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表皮松解性掌跖角化症一家系的基因突变研究

表皮松解性掌跖角化症一家系的基因突变研究

作者：刘琴安徽医科大学

学位级别：硕士

研究背景表皮松解性掌跖角化症(epidermolytic palmoplantar keratoderma,EPPK,OMIM:144200)是一组复杂的手掌和足跖过度角化的遗传性疾病,为常染色体显性遗传,其临床特征表现为整个手掌和足跖的角质层增厚,多在出生后或幼儿期发病。该... 详细信息

研究背景表皮松解性掌跖角化症(epidermolytic palmoplantar keratoderma,EPPK,OMIM:144200)是一组复杂的手掌和足跖过度角化的遗传性疾病,为常染色体显性遗传,其临床特征表现为整个手掌和足跖的角质层增厚,多在出生后或幼儿期发病。该病最初由德国医生Vorner在1901年报道,1992年Reis et al对1例德国EPPK大家系进行遗传连锁分析,将EPPK的候选基因定位于17q12-q21上,1994年确定KRT9基因为EPPK的致病基因,并检测到一个点突变R162W。1996年有学者将突变的KRT9基因cDNA载体和正常的KRT9基因cDNA载体分别转染正常角质形成细胞后,发现只有包含突变体的角蛋白网络受到破坏,从而进一步证实了KRT9基因的致病意义。K9属于Ⅰ型角蛋白,其表达有组织和细胞特异性,仅分布于掌跖部表皮。KRT9基因含8个外显子,但只有1～7号外显子编码KRT9基因的623个氨基酸。迄今,各国学者已经在不同EPPK家系的KRT9基因中检测到20种不同的突变,但是尚未发现基因型和表型之间的明确相关性。目的检测一中国汉族人表皮松解性掌跖角化症(EPPK)家系KRT9基因是否发生突变,分析中国人EPPK的临床及遗传特点,进一步探讨基因型和表型之间的相互关系,探讨该病发生的分子遗传学机制。方法(1)收集1例表皮松解性掌跖角化症家系,采用聚合酶链反应及直接测序的方法对该家系中6例患者KRT9基因进行突变检测,以家系中的14例健康者和100例无亲缘关系的正常人作对照;(2)通过CBM数据库,对1980年以来国内报道的弥漫性掌跖角化症(DPPK)和EPPK家系进行检索,对其临床及遗传特点进行分析总结。结果(1)家系中6例患者KRT9基因的1号外显子第485位碱基鸟嘌呤G被腺嘌呤A替代,导致第162位的精氨酸被谷氨酰胺取代(R162Q),而家系中14例正常人和家系外100例正常人未发现此突变;(2)所有报道的DPPK家系都符合常显遗传模式,患者表现具有一定程度的相似性,但不同家系或同一家系不同患者疾病严重程度存在较大差异;(3)EPPK基因型和表型之间无明显一致关联性。结论(1)KRT9基因的错义突变c.485G>A (R162Q)是导致该家系临床表型的主要原因;(2)DPPK患者临床表现具有一定程度的相似性,但不同患者疾病严重程度存在较大差异;(3)尚未发现EPPK基因型和表型之间的明确相关性。

关键词：表皮松解性掌跖角化症 KRT9基因突变

一个表皮松解性掌跖角化症家系KRT9基因的突变研究及产前诊断

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中华医学遗传学杂志 2014年第1期31卷 48-51页

作者：刘宁史惠蓉孔祥东吴庆华江淼郑州大学第一附属医院产前诊断中心 450052

目的确定一个中国汉族表皮松解性掌跖角化症（epiderrnolytic palmoplantar keratoderma,EPPK）大家系角蛋白9（keration9，KRT9）基因的突变情况，并对该家系中已孕10周的胎儿进行产前诊断。方法收集该家系5例患者、8名表型正常的个体... 详细信息

目的确定一个中国汉族表皮松解性掌跖角化症（epiderrnolytic palmoplantar keratoderma,EPPK）大家系角蛋白9（keration9，KRT9）基因的突变情况，并对该家系中已孕10周的胎儿进行产前诊断。方法收集该家系5例患者、8名表型正常的个体和50名无亲缘关系的健康个体的外周血标本，并抽取胎儿的绒毛标本。采用PCR扩增KRT9基因的第1和第6外显子，对PCR产物进行双向测序检测基因突变。致病突变确定后，进一步行产前诊断。结果在该家系5例患者中均检测出了KRT9基因第1外显子C．482A〉G的点突变，该突变导致第161位的天冬酰胺被丝氨酸替代（p．N161S），家系中表型正常人和50名正常对照者均未检测到此突变。胎儿检测出与患者相同的致病突变，因此判断为受累胎儿，终止妊娠后对流产物进行突变位点分析，证实与产前诊断结果一致。结论KRT9基因中c．482A〉G（p．N161S）的错义突变是该表皮松解性掌跖角化症大家系的致病原因，通过基因诊断和产前诊断可以有效阻止致病基因的传递，降低生育患儿的风险。

关键词：表皮松解性掌跖角化症 KRT9基因基因突变产前诊断

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表皮松解性掌跖角化症家系基因突变研究

临床军医杂志 2016年第8期44卷 805-808页

作者：张媛媛初国铭高海明何蓉赵彦艳中国医科大学附属盛京医院临床遗传科辽宁沈阳110004

目的确定一个表皮松解性掌跖角化症家系的致病基因。方法收集该家系3例患者、3例表型正常个体和50名无亲缘关系的健康个体的外周血标本,抽提基因组DNA。选取角蛋白9(KRT9)基因邻近的3个STR多态性位点D17S1787、D17S579、D17S250进行连... 详细信息

目的确定一个表皮松解性掌跖角化症家系的致病基因。方法收集该家系3例患者、3例表型正常个体和50名无亲缘关系的健康个体的外周血标本,抽提基因组DNA。选取角蛋白9(KRT9)基因邻近的3个STR多态性位点D17S1787、D17S579、D17S250进行连锁分析研究,并对KRT9基因所有外显子进行PCR扩增和Sanger测序分析。结果 3个STR位点均与患者表型共分离;患者的KRT9基因第1外显子均可见c.488 G>A(p.R163Q)杂合性突变,而家系中表型正常个体和50名正常对照个体均未检测到KRT9基因突变。结论 KRT9基因的c.488 G>A错义突变是导致该家系发生表皮松解性掌跖角化症的原因。

关键词：表皮松解性掌跖角化症角蛋白9 基因突变

表皮松解性掌跖角化症KRT9基因突变致病机制的研究进展

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中国优生与遗传杂志 2017年第8期25卷 126-128页

作者：柯海萍张百蕾陈新江宁波卫生职业技术学院浙江宁波315100 宁波市妇女儿童医院浙江宁波315012

表皮松解性掌跖角化症(EPPK)是一种较为常见的常染色体显性皮肤遗传病,目前尚无有效的治疗方法。本文总结了引起EPPK角蛋白异常的热点突变基因KRT9及其突变位点,KRT9作为可靠生物学标记已经成功应用于临床产前诊断,阐述角蛋白表达及其... 详细信息

表皮松解性掌跖角化症(EPPK)是一种较为常见的常染色体显性皮肤遗传病,目前尚无有效的治疗方法。本文总结了引起EPPK角蛋白异常的热点突变基因KRT9及其突变位点,KRT9作为可靠生物学标记已经成功应用于临床产前诊断,阐述角蛋白表达及其调控发病机制的突变Krt9基因敲入小鼠模型,以及靶向特异性sh RNA介导治疗EPPK等研究进展。

关键词：表皮松解性掌跖角化症角蛋白 KRT9基因(人类) Krt9基因(小鼠)

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表皮松解性掌跖角化症遗传学研究进展

中国麻风皮肤病杂志 2010年第6期26卷 422-424页

作者：唐小辉康晓静新疆维吾尔自治区人民医院皮肤性病科乌鲁木齐市830001

表皮松解性掌跖角化症是一种以掌跖表皮过度角化为主要特征的先天性遗传病。本文阐述了角蛋白分子的结构、分类以及由角蛋白突变所引起的一些遗传性角蛋白病,总结了迄今所发现的导致表皮松解性掌跖角化症的21种不同的角蛋白9基因突变类... 详细信息

表皮松解性掌跖角化症是一种以掌跖表皮过度角化为主要特征的先天性遗传病。本文阐述了角蛋白分子的结构、分类以及由角蛋白突变所引起的一些遗传性角蛋白病,总结了迄今所发现的导致表皮松解性掌跖角化症的21种不同的角蛋白9基因突变类型及蛋白改变,在各个种族或民族中开展的有关角蛋白基因突变的研究情况。

关键词：表皮松解性掌跖角化症角蛋白角蛋白9基因突变

表皮松解性掌跖角化症相关KRT9基因致病新突变鉴定

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表皮松解性掌跖角化症相关KRT9基因致病新突变鉴定

全外显子组测序技术鉴定1个Olmsted综合征家系的致病基因和4个表皮松解性掌跖角化症家系的KRT9基因突变谱分析及产前DNA诊断

中国的遗传学研究——遗传学进步推动中国西部经济与社会发展——2011年中国遗传学会大会

作者：赵秀丽肖继芳刘雅萍张学中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院医学遗传学系医学分子生物学国家重点实验室

掌跖角化症(Palmoplantar keratoderma,PPK;MIM 144200)是一组以掌跖表皮过度角化为特征的遗传性皮肤病,主要临床表现为手掌和足底皮肤角化加厚。根据病灶范围和形态的不同,非综合征型PPK又可分为弥散性掌跖角化症,点状掌跖角化症和灶... 详细信息

掌跖角化症(Palmoplantar keratoderma,PPK;MIM 144200)是一组以掌跖表皮过度角化为特征的遗传性皮肤病,主要临床表现为手掌和足底皮肤角化加厚。根据病灶范围和形态的不同,非综合征型PPK又可分为弥散性掌跖角化症,点状掌跖角化症和灶性掌跖角化症三类。其中弥散性掌跖角化症最为常见,又可分为弥散性表皮松懈性掌跖角化(Epidermolytic palmoplantar keratoderma,EPPK)和弥散性非表皮松解性掌跖角化。EPPK患者的主要临床特征为:掌跖表皮弥漫性过度角化,病变部位周边有明显的红斑缘,患者出生后数周到数月出现掌跖角化过度。我们发现一个中国人EPPK大家系。该家系23人共有患者15人,患者具有严重的EPPK临床表现。所有患者均在出生一个月出现症状,手足角质层可达1cm,龟裂、感染。本研究采集该家系23名成员的外周血(5-8ml/人份),常规酚-氯仿法提取基因组DNA;对先证者KRT9基因编码区及外显子/内含子交界区进行PCR扩增和测序;并进一步通过设计错配引物引入Bal I限制性酶切位点,对家系所有成员及群体中50名正常人进行相关突变区的鉴定;通过生物信息学对KRT9突变区序列的保守性分析,进一步确认突变的致病性。先证者KRT9基因测序结果显示在该基因外显子1中发生点突变c.491T>C,该突变导致KRT9编码蛋白第164位氨基酸由亮氨酸变为脯氨酸(p.L164P);Bal I限制性酶切分析表明,所有患者都携带同一突变,而家系正常人和群体样本未携带该突变。突变区的序列分析表明164L为高度保守的氨基酸,进一步确定该突变致病性。总之,我们在一个中国人EPPK大家系中发现了一个新的KRT9致病突变,丰富了人EPPK致病基因突变谱,并且为该家系患者的产前基因诊断奠定了基础。

关键词：表皮松解性掌跖角化症 KRT9基因测序限制性酶切基因突变

来源： cnki会议评论

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全外显子组测序技术鉴定1个Olmsted综合征家系的致病基因和4个表...

作者：王艳芳浙江大学

学位级别：硕士

背景:(1)Olmsted 综合征(Olmsted syndrome OMIM:#614594)是一种罕见的以残毁性掌趾角化和腔口周围角化斑两个特征性皮损为主要临床特征的先天性皮肤病。其他临床表现还包括弥漫性脱发、甲营养不良、口腔黏膜白斑、指跖的缩窄等。已发现... 详细信息

背景:(1)Olmsted 综合征(Olmsted syndrome OMIM:#614594)是一种罕见的以残毁性掌趾角化和腔口周围角化斑两个特征性皮损为主要临床特征的先天性皮肤病。其他临床表现还包括弥漫性脱发、甲营养不良、口腔黏膜白斑、指跖的缩窄等。已发现的Olmsted综合征致病基因包括TRPV3、MBTPS2等。(2)表皮松解性掌跖角化症(epidermolyticpalmoplantarkeratoderma,EPPKOMIM:#144200)为一种较为常见的常染色体显性遗传性皮肤病,临床表现为掌跖皮肤呈弥漫性的角质增厚,主要由KRT9、KRT1等基因的突变造成。目的:(1)用全外显子组测序技术(whole exome sequencing,WES)寻找一个疑似Olmsted综合征家系的致病基因突变,为家系的临床确诊和可能的发病分子机制提供资料,并为该家系的后续产前DNA诊断、植入前遗传学诊断(preimplantation genetic diagnosis,PGD)等奠定基础。(2)绘制 4 个 EPPK 家系的致病基因突变谱。在明确致病基因突变后,应其中3个家系的请求,实施相关的产前DNA诊断。方法:(1)收集了 1个居于成都市的疑似Olmsted综合征家系(包括9例成员)的临床资料及外周抗凝血血样,用PCR-Sanger测序方法对先证者等进行KRT9和KRT1等基因突变分析,但并未发现任何相关基因突变。为筛选出该家系的致病基因突变,用WES手段进行分析,并通过SangerDNA测序方法进行突变验证。(2)收集了 4个EPPK家系的临床资料及外周抗凝血样本,用PCR-Sanger测序、AS-PCR等方法分析和验证KRT9基因突变。对其中3个高风险患病胎儿家系进行羊水产前DNA诊断。结果:(1)WES筛选出本疑似Olmsted综合征家系的致病突变为:TRPV3基因突变c.1703G>A(***568Asp)杂合性错义突变。(2)4个EPPK家系均存在KRT9基因突变。其中,2个家系为最常见的突变:c.487C>T(***163Trp)杂合性错义突变,另外2个家系的突变分别为:c.482A>G(***161Ser)、c.566A>G(***189Cys)。对胎儿的羊水基因组DNA进行的分析表明,3个家系的胎儿均不幸携带了KRT9致病基因突变。结论:(1)结合所研究的家系患者的临床症状,所发现的TRPV3基因突变:c.1703G>A(***568Asp)确诊家系为Olmsted综合征。不仅为本Olmsted综合征家系的后续产前DNA诊断、PGD等提供了理论依据,而且丰富了本病的TRPV3基因突变谱数据。(2)临床上疑似为EPPK的家系,可快速筛查KRT9基因突变,辅助临床精准诊断本病。开展基于KRT9基因突变检测的产前DNA诊断、PGD,对于EPPK的预防至关重要。

关键词： Olmsted综合征全外显子组测序 TRPV3基因突变表皮松解性掌跖角化症 KRT9基因产前DNA诊断

1个表皮松解性掌跖角化症和2个Ⅰ型先天性甲肥厚家系的基因型—表型相关性研究

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1个表皮松解性掌跖角化症和2个Ⅰ型先天性甲肥厚家系的基因型—表...

作者：杜振方浙江大学

学位级别：硕士

背景：表皮松解性掌跖角化症(EPPK)是一种较为常见的常染色体显性遗传病,主要由KRT9基因突变造成;先天性甲肥厚(PC)为一种相对罕见的常染色体显性遗传皮肤病,一般由KRTl6、KRT6A、KRT17和KRT6B基因突变所致。目的：明确EPPK和PC-1的表... 详细信息

背景：表皮松解性掌跖角化症(EPPK)是一种较为常见的常染色体显性遗传病,主要由KRT9基因突变造成;先天性甲肥厚(PC)为一种相对罕见的常染色体显性遗传皮肤病,一般由KRTl6、KRT6A、KRT17和KRT6B基因突变所致。目的：明确EPPK和PC-1的表型-基因型相关性。方法：收集了1个EPPK家系和2个PC-1家系。EPPK家系的成年男性患者伴发先天性指屈曲(国际首报)。通过单体型连锁分析、PCR-DNA测序及RFLP确定和验证EPPK的基因突变;用长片段PCR+巢式PCR+DNA测序+RT-PCR方法,对KRT16、KRT6A、KRT17和KRT6B进行突变检测和验证。结果：KRT9上、下游的微卫星标志D17S1787和D17S579与EPPK共分离,患者均携带KRT9第6外显子c.T1373C(p.L458P)突变。在2个PC-1家系中,患者分别携带1个de novo型KRT6A剪接接受位点突变：IVS8-2A>C(p.S487FfsX72)以及1个de novo型KRTl6第1外显子杂合置换突变：c. AA37374GG(p.N125G).3种基因突变在文献中均未见报道(2011年《European Journal of Dermotology》第21卷第5期和修回中)。结论：KRT9基因p.L458P突变较已报道的p.L458F引起的EPPK表型更为严重,故KRT9可能在EPPK伴指节垫和指屈曲中具有复杂的致病效应。KRTl6基因p.N125G突变与已报道的p.N125D和p.N125S所致的表型均不相同,PC-1与KRT16第125位密码子的不同突变类型有一定的对应关系;KRT6A基因IVS8-2A>C突变则表现为典型的PC症状,但伴有尚未报道的阴囊舌表型。EPPK和PC-1的基因型-表型相关性尚有待进一步研究和证实。

关键词：表皮松解性掌跖角化症 KRT9 先天性指屈曲 Ⅰ型先天性甲肥厚 KRT16 KRT6A 基因型表型

论文一、表皮松解性掌跖角化症家系突变鉴定论文二、成骨不全家系致病突变鉴定论文三、Wilson病家系致病突变鉴定

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论文一、表皮松解性掌跖角化症家系突变鉴定论文二、成骨不全家...

作者：张静北京协和医学院

学位级别：硕士

背景表皮松解性掌跖角化症(EPPK)是遗传性掌跖角化病的一种亚型,主要的临床表现为掌跖角化过度,在病灶周围有明显的红斑缘,是一种常染色体显性遗传皮肤病,近年来研究表明绝大部分表皮松懈性掌跖角化症是由KRT9基因突变引起,小部分是由于... 详细信息

背景表皮松解性掌跖角化症(EPPK)是遗传性掌跖角化病的一种亚型,主要的临床表现为掌跖角化过度,在病灶周围有明显的红斑缘,是一种常染色体显性遗传皮肤病,近年来研究表明绝大部分表皮松懈性掌跖角化症是由KRT9基因突变引起,小部分是由于KRT1基因突变所引起目的发现三个表皮松解性掌跖角化症家系的遗传病因,为该病的诊断、预防和遗传咨询提供依据。方法收集3个EPPK家系的临床资料及外周血样本,采用酚-氯仿法提取基因组DNA,对其中一大家系进行微卫星标记连锁分析确定候选基因,对3个家系的先证者进行Sanger测序筛查突变位点,随后针对所检变异进行家系致病突变验证。结果家系1通过经微卫星标记连锁分析和单倍型分析,确定KRT9基因为该家系候选致病基因;在先证者KRT9基因第1外显子检出一错义突变c.491T>C(p.L164P),利用限制性酶切分析对家系成员基因分型显示该家系的患者均携带该突变;对家系2和3先证者KRT9基因测序,分别在第1外显子区检出一杂合错义突变c.488 G>A(p.R163Q)和c.482 A>G(p.N161S)。结论确定KRT9基因变异c.491T>C(p.L164P), c.488 G>A (p.R163Q)和c.482 A>G (p.N161S)分别为这三个家系的致病突变;3个突变均位于KRT9基因第1外显子区,分别为KRT9基因第1外显子c.491T>C(p.L164P), c.488G>A (p.R163Q)和c.482A>G (p.N161S),其中c.491T>C (p.L164P)为新生突变,而c.488G>A (p.R163Q)和c.482A>G (p.N161S)这两个突变已被HGMD数据库收录,为已知致病突变,本研究扩充了EPPK致病突变数据库并进一步证实该区域是EPPK突变热点区域。目的在三个中国人成骨不全家系中进行致病基因突变检测,明确致病原因。方法酚-氯仿法提取三个家系先证者及家系成员外周全血基因组DNA, PCR扩增I型胶原基因COL1A1和COL1A2编码区及外显子／内含子交界区,PCR产物直接进行Sanger测序;通过PCR-高分辨熔解曲线法进行家系样本突变鉴定。结果在三个家系的先证者的COL1A1基因序列中分别检测到突变c.2560G>A (p.G854S), c.358C>T(p.R120*)和c.814G>A(p.G272S),其中c.358C>T(p.R120*)和c.814G>A (p.G272S)为新生突变;HRM家系突变验证发现每个家系内的患者均携带相同的突变,但家系非OI患者和群体正常对照不携带突变,HRM基因分型结果与测序鉴定结果一致。结论本研究发现了两个新生突变c.358C>T (p.R120*)和c.814G>A (p.G272S)并建立基于PCR-DNA测序和PCR-高分辨熔解曲线分析的成骨不全症基因诊断技术平台,为突变的家系验证和产前基因诊断奠定了基础。目的：在一个肝豆状核变性(WD)家系中进行致病突变鉴定,为该家系提供产前基因诊断。方法：酚-氯仿法提取外周全血或妊13周胎儿绒毛组织基因组DNA;利用PCR-Sanger测序技术对先证者ATP7B基因外显子及外显子/内含子衔接区序列进行突变分析;针对先证者携带的突变位点,应用聚合酶链反应(PCR)-高分辨熔解曲线(HRM)方法对先证者家系4名成员进行突变鉴定,并在此基础上为患儿母亲提供产前基因诊断。结果：先证者ATP7B基因第8外显子存在纯合致病突变c.2333G>T(p. R778L);该家系5名成员和4名群体正常样本分属于3种不同熔解曲线。HRM分析结果与测序结果一致,即：患儿本人为R778L的纯合子,其父母、姐姐和母亲产前诊断的胎儿均为突变杂合子,4名群体正常对照为纯合野生型。结论：在一个WD家系中检测到ATP7B基因热点突变c.2333G>T(p. R778L),并针对该突变建立了一种基于PCR-HRM技术的快速突变鉴定方法,成功为家系提供产前基因诊断。

关键词：表皮松解性掌跖角化症 KRT9 微卫星连锁分析突变检测成骨不全症 COL1A1 高分辨率熔解曲线肝豆状核变性 ATP7B基因聚合酶链反应高分辨熔解曲线分析产前基因诊断