑制作用,尤其是靶向基团的使用,使得药物积累量明显增加。

关键词：纳米载体被动靶向两亲性胶束叶酸腙键二硫键

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壳聚糖在被动靶向制剂中应用

中医药学刊 2004年第3期22卷 562-564页

作者：姚金成李万忠胡领瞿延晖湖南中医学院湖南长沙410007 中南大学湘雅二医院药剂科湖南长沙410011

壳聚糖(Chitosan,CS)是甲壳素脱乙酰基产物,来源丰富,制备简单,且具有良好的生物相容性,在体内能被溶菌酶等降解并代谢,且其分解产物对人体健康无害.近年来,壳聚糖在被动靶向制剂中应用已成为研究的热点,文章就壳聚糖在被动靶向制剂中... 详细信息

壳聚糖(Chitosan,CS)是甲壳素脱乙酰基产物,来源丰富,制备简单,且具有良好的生物相容性,在体内能被溶菌酶等降解并代谢,且其分解产物对人体健康无害.近年来,壳聚糖在被动靶向制剂中应用已成为研究的热点,文章就壳聚糖在被动靶向制剂中应用作一概述.

关键词：壳聚糖被动靶向制剂综述

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靶向给药研究的新进展

药学学报 2010年第3期45卷 300-306页

作者：周鹏举邓盛齐龚前飞中国医药集团四川抗菌素工业研究所四川成都610052

靶向给药可使治疗部位的药物浓度明显提高,可减少用药量并使治疗费用降低,降低药物对全身的毒副作用。因此,靶向给药是目前研究的热点,本文综述了近年来靶向给药的相关研究,主要从被动靶向、主动靶向以及物理化学靶向3个方面阐述了靶向... 详细信息

靶向给药可使治疗部位的药物浓度明显提高,可减少用药量并使治疗费用降低,降低药物对全身的毒副作用。因此,靶向给药是目前研究的热点,本文综述了近年来靶向给药的相关研究,主要从被动靶向、主动靶向以及物理化学靶向3个方面阐述了靶向给药的研究进展。

关键词：脂质体纳米粒被动靶向主动靶向物理化学靶向

基于纳米载体的药物递送系统在类风湿性关节炎治疗中的研究进展

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中国中药杂志 2023年第18期48卷 4874-4883页

作者：梁霄李娅兰白皓天张庆毓肖展孙鑫文武龙张炜烨杨婧王锐黑龙江中医药大学药学院黑龙江哈尔滨150040 黑龙江中医药大学基础医学院黑龙江哈尔滨150040

类风湿性关节炎是一种广泛存在的自身免疫性炎症性疾病,严重影响患者的生活质量。目前用于治疗RA的常规剂型存在诸多局限性,例如非特异性、疗效不佳、用药剂量大、给药频繁以及全身性副作用。目前,纳米技术已经能够解决传统治疗的局限... 详细信息

类风湿性关节炎是一种广泛存在的自身免疫性炎症性疾病,严重影响患者的生活质量。目前用于治疗RA的常规剂型存在诸多局限性,例如非特异性、疗效不佳、用药剂量大、给药频繁以及全身性副作用。目前,纳米技术已经能够解决传统治疗的局限性并简化疾病的复杂性,因此基于纳米技术的药物递送系统正逐渐成为一种用于RA诊断和治疗的新策略,其可使负载的抗炎药物通过主动和被动靶向至发炎区域,实现对关节的特异性、克服剂量和给药频率的增加以及与之相关的不良反应。该文旨在对近年来基于纳米载体的药物递送系统在RA领域中的最新研究进行归纳总结,并阐述如何使用纳米系统将治疗药物输送到发炎关节以控制RA进展。通过探讨目前纳米药物递送系统可能存在的问题以及亟待解决的挑战,为未来深入研究基于纳米技术的共递系统提供理论支持。

关键词：类风湿性关节炎纳米技术药物递送系统主动靶向被动靶向

三氧化二砷抗肿瘤作用机制及其药物递送系统的研究进展

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中草药 2020年第23期51卷 6102-6111页

作者：黄剑宇梁启凡李俊松王若宁狄留庆南京中医药大学药学院江苏南京210046 江苏省中药高效给药系统工程技术研究中心江苏南京210023

传统中药矿物药三氧化二砷具有显著的治疗作用,已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗急性早幼粒细胞白血病,近年来还发现其具有良好的治疗实体瘤的效果。其抗肿瘤机制主要包括促进细胞凋亡、抑制Hedgehog信号通路、逆转耐药性... 详细信息

传统中药矿物药三氧化二砷具有显著的治疗作用,已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗急性早幼粒细胞白血病,近年来还发现其具有良好的治疗实体瘤的效果。其抗肿瘤机制主要包括促进细胞凋亡、抑制Hedgehog信号通路、逆转耐药性以及抑制血管生成等。然而三氧化二砷的体内靶向性较差、肾脏清除速率快、以及高剂量对正常组织的不良反应,限制了其对实体瘤的治疗应用与临床转化。新型药物递送系统在传统纳米制剂的基础上,提高了药物在肿瘤部位的聚集、控制释放以及诊断等能力,在精准治疗、提高生物利用度和降低毒副作用等方面具有重要意义。对三氧化二砷的抗肿瘤机制及抗肿瘤新型药物递送系统的研究进展进行总结和分析,以期为三氧化二砷抗肿瘤的深入研究和临床应用提供思路。

关键词：三氧化二砷抗肿瘤机制药物递送系统被动靶向主动靶向物理化学靶向细胞凋亡逆转耐药性抑制血管生成

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高分子前药的研究进展

中国药科大学学报 2019年第4期50卷 397-404页

作者：韩天娇胡玉玺付宏征北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191 国家药品监督管理局药品审评中心北京100022

修饰已上市药物以改善药物存在的缺陷,是目前全球药物研发的一个重要方向。以高分子前药为基础的给药系统具有前药修饰和微纳米载药的双重优势,可以增强药物在体内、体外的稳定性,增加药物的靶向性,提高药物的生物利用度、降低药物不良... 详细信息

修饰已上市药物以改善药物存在的缺陷,是目前全球药物研发的一个重要方向。以高分子前药为基础的给药系统具有前药修饰和微纳米载药的双重优势,可以增强药物在体内、体外的稳定性,增加药物的靶向性,提高药物的生物利用度、降低药物不良反应和提高治疗效果。本文根据高分子前药的研发机制,从被动靶向、主动靶向、触发释药和协同给药进行综述,探讨该类药物的研发现状及所面临的问题,并对此给出适当可行的解决方案。

关键词：高分子前药被动靶向主动靶向触发释药协同给药

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纳米载药系统在心肌缺血治疗中的应用

上海交通大学学报（医学版） 2016年第9期36卷 1356-1361页

作者：薛晓梅曹惠敏尤纱纱何斌上海交通大学医学院附属新华医院麻醉与重症医学科上海200092

冠状动脉粥样硬化导致的心肌缺血是心血管疾病的主要死因。目前,药物治疗仍然是心肌缺血治疗的重要手段。近年来的研究表明,纳米载药系统的应用可增强药物治疗的安全性和有效性,具有很高的临床应用价值。纳米载药系统可通过直接心脏注... 详细信息

冠状动脉粥样硬化导致的心肌缺血是心血管疾病的主要死因。目前,药物治疗仍然是心肌缺血治疗的重要手段。近年来的研究表明,纳米载药系统的应用可增强药物治疗的安全性和有效性,具有很高的临床应用价值。纳米载药系统可通过直接心脏注射和静脉注射2种方式进入体内,在体内通过"被动靶向"或"主动靶向"作用将治疗药物输送至缺血心肌部位,增加药物在缺血部位的富集,从而提高药物疗效。该文对近年来应用于心肌缺血治疗的纳米载药系统作一综述。

关键词：纳米载药系统心肌缺血被动靶向主动靶向临床应用

荧光标记聚合物胶束在实验性肝癌小鼠体内的靶向效应

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吉林大学学报（医学版） 2011年第3期37卷 418-421,I0001,I0002页

作者：盛世厚于惠秋刘铜军郑勇辉景遐斌吉林大学中日联谊医院结直肠肛门外科吉林长春130033 吉林大学中日联谊医院康复医学科吉林长春130033 中国科学院长春应用化学研究所高分子国家重点实验室吉林长春130022

目的:证实聚乙二醇-聚乳酸-聚碳酸酯两亲性共聚物胶束的靶向效应,为肿瘤的靶向治疗提供理论依据。方法:将荧光显像剂罗丹明与聚乙二醇-聚乳酸-聚碳酸酯两亲性共聚物胶束键合,通过罗丹明跟踪检测聚乙二醇-聚乳酸-聚碳酸酯两亲性共聚物(... 详细信息

目的:证实聚乙二醇-聚乳酸-聚碳酸酯两亲性共聚物胶束的靶向效应,为肿瘤的靶向治疗提供理论依据。方法:将荧光显像剂罗丹明与聚乙二醇-聚乳酸-聚碳酸酯两亲性共聚物胶束键合,通过罗丹明跟踪检测聚乙二醇-聚乳酸-聚碳酸酯两亲性共聚物(罗丹明胶束)在荷H22肝癌的小鼠体内分布情况。荷H22肝癌小鼠随机分为罗丹明胶束注射组和游离罗丹明注射组,分别注射罗丹明胶束和游离罗丹明,于药物注射后1、3、6、12、24及48 h采用活体成像系统测定小鼠活体及离体器官中药物浓度。结果:游离罗丹明组小鼠注射罗丹明后随循环系统迅速到达全身各个器官,逐渐代谢消失,无肿瘤聚集现象;罗丹明胶束组小鼠给药后体内药物浓度缓慢上升,3 h肿瘤出现药物聚集现象,6 h达到最高浓度且明显高于全身其他器官,12 h仍具有较高浓度。结论:聚乙二醇-聚乳酸-聚碳酸酯两亲性共聚物胶束具有使其键合的药物在体内缓释的效果,延长其在体内的半衰期,减少药物代谢率,靶向到达肿瘤部位,延长在肿瘤滞留时间。

关键词： H22肝癌小鼠聚乙二醇-聚乳酸-聚碳酸酯共聚物胶束 EPR效应被动靶向

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胰腺癌纳米递药系统靶向性设计研究进展

复旦学报（医学版） 2018年第1期45卷 101-105,118页

作者：王庆兵王小林复旦大学附属中山医院介入科上海200032 上海市影像医学研究所上海200032

胰腺导管腺癌的肿瘤新生血管匮乏且基质丰富,限制了细胞毒性药物的递送效率,降低了治疗效果。纳米递送细胞毒性药物治疗胰腺癌有望克服其生物屏障,提高递药效率。而设计具有高效靶向胰腺癌细胞的纳米递药系统是克服上述生物屏障的关键... 详细信息

胰腺导管腺癌的肿瘤新生血管匮乏且基质丰富,限制了细胞毒性药物的递送效率,降低了治疗效果。纳米递送细胞毒性药物治疗胰腺癌有望克服其生物屏障,提高递药效率。而设计具有高效靶向胰腺癌细胞的纳米递药系统是克服上述生物屏障的关键。本文综述相关领域的最新进展,包括纳米递药系统的被动靶向设计、主动靶向设计及响应释放的靶向递药设计。

关键词：胰腺癌纳米递药被动靶向主动靶向生物响应